喹啉腙衍生物及其铜、锌配合物的合成与生物学评价结核分枝杆菌

摘要

合成了一系列新的喹啉腙衍生物及其金属配合物，并对其生物性能进行了评价结核分枝杆菌(H37 RV应变)。大多数新合成的化合物在浓度为6.25-25时表现出100%的抑制活性μg / mL,反对结核分枝杆菌．对所合成化合物的荧光性质进行了研究。

1.介绍

结核病又称结核病和“白斑”，是由不同种类的细菌感染引起的，包括结核分枝杆菌，分枝杆菌africanum，牛结核分枝杆菌，分枝杆菌caprae，分枝杆菌canettii，分枝杆菌pinnipedii,分枝杆菌microti．其他因素还包括人口增长、发展中国家的病例检出率低和治愈率低、过度拥挤的医院中的积极传播、滥用药物和无家可归。完全易感结核病的成功治疗取决于药物的组合和治疗时间、成本和药物的副作用。治疗失败是由于治疗不完全或疗程短等多种因素造成的，导致疾病持续存在的主要原因是出现耐药性。初级阻力发生时产生结核分枝杆菌毒株会传播到新的宿主，并导致已经对治疗前宿主的药物产生耐药性的结核病[1，2］.

与耐药发展相关的主要因素包括药物成本高、治疗时间长、治疗方案中使用的多种药物联合使用、与药物相关的HIV合并感染、不良反应、既往治疗史、以及抗结核药物治疗失败[3 gydF4y2Ba- - - - - -6］.同时治疗hiv -结核病合并感染可能导致吸收不良和利福平(RMP)和异烟肼(INH)的治疗水平低于最佳水平，从而促进耐药结核病和多重耐药结核病(MDR-TB)的发展。抗结核药物吸收不良也可能发生在患有其他疾病的病人身上[7，8］.

结核病的治疗涉及一线药物，包括链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。结核病的二线治疗包括应用对氨基水杨酸、乙硫酰胺、环丝氨酸、阿奇霉素、克拉霉素和氟喹诺酮类药物。然而，与结核病治疗相关的主要并发症是对治疗时间长和主要用于治疗耐多药结核病的药物的不认可，这些药物的耐药性增加、价格昂贵、相对无效和治疗时间长。异烟肼是一种常用而有效的抗结核的药物,但最近由于结核分枝杆菌的耐药菌株已经进行了很多尝试解释这种药物的相互作用机制和耐药性的起源和研究其小说/新药治疗肺结核。因此，如何开发更高效、更有效、毒性更小的药物来治疗肺结核的症状和体征仍然是研究人员面临的挑战。

另一方面，喹啉及其衍生物的各种药理特性在过去几十年引起了极大的关注，因为它们大量出现在天然产品和药物中[9］.在过去的十年中，喹啉类化合物作为重要的抗结核药物，在不同的临床批准的治疗靶点均有活性，显示出良好的治疗效果。文献调查显示，5 ~ 6个线性含喹啉环的元杂环化合物具有较强的抗癌和抗菌活性[10，11］.喹啉的各种衍生物已被用于合成抗真菌、降压和抗菌药物。由于希夫碱腙具有抗肿瘤、抗结核和抗菌活性，近年来对其研究的兴趣不断增加。希夫碱腙在无机化学中起着重要的作用，因为它们容易与大多数过渡系列金属离子形成稳定的配位配合物。生物无机化学领域的发展增加了人们对腙配合物的兴趣，因为众所周知，许多这些配合物可能作为生物重要物种的先导[12- - - - - -16］.

2.实验

在这项工作中使用的化学药品和溶剂是分析级的，并从默克和Sigma-Aldrich化学公司购买。氯化锌、氯化铜和DMF (N,N-二甲基甲酰胺)购自SD精细化学品。

2．1．6-氟-2-羟基喹啉-3-卡巴醛合成席夫碱腙

按照文献报道的方法，以4-氟乙酰苯胺为起始，Vilsmeier-Haack反应合成6-氟-2-羟基喹啉-3-卡巴醛[17，18］.

6-氟-2-羟基喹啉-3-卡巴醛(0.200 g, 0.0015摩尔)溶于5ml乙醇中，加入化合物1a-1e(0.0015摩尔)。加入一滴冰醋酸作为反应的催化剂。将反应混合物回流半小时。反应混合物在冰浴中冷却，沉淀产物被过滤。然后将产品放入烤箱烘干。合成的腙类化合物结构如图所示10和表1．

2．1．1．N ' -[(E)-(6-氟-2-羟基喹啉-3-基)亚甲基]吡啶-3-碳酰肼的制备[2a]

一下。:293 - 295°C;紫外线: 383海里;Ms [m + h]: 311.59;红外光谱(KBr厘米⁻¹): 3208(酚- oh)， 3073 (-N- h酰胺)，1660 (azomethine - ch =N-)， 1625 (C=O酰胺)，1425(酚C-O)， 1294 (C- f喹啉);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆）δ: 7.35 - -7.42 (m, 2 h), 7.55(年代,1 h), 7.75 - -7.78 (d, 1 h), 8.25 - -8.28 (d, 1 h), 8.49(年代,1 h), 8.69 - -8.75 (m, 2 h), 9.08(年代,1 h), 12.09(年代,1 h), 12.16 (s, 1小时);¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆）δ: 163.01 (- c =O酰胺)，161.63 (- c -O酚)，150.02 (- c - f喹啉)，148.75,148.24,147.26,146.23 (- c =N- azomamine)， 133.28, 130.99, 130.66, 130.50, 127.90, 126.63, 124.99, 119.43, 110.5;元素分析:观测(计算):C 61.97% (61.93%)， H 3.66% (3.57%)， N 18.20%(18.06%)。

2.1.2。N ' -[(E)-(6-氟-2-羟基喹啉-3-基)亚甲基]吡啶-4-碳酰肼的制备[2b]

一下。:> 300°C;紫外线: 388海里;Ms [m−h]: 309.27;红外光谱(KBr厘米⁻¹): 3488(酚- oh)， 3153 (N- h酰胺)，3025(芳香族C- h)， 1650(亚胺- ch =N-)， 1630 (C=O酰胺)，1427(酚C-O)， 1288 (C- f喹啉);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆）δ: 7.32 - -7.45 (m, 2 h), 7.77 - -7.85 (m, 3 h), 8.50(年代,1 h), 8.71 (m, 2 h), 8.77(年代,1 h), 12.13(年代,1 h), 12.26 (s, 1小时);¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆）δ: 164.8 (- c =O酰胺)，162.52 (- c -O酚)，152.32 (C-F喹啉)，150.01,147.26,140.97 (- c =N- azomamine)， 134.57, 131.02, 131.52, 127.43, 125.71, 119.46, 118.21, 110.5;元素分析:观测(计算):C 61.98% (61.93%)， H 3.72% (3.57%)， N 18.17%(18.06%)。

2.1.3。N ' -[(E)-(6-氟-2-羟基喹啉-3-基)亚甲基]-6-甲基吡啶-3-碳酰肼的制备[2c]

一下。:> 300°C;紫外线: 385海里;Ms [m + h]: 325.16;红外光谱(KBr厘米⁻¹): 3444(酚- oh)， 3228 (N- h酰胺)，2933(芳香族C- h)， 2886(脂肪族C- h)， 1662(亚胺- ch =N-)， 1628 (C=O酰胺)，1438(酚C-O)， 1234 (C- f喹啉);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆）δ: 2.54(年代,3 h), 7.36 - -7.43 (m, 3 h), 7.76 - -7.79 (m, 1 h), 8.17 - -8.19 (m, 1 h), 8.49(年代,1 h), 8.70(年代,1 h), 8.97(年代,1 h), 12.16 (s, 2小时);¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆）δ: 163.31 (- c =O酰胺)，160.40 (- c -O-酚)，155.47 (- c - f喹啉)，158.48,147.94,145.66,141.29 (- c =N- azomamine)， 131.29, 131.06, 130.01, 128.69, 126.72, 125.23, 122.08, 117.93, 112.4, 23.97 (- ch_{3 gydF4y2Ba}吡啶);元素分析:观测(计算):C 62.87% (62.96%)， H 4.13% (4.04%)， N 17.34%(17.28%)。

2.1.4。2-[(7-溴-2,3-二氢- 1h -茚-4-基)氧]- n ' -[(E)-(6-氟-2-羟基喹啉-3-基)亚甲基]乙酰肼的制备[2d]

一下。:> 300°C;紫外线: 382海里;Ms [m + h]: 458.00;红外光谱(KBr厘米⁻¹): 3538(酚- oh)， 3432 (N- h酰胺)，3002(芳香族C- h)， 2848(脂肪族C- h)， 1656(亚胺- ch =N-)， 1627 (C=O酰胺)，1425(酚C-O)， 1263 (C- f喹啉);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆）δ: 2.85 - -2.97 (m, 6 h), 4.48 (s, 2小时),7.24 - -7.47 (m, 2 h), 7.59 - -7.62 (m, 1 h), 7.74 - -7.81 (m, 1 h), 8.23(年代,1 h), 8.42(年代,1 h), 8.51(年代,1 h), 11.82(年代,1 h), 12.13 (s, 1小时);¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆）δ: 168.50 (- c =O酰胺)，162.75 (C-O-酚)，159.14 (C-F喹啉)，155.80,154.55,146.26,143.72 (- c =N- azomamine)， 135.14, 133.59, 131.79, 130.06, 127.43, 125.93, 122.20 (- c - br)， 120.93, 111.97, 109.95, 67.83 (- ch₂- o -), 29.83 (CH₂脂肪族),29.77 (CH₂脂肪族),25.78 (CH₂脂肪族);元素分析:观测(计算):C 55.50% (55.04%)， H 3.69% (3.74%)， N 9.20%(9.17%)。

2.1.5节讨论。2-(2,3-二氢- 1h - inden4 -yloxy)- n ' -[(E)-(6-氟-2-羟基喹啉-3-基)亚甲基]乙酰肼的制备[2e]

一下。:> 300°C;紫外线: 381海里;Ms [m + h]: 380.44;红外光谱(KBr厘米⁻¹): 3193(酚- oh)， 3064 (N- h酰胺)，2950(芳香族C- h)， 2854(脂肪族C- h)， 1668(亚胺- ch =N-)， 1625 (C=O酰胺)，1428(酚C-O)， 1232 (C- f喹啉);¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆）δ: 1.99 (m, 2 h), 2.83 (m, 4 h), 4.65 (s, 2小时),6.60 - -6.65 (m, 1 h), 6.82 (m, 1 h), 7.05 (m, 1 h), 7.33 - -7.42 (m, 2 h), 7.60 - -7.62 (m, 1 h), 8.22(年代,1 h), 8.42(年代,1 h), 11.76(年代,1 h), 12.10 (s, 1小时);¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆）δ: 168.40 (- c =O酰胺)，162.96 (- c -O-酚)，159.81 (- c - f喹啉)，154.90,147.35,146.95 (- c =N- azomamine)， 137.5, 135.14, 130.99, 130.8, 130.66, 127.90, 126.63, 125.01, 119.43, 113.72, 110.5, 66.86, 32.61 (CH₂脂肪族),29.67 (CH₂脂肪族),25.38 (CH₂脂肪族);元素分析:观测(计算):C 66.52% (66.48%)， H 4.70% (4.78%)， N 11.21%(11.08%)。

2．2．由2a-2e合成Cu(II)和Zn(II)配合物

金属盐[氯化锌]的溶液₂, CuCl₂将溶解在乙醇中的[2a-2e]逐渐加入搅拌后的席夫碱腙乙醇溶液中，摩尔比为1:2。在60°C下进一步搅拌反应混合物2-4小时。然后在冰浴中冷却，以确保形成的复合物完全沉淀。沉淀的固体配合物经过过滤，用水洗涤四次。最后，配合物用乙醚洗涤，在真空干燥器上用无水碳酸钙干燥₂．合成的配合物结构如图所示11和表2．

3.结果与讨论

合成的腙配体2a-2e及其铜^２＋和锌^２＋配合物3a-3j在室温下是稳定的，本质上是不吸湿的。金属配合物不溶于氢₂O，但可溶于DMF。合成化合物的光谱表征证实了腙及其金属配合物的结构。配体和配合物的元素分析、物理性质和光谱数据总结如下。

3．1．¹H NMR光谱

¹H NMR谱记录在Varian-NMR-Mercury 300 MHz仪器上。的DMSO-d₆作为溶剂，TMS(四甲基硅烷)作为内标。化学位移表示为δ值(ppm)。的¹记录了在DMSO-d6溶剂中0 - 16ppm范围内的腙2a-2e的核磁共振氢谱，如表所示3 gydF4y2Ba．在10.23 ppm时单线态消失，在8.59-9.08 ppm范围内出现新的单线态峰，可归因于偶氮甲胺质子，证实了腙1a-1e和6-氟-2-羟基喹啉的缩合。此外，在6.60-8.40 ppm范围内观察到的一组多胞胎也归因于所有化合物中的芳香族质子。腙中在11.76-12.13 ppm范围内观察到的峰是由位于第2位的喹啉的-OH引起的。在12.10-12.26 ppm的腙中观察到的尖锐单线态是由于酰胺羰基的- nhh。

３.２.¹³C NMR光谱

在¹³C谱中，甲亚胺碳原子出现最多;在水合物(2a-2e)中，其浓度范围为140.97-146.95 ppm，见表4．酚醛碳出现在160.40-162.75 ppm范围内。酰肼的酰胺碳在163.01-168.50 ppm范围内发出信号。的¹³C光谱分析证实了腙衍生物2a-2e的形成。

3．3.质谱

在腙衍生物(2a-2e)的质谱中存在强烈的分子离子峰，证实了亚胺的形成。光谱评价可以预测所需腙化合物的分子量。

3．4．红外光谱

红外光谱记录在FTIR-7600 Lambda Scientific Pty上。使用KBr球团。通过红外光谱的解释，我们得到了关于腙衍生物(2a-2e)和金属配合物(3a-3j)中官能团性质的有价值的信息。在红外光谱中，腙的亚胺(- hc =N-)和羟基在1625 ~ 1630 cm区域有较强的峰⁻¹和3193 - 3538厘米⁻¹,分别。所有金属配合物在3200 ~ 3400 cm范围内均有宽峰⁻¹因为水分子是配位的。

为了研究腙配体与中心金属原子的键合方式，将游离腙的红外光谱与配合物的红外光谱进行了比较。表中列出了重要的红外波段及其分配5和6．

酚-OH带出现在3193-3588厘米处⁻¹在金属配合物的红外光谱中消失;然而，在3200-3400厘米处发现了新的宽峰⁻¹由于配位水分子证实了腙通过酚-OH与中心金属原子的络合。所有金属配合物的红外光谱在501 ~ 599 cm处都有明显的谱带⁻¹由于伸展运动。低频光谱表明在449-482 cm处存在两个新的中等强度波段⁻¹由于振动和在501-599厘米⁻¹由于振动。

3．5．摩尔电导率的测量

从数学关系金属配合物的摩尔电导()可以通过在适当的溶剂中溶解来计算为金属配合物溶液的摩尔浓度[19］.将金属配合物(3a-3j)溶于DMF中制备10⁻³M个解。摩尔电导率在°C。研究表明，金属配合物3a-3j (2.90-7.30 Ω⁻¹摩尔⁻¹厘米²)，表明复合物是非电解质。结果如表所示7．

3.6。金属配合物的元素分析

用标准EDTA络合滴定法定量测定了Cu(II)和Zn(II)。在滴定法中，精确已知质量的金属络合物通过化学处理溶解在水溶液中，例如酸消化固体金属络合物样品，然后用高纯水稀释到准确已知的体积。然后将准确已知体积的溶液移入滴定容器中，用标准EDTA溶液仔细滴定感兴趣的分析物到滴定终点[20.］.观测结果见表8和图1．

从实验研究可以看出，实际观测值与理论计算的1:1:2的金属配体化学计量比值吻合得很好。对于上述各种光谱细节结果的解释，可以得出结论，过渡金属配合物的几何结构采用通用公式ML₂h·2₂O是Zn的八面体^＋２和铜^＋２复合物。可能的结构如表所示2．

3.7。构效关系研究(SAR)

Cresset软件Forge是一个分子设计和SAR(结构活性关系)解释工具，生成和使用分子排列作为一种方法，在化学系列中进行有意义的比较。配体和蛋白质之间的相互作用涉及静电场和表面性质(例如，氢键和疏水表面)。两个结合到共同活性位点的分子倾向于与蛋白质产生类似的相互作用，因此具有高度相似的场特性。

因此，利用这些特性来描述分子是药物化学家的一个强有力的工具，因为它集中在分子的方面，对生物活性很重要。在Forge中，分子可以通过使用分子的场、形状属性或通用的子结构来对齐。利用电场，我们可以从“蛋白质的角度”看到分子如何在活性位点上排列，从而对不同结构的分子如何与相同的蛋白质相互作用产生想法。利用子结构或普通形状属性可以显示单个化学系列周围的场如何随活性变化，在许多情况下，这些属性可以自动检测，从而给出三维结构主动关系(SAR)，具有预测合成新想法的能力。

3.7.1。场点图的解释

分子具有不同类型的场点。较大的场点代表较强的势相互作用点。在Cresset的软件中，蓝点是喜欢与蛋白质上的正离子/氢键供体相互作用的负场点，而红点是喜欢与蛋白质上的负离子/氢键受体相互作用的正场点。同样，黄色点是范德华表面场点，描述了可能的表面/范德华相互作用。可以看出，离子基团可以产生最强的静电场。氢键基团也会产生强静电场。芳香族可以编码静电场和疏水场。脂肪族基团如甲基或环戊基产生疏水和表面点，但本质上是静电中性的。

为了产生这些场，我们使用了扩展电子分布(Extended Electron Distribution)分子力学力场，它使用离原子位置来更准确地描述分子中的电子分布，而不是其他电场，电荷只放置在原子核上。

在SAR研究中，我们选择环丙沙星作为对照化合物，因为它具有较强的抗结核活性结核分枝杆菌．环丙沙星的杀菌作用是由于抑制酶的作用拓扑异构酶ⅱ(DNA -促旋酶),拓扑异构酶IV，是细菌DNA复制、转录、修复、超链修复和重组所必需的。鉴于两种分子都与受体的共同活性位点结合，并倾向于与蛋白质产生类似的相互作用，因此具有高度相似的场性质，我们比较了环丙沙星与合成的腙衍生物2a-2e的场性质。这种比较加强了目标化合物的理论活性和观测活性之间的相关性。计算了化合物2a-2e的结构活性评分，并与环丙沙星进行比较。2a的结构活性得分是0.556,2b的是0.536,2c的是0.536,2d的是0.505,2e的是0.526。所有腙都有相似的正场区域，但它们的负场区域与环丙沙星有很大的不同(图)2- - - - - -4）.这个区域的差异影响了活动。化合物2b和2e的负场区域最小，与环丙沙星的负场区域相近，具有较强的抗肿瘤活性结核分枝杆菌．

3.8。生物测定

3.8.1。抗结核的研究

研究了腙配体及其金属配合物的抗结核活性结核分枝杆菌(H37 RV株)ATCC编号27294，用MIC法(最低抑菌浓度)测定其抑菌效力。

3.8.2。微生物方法

研究了腙及其金属配合物的抑菌活性结核分枝杆菌使用微板Alamar Blue Assay (MABA)(图1)[21］.该方法无毒，所用试剂热稳定。结果与比例法和BACTEC法具有良好的相关性，重现性好。

为使培养过程中试验井中介质的蒸发减少到最低限度，200μ96孔无菌板外周所有孔加无菌去离子水L。96孔板收到100孔μL的Middlebrook 7H9肉汤和连续稀释化合物直接在平板上。样品的浓度在100 - 0.8之间μ克/毫升范围。用石蜡覆盖并密封，37°C孵育5天。然后在下一步，25μ将新鲜配制的Alamar Blue Reagent Tween 10%和Tween 80%的1:1混合物加到培养皿中，在培养箱中培养24小时。井中的蓝色表示细菌生长，而粉色表示细菌生长。从这个实验中，MIC可以定义为阻止颜色由蓝色变为粉红色的最低药物浓度(图)1）.

3.8.3。在体外抗菌活性

当我们比较腙及其配合物的MIC值时，可以看出金属配合物比自由的腙配体具有更高的抑菌活性，从表中给出的结果可以看出9．

抑菌活性中等至良好结核分枝杆菌(H37 RV应变)。其MIC值为6.25-25.00μg/mL，而标准抗生素环丙沙星的MIC为3.12μg/mL，吡嗪酰胺的MIC为3.12μg/mL，链霉素的MIC为6.25μ克/毫升。这些现象可能是由于在腙和金属配合物的分子结构中存在活性药效团，如喹啉基团的氟取代杂环、吡啶杂环、碳氮之间的亚胺双键以及位置良好的羟基。这些结构支架可能会干扰细胞的增殖机制，从而阻止细胞的进一步生长结核分枝杆菌．由于外细胞膜的有效屏障，所有研究的样品都显示出不同的效力结核分枝杆菌如本研究所述的测试化合物等外来物质的入口。分枝杆菌细胞壁示意图如图所示5．

与腙配体相比，金属配合物表现出更高的活性。这可能是因为这些复合物具有更强的亲脂性。这种金属配合物活性的增加可以用配位理论来解释[22］.根据泛音的细胞通透性概念，只有脂溶性物质有利于包围细胞的脂质膜的通过。因此，分子的脂溶度是控制其抗菌活性的重要因素。根据金属轨道与配体轨道重叠配位的分子理论，这是通过接受腙配体给体基团的电子来降低金属离子上的正电荷[23，24］.因此，配体向金属提供电子也有利于增加离域-电子通过整个配环。这就增加了金属配合物的亲脂性。因此，增强的亲脂性有利于复合物穿过细菌的脂质细胞膜，从而可以阻断细菌不同酶上的金属结合位点[25］.这些金属配合物还会干扰细胞的呼吸过程，从而阻止蛋白质的合成。如果蛋白质的合成被阻断，那么细菌细胞壁的形成就不可能，因此最终会导致细胞死亡，从而限制细菌的进一步生长[26］.根据另一种可能的机制，这些复合物可能与DNA旋转酶相互作用，这是DNA增殖步骤必不可少的。DNA旋回酶被金属复合物抑制，金属复合物改变细菌细胞的增殖，最终导致细菌死亡[27，28］.

然而，在测试样品中，3f和3h配合物表现出良好的活性，MIC值为6.5μg/mL和3c, 3e, 3g, 3i配合物的MIC值为12.5μ克/毫升。这可能是由于中心金属原子与细胞壁蛋白配合形成特定的复合物，并最终干扰细胞壁的合成结核分枝杆菌在细胞有丝分裂的增殖阶段。这些测试化合物的结果表明，金属配合物的发展有潜力，以解决目前可用的抗结核药物治疗多重耐药结核病的局限性。

3.9。荧光研究

用岛津UV-1800型紫外分光光度计记录紫外-可见吸收光谱。测量的路径长度为1厘米。荧光研究是在岛津RF-5301pc荧光分光光度计模型上进行的，路径长度为1厘米。在DMF (N,N-二甲基甲酰胺)中制备了浓度为200ppm的配体和金属配合物进行研究。数据6- - - - - -9显示吸收光谱和发射光谱。仪器测量结果汇总于表中10．

所有配体的紫外可见光谱均在381 ~ 388 nm附近。配体中280nm左右的宽强度带属于配体内偶氮甲胺键的转变。这个带在所有的复合体中经历红移。在390-408 nm附近的带归因于配体的金属电荷转移跃迁。

化合物2a-2e的发射光谱在451-459 nm范围内，化合物3a-3j的发射光谱在456-485 nm范围内。化合物3a、3b、3c和3j的发光强度较高。水合物的络合形成引起明显的增色和染色变化。与Cu(II)配合物及其母配体相比，Zn(II)配合物具有较强的荧光性能。

4.结论

为了评估这类化合物的抗真菌活性潜力，一些合成的化合物被检查结核分枝杆菌(H37 RV株)ATCC编号27294。所有化合物均具有抗结核活性，结果值得进一步研究。Zn的加入^２＋和铜^２＋有效地提高了腙的构象刚性，增强了配合物的荧光强度，表明它是这些配合物光化学应用的良好材料。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢马哈拉施特拉邦政府化学系主任Ismail Yusuf艺术、科学和商业学院提供的研究和图书馆设施。作者还感谢Belgaum政府牙科学院的Kishore Bhat博士，他促进了抗结核分析并提供了相同的程序。

补充材料

参考文献

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