含氮硫混合给体配体的钯(II)配合物:[Pd(蛋氨酸甲酯)(H₂O)₂］^2＋与Biorelevant配体

摘要

PD（MME）CL₂合成了配合物(MME =蛋氨酸甲酯)，并进行了理化表征。[Pd(MME)(H₂O)₂］^2＋在25℃和0.1M离子强度下研究氨基酸，肽或二羧酸。氨基酸和二羧酸形式1：1络合物。肽形成1：1个配合物和相应的质子化酰胺物质。确定形成的复合物的稳定性，并分配配体的结合中心。溶剂对作为代表性实例的Pd（MME）-cbdca络合物的稳定性常数的影响表明，在低介电常数的介质中更赞成复合物。评估复合物的浓度分布图。

1.介绍

顺铂[顺二胺二氯铂(II)]是临床应用中最活跃的抗肿瘤药物之一[1]．然而，它具有狭窄的活性，其临床用途受到不期望的副作用的限制，包括肾毒性，耳毒性，恶心，呕吐和髓抑制。制作重大努力以生产含有新型铂化合物，以改善结构和生理缺点，例如在应用领域的若干副作用，耐药性和限制。大多数发育和研究的铂复合物包括含氮单齿，二齿或三齿配体[2- - - - - -8]．母体药物修饰的最终目的是制造相关的类似物，产生不同的DNA损伤谱，从而规避顺铂耐药的问题[2,9因此，也对非经典铂类化合物进行了研究，这可能违反了经典的构效关系[2]．配合物包括含硫配体并显示抗肿瘤活性[10]．一个例子是[Pt(CH_3.原理图₂CH₂原理图_3.）CL.₂] Pt（dt），富集的硫类似物[pt（h₂NCH₂CH₂NH₂）CL.₂), Pt (en) Cl₂复杂的(10]．波罗的海等人检测了Pt(dt)对人乳腺癌细胞系的抗肿瘤活性，发现该复合物以剂量和时间依赖性的方式抑制MCF-7细胞的生长。另一个例子是配合物二氯(2-甲基硫甲基吡啶)铂(II)铂(mtp)Cl₂一种氮和硫给体配体的配合物。在文献中描述了不同的合成途径[11- - - - - -13]并且发现二齿N，S-复合体是有前途的缩细胞剂[14]．

Pd(II)和Pt(II)胺配合物具有相同的结构，Pd(II)配合物的反应活性高出5个数量级，但热力学参数相似。钯(II)配合物是溶液中类似铂(II)配合物的良好模型。我们实验室最近的工作集中在顺式(二胺)钯(II)配合物与DNA的络合物形成反应的动力学和平衡，肿瘤化疗的主要目标，和生物相关配体如氨基酸、多肽、二羧酸和酯[15- - - - - -18]．本研究描述了与[Pd(MME)(H₂O)₂］^2＋与氨基酸、多肽和二羧酸等生物相关配体。结果可提供有关抗肿瘤药物在生物液体中的分布信息。

2.实验

2．1．材料和试剂

所有试剂均为分析级。K₂PdCl₄和蛋氨酸甲酯盐酸盐从Aldrich。氨基酸和相关化合物(甘氨酸、丙氨酸、-苯丙氨酸、脯氨酸、蛋氨酸咪唑、赖氨酸、组氨酸和组胺)由Sigma Chemical Co.提供。使用的肽和酰胺(甘氨酸酰胺、甘氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺)和使用的二元酸(环丁烷1,1-二羧酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、和己二酸)均由英国普尔bdh生物化学有限公司提供。对于平衡研究，[Pd(MME)Cl₂]被转化为diaqua配合物，用两种等量的AgNO处理它_3.如前所述[15]．配体以盐酸的形式转化为相应的氢化硝酸盐[15]所有溶液在去离子水中制备。

2．2．合成

PD（MME）CL₂通过溶解K₂PdCl₄(2 mmol)加入10ml水中搅拌。[PdCl₄］^2－盐酸甲硫氨酸甲酯(2mmol)，溶解于10ml H₂o滴加到搅拌的溶液中。[Pd（MME）CL的黄褐色沉淀物₂，并在50°C下再搅拌30分钟。沉淀过滤后。得到了一种黄色的粉末。获得了一种橙色结晶沉淀物;收益率98.9%。肛交。计算的。,for PdC₆H₁₃sno.₂Cl₂（F．Wt = 340.38): C, 21.16;H, 3.81;N, 4.11;年代,9.40。发现:C, 21.2;H, 4.04;N, 3.7;年代,9.1。

2．3.装置

电位滴定采用装有665 Dosimat的Metrohm 686滴定仪进行。用根据NBS规范制备的标准缓冲溶液对滴定处理机和电极进行校准[19]．pH计读数通过滴定标准HNO转换为氢离子浓度_3.溶液(0.01 M)，用纳米调节其离子强度至0.1 M_3.，用标准NaOH (0.05 M)。pH值与p[H]作了对比。pH−p[H] = 0.05。所有滴定都在℃在纯化的氮气氛中使用先前描述的滴定容器[20.]．的在二恶烷-水溶液中测定，如前所述[16,17]．为此，在0.1 M NaNO的溶液中加入不同量的标准NaOH溶液_3.．(哦⁻]是根据所加的碱量计算的。[H⁺]由pH值计算得到。[OH]的产物⁻]和[H⁺]。红外光谱由8001-PC FT-IR岛津分光光度计测定，使用KBr微丸。

2.4。程序和测量技术

通过用标准的NaOH溶液滴定1mmole样品来测定配体的酸解离常数。用标准的HNO将配体转化为原质子化形式_3.解决方案。研究了配位水分子在[Pd(MME)(H₂O)₂］^2＋用0.05 M标准NaOH溶液滴定1mol络合物。通过滴定[Pd(MME)(H₂O)₂］^2＋（1毫摩尔）和浓度为1：1的配体，用于氨基酸，肽和二羧酸。滴定的溶液混合物各自具有40ml，滴定在25℃和0.1M离子强度下进行（用纳米调节_3.)，这种情况类似于存在于生物系统中。以0.05 M标准NaOH溶液为滴定剂。

形成的物种具有一般平衡的特征（1)为此形成常数 其中m，l和h代表[pd（mme）（h₂O)₂］^2＋分别是离子、配体和质子。这些计算是用计算机程序进行的。21]迷你坊-75。通过尝试研究的系统的各种可能的组成模型来确定形成的复合物的化学计量和稳定性常数。选择的模型是给出了最佳统计配合的，并且与其他地方所述，与各种残留的大小化学一致的[21]．可接受的模型给出最小的标准差和残差平方和。通过对比实验滴定数据和miniquad75程序的理论模拟数据，验证了模型的可靠性。

桌子1,2,3.， 和4列出稳定性常数及其标准差和MINIQUAD输出的残差平方和。浓度分布图由SPECIES程序[22在实验条件下。

3.结果与讨论

分析数据表明复合物为1：1化学计量和式Pd（MMA）CL₂．通过比较MME和Pd(MME)Cl的红外光谱₂络合物中，蛋氨酸甲酯的NH基团位于2954 cm处的伸缩振动⁻¹由于氨基的配位作用，在复杂光谱中得到了展宽。配体的酯羰基在1745厘米处显示出锐利的带⁻¹．这一波段不受复杂形成的影响。这表明酯基没有参与络合物的形成，蛋氨酸甲酯通过氨基和硫原子与Pd(II)结合。

在研究含[Pd(MME)(H₂O)₂］^2＋采用pH-stat技术测定蛋氨酸甲酯酯基的水解[17]．结果表明，酯水解程度在pH范围内的络合物形成研究是非常小的，可以忽略。

3.1。[Pd（MME）的酸碱平衡（H.₂O)₂］^2＋

研究了[Pd(MME)(H₂O)₂］^2＋络合物的特点是将电位数据拟合到各种模型中。最佳拟合模型与物种10- 1,10 -2和20-1一致。前两种，10-1和10-2，是由于两个配位水分子的去质子化(3.)和(4)．（3）（4）第三种物种20-1，是单水羟基物种(10-1)与双水物种(100)[Pd(MME)(H .)]结合形成的二聚体物种₂O)₂］^2＋由:（5）

和值(Pd (MME) (H₂O)₂］^2＋分别为5.29和7.67。二聚反应的平衡常数，如(5)，以(6），是2.83：

在PD-MME复合物的情况下，发现对大多数Pd-二亚胺配合物的二羟基 - 桥接二聚体（20-2）的形成在PD-MME复合物的情况下不受欢迎。这可能是在基于S-供体原子的强烈的抑制效果的基础上占据核算，导致二聚体形式（20-2）紧张，因此大力不受欢迎[17]．

[Pd(MME)(H₂O)₂］^2＋及其水解产物如图所示1．单羟基物质10-1和二聚体物质的浓度随着pH值的增加而增加。二聚体20-1在pH值~5.2时达到最大浓度~24%。在pH ~5.5 ~ 7.5范围内，单羟基物种(10-1)为主要物种;也就是说，它是在生理条件下存在的主要物种。pH进一步增加伴随着二羟基物种(10-2)浓度的增加，这是pH ca.8以上的主要物种。

3.2。涉及氨基酸的复杂形成均衡

对Pd(MME)-氨基酸平衡的pH滴定数据进行拟合表明，形成了具有高稳定常数的1:1配合物。这表明氨基酸通过氨基和羧酸基团结合。组氨酸是一种以氨基、咪唑和羧酸基团作为结合位点的三齿配体。与(Pd (MMA) (H₂O)₂］^2＋，只有三个结合位点中的两个参与了复合物的形成;因此组氨酸以类似甘氨酸或类似组胺的方式进行协调。组氨酸配合物的稳定常数明显高于组胺和氨基酸。这表明组氨酸与配合物由氨基和咪唑基团组成。在简单氨基酸中，脯氨酸复合物的含量最高。这可能是由于脯氨酸氨基的碱度最高所反映的价值。与其他氨基酸相比，赖氨酸配合物的稳定常数并不高。这可能是基于赖氨酸由两个氨基组成一个不太稳定的八元螯合环的前提下解释的。蛋氨酸复合物的稳定性(logβ= 9.05）低于最简单的氨基酸。这可以在前提下解释，即甲硫氨酸的氨基比其他氨基酸的基本更少价值观。

3.3。涉及肽的复杂形成均衡

肽(HL)配合物的电位数据拟合假设形成的物种[Pd(MME)(L)]⁺(110种)和[Pd(MME)(LH₋₁）]（11-1种）。以前的物种是通过通过氨基和羰基氧原子的配位形成的。在增加pH时，配位部位应通过释放酰胺氢的羰基氧来切换到酰胺氮，形成复合物[Pd（MME）（LH）₋₁)]。协调中心的这种变化现在有很好的记录[23,24]．的使用的协调酰胺组（7)，并载于附表2：

的因为甘氨酸酰胺复合物比其他肽的低。这可能是基于肽上更大的取代基可能阻碍从质子化到去质子化配合物的结构变化。天冬酰胺复合物具有最高的稳定常数值，很可能是由于存在α-Alyino组可以首先按照甘氨酸协调。的天门冬酰胺的-氨基基比其他肽基更碱性，导致其复合物的稳定常数增加。

肽复合物的浓度分布图表明所有肽在低pH下形成复杂物质（110），从而防止Pd（ii）离子的水解;也就是说，水解物质（10-1）和（10-2）未形成或以非常低的浓度形成。糖酰胺和糖甘氨酸的肽氢的诱导电离在pH〜3开始。然而，天冬酰胺电离从pH〜8开始。因此，在正常生理条件（pH6-7），肽将与[Pd（MME）（H）相同₂O)₂］^2＋以完全不同的方式。甘氨酸和糖甘氨酸完全以反质酸化形式（11-1）存在，而天冬酰胺仅存在质子化形式中。

3．4．涉及二元酸的复杂生成平衡

在二羧酸的情况下，电位数据是在110络合物及其单质子化形式(111)的形成基础上拟合的。与草酸、CBDCA和丙二酸形成的(110)配合物的形成常数，其中五元和六元螯合环高于七元螯合环(如琥珀酸)和九元螯合环(如己二酸)。这可以解释的前提是，五元和六元环比七元和九元环在能量上更有利。值得注意的是，1,1- cbdca比丙二酸具有更高的稳定常数，尽管两者都形成6元螯合环。这可能是由于更高前者比后者二羧酸的值。的[Pd（MME）（CBDCA）]质子化复杂物种的值为1.82。该值低于游离CBDCAH-的值，这表明在[Pd（MME）（H.₂O)₂］^2＋第一个羧基。的[Pd（EN）HCBDCA的情况下，该质子化物种的值⁺在25°C和0.1 M离子强度下，uv /vis测量值约为2.5 [25]．该物种被记录为卡铂的活性形式[26]．以CBDCA络合物为例，浓度分布图如图所示2结果表明，质子化的物种(111)仅在低pH下稳定，而生理pH下的物种(110)占主导地位。所有二酸复合物的水解物种仅在高pH下占主导地位。

3．5．溶剂对络合物形成平衡的影响

据报道，在一些生物化学微环境中检测到较低的极性，如酶的活性位点和蛋白质的侧链[27- - - - - -30.]．这些性质大致对应于存在于水/二恶烷混合物中的那些（或可以模拟）。因此，将Pd（MME）-CBDCA复合物形成的研究作为不同组成的二恶烷 - 水溶液中的典型实例，可能具有生物学意义。为了表征在二恶烷 - 水溶液中Pd（MME）-cbdca络合物的形成平衡，所涉及的所有其他平衡，即CBDCA的酸碱平衡和[Pd（MME）（H.₂O)₂］^2＋，必须在同一溶剂中进行研究。平衡常数列于表中4．

[Pd（MME）的水解（H.₂O)₂］^2＋配合物在二恶烷-水的溶液中导致单羟基和二羟基的形成。未检测到二羟基桥接二聚体。的CBDCA的值和[Pd（MME）中的协调水分子（H.₂O)₂］^2＋随着二恶烷浓度的增加，线性增加。这可以与相对低介电常数的溶剂的能力相关，以增加CBDCA的质子和配体阴离子之间的静电吸引，并且在质子和水解形式的Pd（II）物种之间。[Pd（MME）的稳定常数变化（H.₂O)₂］^2＋络合物与CBDCA作为一个函数的溶剂组成范围为12.5 - 62.5%。结果显示在图中3.和4．随着二恶烷浓度的增加，Pd（MME）-cbdca复合物的稳定性常数增加。这是根据涉及与Pd（MME）-CBDCA复合物中的相反电荷离子的复杂形成的复杂形成，其通过培养基的低介电常数，即随着二恶烷浓度的低介电常数。结果表明，CBDCA复合物与[Pd（MME）（H₂O)₂］^2＋在介电常数较低的生物环境中更受青睐。着重指出，当有带电反应物参与络合物的形成时，稳定常数随溶剂介电常数的变化趋势尤为明显。

4.结论

Pd (MMA) Cl₂复合物被合成并表征。与[Pd（MME）的稳定性常数相比（h₂O)₂］^2＋为评价Pd(II)配合物在生物流体中的形态形成提供了可能。这将为理解这种金属物种在生理条件下的作用模式提供一个清晰的基础。

以Pd(MME)(CBDCA)作为卡铂药物的模型。研究其在不同组成的二恶烷水溶液中的稳定性具有重要的生物学意义。结果表明，在介电常数较低的生物环境中，配合物的形成更为有利。

利益冲突

提交人声明他们没有关于本文的出版物的利益冲突。

参考文献

1. b . Lippert, Ed。主要抗癌药物的化学与生物化学，德国Weinheim，Wiley-VCH，1999。
2. E. Wong和C. M. Giandornenico，“基于铂的抗肿瘤药物的现状”，化学评论，第99卷，第5期。9，第2451-2466页，1999。查看：出版商网站|谷歌学者
3. L. A. S. Costa, W. R. Rocha, W. B. de Almeida，和H. F. Dos Santos，“溶剂效应对顺二氯(乙二胺)铂的水化过程(II)的连续溶剂化模型，”化学物理快报第387卷第1期1-3，页182-187,2004。查看：出版商网站|谷歌学者
4. N. Farrell，“dna结合和双核铂配合物的化学”，无机化学评论，第16卷，第5期。6，第373-389页，1995。查看：出版商网站|谷歌学者
5. V. Brabec, J. Kašpárková， O. Vrána等，“一种新型双功能三核铂I期抗癌剂的DNA修饰，”生物化学第38卷第2期21, pp. 6781-6790, 1999。查看：出版商网站|谷歌学者
6. 曲颖和法瑞尔，“双(铂)配合物与单核苷酸5’-鸟苷单磷酸的相互作用。二胺连接剂和双(铂)配合物的性质对产物形成的影响美国化学学会杂志，第113卷，第113期。13，第4851-4857页，1991。查看：出版商网站|谷歌学者
7. N.Farrell和Y.Qu，“BIS化学（铂）复合物。来自四胺复合物的反式衍生物的形成，“无机化学，卷。28，不。18，pp。3416-3420,1989。查看：出版商网站|谷歌学者
8. N.Farrell，Y.Qu，L. Feng和B.Van Huten，“化学反应性，细胞毒性，Interstrand交联和DNA序列特异性的BIS（铂）复合物的单齿或双齿协调球体的化学反应性，细胞毒性，Interstrand交联和DNA序列特异性与其单体类似物，“生物化学，第29卷，第2期41，第9522-9531页，1990。查看：出版商网站|谷歌学者
9. L. Kelland，《基于铂的癌症化疗的复苏》，自然评论癌症，第7卷，第5期8，页573-584,2007。查看：出版商网站|谷歌学者
10. G. Bogdanović， V. Kojić， T. Srdić等，“一些含硫载体配体铂(Ii)配合物同时给紫杉醇对MCF7人乳腺癌细胞系的生长效应”，金属药物，第9卷，第5期。1-2页，33-43,2002。查看：出版商网站|谷歌学者
11. a . Baldo, G. Chessa, G. Marangoni，和B. Pitteri，“四氯铂(II)阴离子和双齿硫氮螯合剂之间的反应:合成中性二氯物种的直接途径”，多面体，卷。4，不。8，pp.1428-1431,1985。查看：出版商网站|谷歌学者
12. R. C. Jones, R. L. Madden, B. W. Skelton et al.，“中性MCl的溶液、结构和催化研究₂(M = Pd, Pt) N/E混合给体配体2-(RECH₂C)₅H₄N (RE = MeS, PhS, MeSe)， "欧洲无机化学杂志，卷。2005年，没有。6，PP。1048-1055,2005。查看：出版商网站|谷歌学者
13. dr . C. Jones, B. W. Skelton, V. A. Tolhurst, A. H. White, A. J. Wilson, A. J. Canty，“Synthesis and solid-state structure characterization of Pt(II, IV)溴化配合物containing palladium(II) and biological relevant nucleopile，”欧洲无机化学杂志， pp. 2261-2270, 2009。查看：谷歌学者
14. G. H. Du Preez，“铂(II)配合物，制备和使用，文件编号”CA专利2547275，2005。查看：谷歌学者
15. T.Soldatović，M.Shoukry，R.Puchta，ž。D.Bugarčić和R.VeLdik，“Aqua [1-（2-（2-（2-α-（2-氨基乙基）哌嗪jpalidium（II）和生物学相关亲核试剂之间的反应的平衡和动力学研究。欧洲无机化学杂志,没有。15, pp. 2261-2270, 2009。查看：出版商网站|谷歌学者
16. dr . R. Shehata, M. M. Shoukry, F. H. Abdel-Shakour, R. V. Eldik， " pd[(2-(2-氨基乙基)吡啶)的络合物形成反应的平衡研究"₂O)₂］^2＋具有生物学意义的配体和DNA组分的置换反应，”欧洲无机化学杂志,没有。26，pp。3912-3920，2009。查看：出版商网站|谷歌学者
17. M. M. Shoukry, F. M. H. Nasr，和R. van Eldik，“二氯(s -甲基- l-半胱氨酸)钯(II)与生物相关配体的络合物形成反应。s -供体螯合物诱导的不稳定，”道尔顿事务,没有。6，第779-786页，2008。查看：谷歌学者
18. A. A. El-Sherif, M. M. Shoukry，和R. Van Eldik，“diaqua(2-吡啶胺)钯与一些生物相关配体的混合配体络合物形成反应和稳定常数”，道尔顿事务,没有。7，pp。1425-1432,2003。查看：出版商网站|谷歌学者
19. r·g·贝茨pH值的测定:理论与实践， Wiley Interscience，纽约，纽约，美国，第二版，1975。
20. Ž。D. Bugarčič， M. M. Shoukry和R. van Eldik，“diaqua-(s -甲基- l-半胱氨酸)钯(II)与生物相关配体相互作用的平衡和动力学数据”，化学学会杂志，道尔顿学报,没有。21，第3945-3951页，2002。查看：谷歌学者
21. P. Gans, A. Sabatini，和A. Vacca，“一种改进的计算机程序，用于从电位数据计算地层常数，”Inorganica Chimica学报第18卷第2期C，第237-239页，1976。查看：出版商网站|谷歌学者
22. l·佩蒂特个人沟通，利兹大学，利兹，英国，1993。
23. M. LIM，“钯的混合配体络合物。5.乙二醇胺，L-丝氨酸，L-苏氨酸，L-甲丝和L-羟脯氨酸的钯（II）钯（II）络合物，“无机化学，第20卷，第2期。5，第1377-1379页，1981。查看：出版商网站|谷歌学者
24. “钯的混合配体配合物(II)。第1部分。Diaqua(乙二胺)palladium(II) complexes of glycyglycine and glycinamide， "化学学会杂志，道尔顿学报,没有。1，第15-17页，1977。查看：出版商网站|谷歌学者
25. A. Shoukry, T. Rau, M. Shoukry, R. van Eldik，“双(胺)(环丁烷-1,1-二羧酸)钯配体取代反应动力学和机理(II)”化学学会杂志-道尔顿学报,没有。18, 1998。查看：谷歌学者
26. U.Frey，J. D.Ranford和P. J.Adler，“抗癌药物卡铂的开环反应：CIS-[PT（NH）的NMR表征_3.）₂(CBDCA-O) (5 ' -GMP-N₇在解决方案),”无机化学，第32卷，第2期8，第1333-1340页，1993。查看：出版商网站|谷歌学者
27. P. W. Linder，“有机一磷酸酯与铜(II)离子的质子化和络合反应中的取代基效应。电位和量热的研究"无机化学，第30卷，第2期6、第1248-1254页，1991。查看：出版商网站|谷歌学者
28. D. C. REES，“蛋白质有效介电常数的实验评估”。分子生物学杂志，第141卷，第141期3，页323-326,1980。查看：出版商网站|谷歌学者
29. N.K.罗杰斯，G.R. Mooreb和M.J.E.Strenberg，“球状蛋白的电子相互作用：计算细胞色素的氧化还原潜力的pH依赖性”分子生物学杂志，卷。182，pp。613-616，1985。查看：谷歌学者
30. G. Akerlof和O. A. Short，《硫代磷酸脂族酯的化学》，美国化学学会杂志，卷。75，没有。24，p。6357,1953。查看：谷歌学者

版权

版权©2014 Mohamed M. Shoukry和Sameya M. T. Ezzat。这是一篇发布在知识共享署名许可协议如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中进行无限制使用，分发和再现。