合成和表征的新钯(II) Thiosemicarbazone复合物及其细胞毒性活动对多种人类肿瘤细胞系

文摘

钯(II) bis-chelate类型(Pd (TSC的复合物^{1 - 5})₂)(6 - 10),与相应的配体4-phenyl-1 -thiosemicarbazone(丙酮),及有关¹(1),4-phenyl-1 - (2′-chloro-benzaldehyde) -thiosemicarbazone,及有关²(2),4-phenyl-1 - (3′-hydroxy-benzaldehyde) -thiosemicarbazone,及有关³(3),4-phenyl-1 -(2′萘甲醛)-thiosemicarbazone,及有关⁴(4),4-phenyl-1 - (1′-nitro-2′萘甲醛)-thiosemicarbazone,及有关⁵(5),合成和特征(IR和元素分析和光谱技术¹H - - -¹³理化性质)。及有关的分子结构³,及⁴,(Pd (TSC)¹)₂)(6)由单晶x射线晶体学。复杂的6显示了两个deprotonated广场平面几何与配体协调通过偶氮甲碱氮和thione硫原子独联体安排。的在体外细胞毒性活动测量表明钯(II)配合物(-9.87米)表现出比他们更高的抗增殖活性自由配体(-70.86 > 250米)对不同类型的人类肿瘤细胞系。在所有的研究钯(II)配合物,(Pd (TSC)³)₂)(8)复杂表现出较高的抗肿瘤活性DU145前列腺癌和慢性粒细胞性白血病K562细胞,较低的抑制浓度(0.01和0.02的值米,职责)。

1。介绍

近年来,含硫配体如硫代氨基甲酸和thiosemicarbazones及其过渡金属配合物已经收到更多的关注在药物化学领域,由于其药理特性,如抗病毒(1- - - - - -3),抗菌4- - - - - -7,抗真菌8- - - - - -10,抗11,12),和抗肿瘤13- - - - - -19)活动。

的合成thiosemicarbazones (R-CH = N-NH-CS-NHR¹)由于设施取代了R和R¹由烷基取代基组、芳基或杂环衍生物,从而导致广泛的新的双齿(N, S或N, N)和有三叉的(N, N, N和N, N, S)和利乐pentadentate配体,能够协调金属中心(6,20.- - - - - -22]。

它已被证明α- (N)杂环carbaldehyde thiosemicarbazones作为过渡金属螯合剂和其中一些表现出抗肿瘤活性通过抑制DNA的合成,可能通过阻断酶核苷酸二磷酸还原酶(23- - - - - -25]。另一方面,配体6-methylpyridine-2-carbaldehyde-N (4) -ethylthiosemicarbazone (HmpETSC)及其复合物(锌(HmpETSC) Cl₂]和[Pd (mpETSC) Cl]具有活性抗肿瘤药对人结肠癌细胞系与IC 116 (HCT)₅₀值为14.59、16.96和20.65μ米,分别26]。

在前面的文章中,我们报告的细胞毒性活动配体由苯甲醛和呋喃甲醛thiosemicarbazone及其钯(II) bis-chelate复合物。在体外抗肿瘤研究对不同人类肿瘤细胞系透露,这些金属配合物(IC₅₀-12.46 = 0.21μM)的细胞毒性比相应的配体(IC₅₀> 60μ米)。另一方面,铂(II)四环的[葡文₄l₄)(HL = 4-phenyl-1-benzaldehyde thiosemicarbazone),表现出较高的抗增殖活动与IC₅₀值在0.07到-0.12之间μ米(27]。

目前的工作描述了合成、表征和抗肿瘤活性的钯(II) bis-chelate复合物的类型(Pd ()₂)(6- - - - - -10)与配体4-phenyl-1 - -thiosemicarbazone(丙酮),及有关¹(1),4-phenyl-1 - (2′-chloro-benzaldehyde) -thiosemicarbazone,及有关²(2),4-phenyl-1 - (3′-hydroxy-benzaldehyde) -thiosemicarbazone,及有关³(3),4-phenyl-1 -(2′萘甲醛)-thiosemicarbazone,及有关⁴(4),4-phenyl-1 - (1′-nitro-2′萘甲醛)-thiosemicarbazone,及有关⁵(5)。

2。实验

2.1。材料和尺寸

化学试剂级,并使用前未经纯化。钯(II)双(乙酰丙酮),钾tetrachloropalladate、丙酮、4-phenyl-thiosemicarbazide, o-chloro-benzaldehyde, m-hydroxy-benzaldehyde,萘甲醛,1-nitro-2-naphthaldehyde从奥尔德里奇购买。元素分析测定在Fisons-Carlo Erba元素分析仪。红外光谱被记录为KBr丸(4000 - 400厘米⁻¹)力量红外IFS 55 Equinox分光光度计。FAB质谱(+)被记录在ZAB-HSQ (V.G.分析浮动道路,Wythenshawe,曼彻斯特,英国)谱仪,使用3-nitrobenzyl酒精作为矩阵。核磁共振光谱被记录在一个力量皇冠DRX DMSO-d 300光谱仪₆在300和75.5 MHz,操作(¹H,¹³C)。相对于四甲基硅烷化学变化测量ppm(森那美₄)。

2.2。配体的合成

2.2.1。一般方法

的热解决方案4-phenyl氨基硫脲(3.34 g,更易与20日)在甲醇(100毫升)添加丙酮溶液(1.47毫升,20更易)在40毫升的甲醇冰醋酸的几滴。反应混合物是回流2 - 3 h和24小时在室温下搅拌。固体产品过滤,用乙醇洗几次,晒干在真空内。类似的应用程序使用o-chloro-benzaldehyde(2.25毫升,20更易)在60毫升的甲醇,m-hydroxy-benzaldehyde (2.44 g, 20更易)60毫升的甲醇,萘甲醛(2.72毫升,20更易)在40毫升的甲醇,或1-nitro-2-naphthaldehyde (4.02 g, 20更易)在70毫升的甲醇。单晶及适合x射线晶体学³和及⁴是通过缓慢蒸发的溶剂在室温下。

2.2.2。4-Phenyl-1-acetone Thiosemicarbazone,及¹(1)

无色固体。收益率78%。肛交。对于C₁₀H₁₃N₃(207.30克/摩尔):计算的。20.27 6.32 57.94 C, H, N, S 15.47;6.48发现58.07 C, H, 15.40 20.09 N, S。工厂(+)- ms:米/z207.3(米⁺,100%)。红外(KBr):ν= 3251 (NHPh), 3182 (nhc), 1600 (C = N), 820年,1078 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 2.0(年代,CH₃);7.16 (t)NHPh,Jt = 7.5赫兹),7.33 (2 h_元NHPh,J= 8.1 Hz), 7.61 (d,NHPh,J= 7.5赫兹),9.83 (s, 1 h, NHPh);10.35 (1 h, = N-NH)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 18.39,25.54 (CH₃),125.36,128.48,130.48,139.52 (NHPh);153.21 (HC = N);176.78 (C = S)。

2.2.3。Thiosemicarbazone 4-Phenyl-1 - (2′-chlorobenzaldehyhe),及有关²(2)

黄色固体。收益率72%。肛交。对于C₁₄H₁₂N₃ClS(289.79克/摩尔):计算的。14.50 4.17 58.03 C, H, N, Cl 12.23, 11.07;发现C, 57.92, 4.04, 14.73 N, Cl 12.15, 11.21。工厂(+)- ms:米/z290.70 (MH⁺,100%)。红外(KBr):ν= 3305 (NHPh), 3166 (nhc), 1600 (C = N), 835年,1065 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 8.46 (d,,J= 7.5赫兹),7.50 (m,),7.22 (t),J= 7.2 Hz), 7.33 (d,,J= 8.0赫兹);7.58 (d,NHPh,J= 8.7赫兹),7.38 (t)NHPh,J= 8.4赫兹),7.16 (t)NHPh,J= 7.5赫兹);8.59 (1 h, HC = N);10.22、9.83 (s, 1 h, NHPh);12.03、10.35 (1 h, = N-NH)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 124.78,126.47,128.29,129.17,130.98,133.78 (Ph-CH = N -);125.37,128.48,130.29,139.38 (NHPh);153.22 (HC = N);176.92 (C = S)。

2.2.4。Thiosemicarbazone 4-Phenyl-1——(3′个酚醛),及有关³(3)

无色晶体。收益率87%。肛交。对于C₁₄H₁₃N₃操作系统(271.34克/摩尔):计算的。15.49 4.83 61.97 C, H, N, S 11.82;4.95发现60.65 C, H, 11.64 15.16 N, S。工厂(+)- ms:米/z272.25 (MH⁺,100%)。红外(KBr):ν= 3290 (NHPh), 3140 (nhc), 1598 (C = N), 825年,1020 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 7.36 (m,),7.21 (m,),7.09 (m,),7.41 (d,,J= 7.8赫兹);7.57 (d,NHPh,Jt = 7.5赫兹),7.33 (2 h_元NHPh,J= 8.1赫兹),7.15 (t)NHPh,J= 7.2赫兹);8.07 (1 h, HC = N);9.56 (1 h,哦);10.34、9.91 (s, 1 h, NHPh), 11.77, 10.07 (1 h, = N-NH)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 114.68,118.93,125.80,130.05,135.32,158.02 (Ph-CH = N -);121.84,125.31,128.06,139.1 (NHPh);152.79 (HC = N);193.17 (C = S)。

2.2.5。4-Phenyl-1-naphthaldehyde Thiosemicarbazone,及⁴(4)

长方形的黄色晶体。收益率75%。肛交。对于C₁₈H₁₅N₃(305.39克/摩尔):计算的。13.76 4.95 70.79 C, H, N, S 10.50;4.80发现:70.93 C, H, 10.38 13.85 N, S。工厂(+)- ms:米/z305.40(米⁺,100%)。红外(KBr):ν= 3327 (NHPh), 3165 (nhc), 1600 (C = N), 815年,1088 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 7.33 (d,7.8 Hz), 7.67 (t,,7.2赫兹),8.34 (d,,8.4赫兹),8.47 (d,,,J= 6.0赫兹),7.67 (t),J= 7.2赫兹),8.02 (t),J= 7.2赫兹);7.39 (t)NHPh,J= 7.8赫兹),7.16 (t)NHPh,J= 7.2赫兹),7.61 (d, 2 h_昊图公司NHPh,J= 7.2赫兹);9.08 (1 h, HC = N);9.84、10.35 (s, 1 h, NHPh);10.20、11.89 (1 h, = N-NH)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 122.94,125.83,126.05,126.62,127.69,129.37,130.87,131.15,133.83,141.45 (Naphthoyl);125.38,126.25,128.57,139.54 (NHPh), 153.25 (HC = N);176.38 (C = S)。

2.2.6款。4-Phenyl-1 - (1′-nitro-2′萘甲醛)Thiosemicarbazone,及有关⁵(5)

黄色固体。收益率85%。肛交。对于C₁₈H₁₄N₄O₂(350.39克/摩尔):计算的。16.00 4.03 61.69 C, H, N, S 9.15;4.10发现:61.54 C, H, 8.94 15.82 N, S。工厂(+)- ms:米/z350.40(米⁺,100%)。红外(KBr):ν= 3250 (NHPh), 3174 (nhc), 1713年,1626年(C = N)、820、1047 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 8.40 (d,,J= 8.5 Hz), 8.09 (d,,J= 8.5 Hz), 8.22 (d,,,J= 6.0赫兹),7.86 (t),,J= 6.0赫兹);7.61 (d,NHPh,Jt = 8.5赫兹),7.33 (2 h_元NHPh,J= 6.5赫兹),7.15 (t)NHPh,J= 7.5赫兹);10.15 (s, 1 h, NHPh), 9.83, 10.34 (1 h, = N-NH)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 118.28,123.71,126.01,129.17,130.84,132.22,136.47,137.96,153.24,163.47 (Naphthoyl);122.65,125.36,128.49,139.5 (NHPh);176.76 (HC = N);189.98 (C = S)。

2.3。钯(II)配合物的合成

2.3.1。一般方法

K的一个解决方案₂[PdCl₄)(0.163克,0.5更易)在乙醇(60毫升)或解决方案(Pd(中航商用飞机有限公司)₂](0.153克,0.5更易)在二氯甲烷/乙醇(2:1、45毫升)添加相应的thiosemicarbazone一滴一滴地激起了热解决方案(1.0更易)70毫升的甲醇。然后,乙酸钠(0.082 g, 1更易)在5毫升的水是补充道。的解决方案是回流2 - 3 h和24小时在室温下搅拌。沉淀过滤收集的,用乙醇洗涤三次(30毫升),和真空下干燥。[Pd (TSC¹)₂)(6),单晶适合x射线衍射研究增长缓慢的丙酮溶液的蒸发。

2.3.2。Bis [4-phenyl-1 -(丙酮)Thiosemicarbazonato]钯(II), [Pd (TSC)¹)₂)(6)

方形橙色晶体。收益率65%。肛交。对于C_20.H₂₄N₆年代₂Pd(518.99克/摩尔):计算的。16.19 4.66 46.28 C, H, N, S 12.36;4.74发现46.05 C, H, 12.23 16.21 N, S。工厂(+)- ms:米/z518.50(米⁺,75%)。红外(KBr):ν= 3375 (NHPh), 1590 (C = N)、800、964 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 2.18、2.35,12 h, 4 ch₃);7.62 (d,,J= 7.9赫兹,NHPh), 7.26 (t),J= 7.7赫兹,NHPh), 6.93 (t, 2 h_帕拉,J= 7.5赫兹,NHPh);9.34 (s, 2 h, NHPh)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 19.65,22.08 (CH₃),119.06,123.15,129.01,141.80 (NHPh);154.50 (HC = N);176.20 (C = S)。

2.3.3。国际清算银行[4-phenyl-1 - (2′-chlorobenzaldehyde) Thiosemicarbazonato]钯(II), [Pd (TSC)²)₂)(7)

红色的固体。收益率60%。肛交。对于C₂₈H₂₂N₆Cl₂年代₂Pd(683.97克/摩尔):计算的。12.29 3.24 49.17 C, H, N, Cl 10.37, 9.38;发现C, 49.26, 3.12, 12.36 N, Cl 10.45, 9.25。工厂(+)- ms:米/z648.5(米⁺cl, 65%)。红外(KBr):ν= 3375 (NHPh), 1580 (C = N)、795、927 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 8.29 (d,,J= 8.1赫兹),7.52 (m,),7.28 (t),J= 7.8 Hz), 7.42 (d,,J= 8.1赫兹);7.59 (d, 4 h_昊图公司NHPh,J= 8.1赫兹),7.19 (t, 4 h_元NHPh,Jt = 8.1赫兹),6.98 (2 h_帕拉NHPh,J= 7.2赫兹);8.0 (2 h, HC = N);9.34、9.92 (s, 1 h, NHPh)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 119.05,120.83,125.01,126.72,127.38,138.77 (Ph-CH = N -);121.94,127.90,129.0,141.81 (NHPh);166.48 (HC = N);169.19 (C = S)。

2.3.4。国际清算银行[4-phenyl-1 -(3′个酚醛)Thiosemicarbazonato]钯(II), [Pd (TSC)³)₂)(8)

橙色的固体。收益率68%。肛交。对于C₂₈H₂₄N₆O₂年代₂Pd(647.08克/摩尔):计算的。12.99 3.74 51.97 C, H, N, S 9.91;3.66发现52.05 C, H, 9.83 13.04 N, S。工厂(+)- ms:米/z646.95(米⁺,55%)。红外(KBr):ν= 3300 (NHPh), 1585 (C = N)、800、930 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 7.02 (d, 2,2,J= 8.4赫兹)7.48 (t) 2,J= 7.5赫兹);7.60 (d, 4 h_昊图公司NHPh,J= 7.8赫兹),7.28 (t, 4 h_元NHPh,Jt = 8.4赫兹),6.92 (2 h_帕拉NHPh,J= 7.5赫兹);7.81 (2 h, HC = N), 8.45 (d,哦,J= 7.5赫兹);9.46 (2 h, NHPh,J= 7.5赫兹)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 110.71,121.75,130.69,133.47,155.19 (Ph-CH = N -);119.04,120.0,128.62,141.23 (NHPh);158.37 (HC = N);167.06 (C = S)。

2.3.5。Bis (4-phenyl-1-naphthaldehyde Thiosemicarbazonato]钯(II), [Pd (TSC)⁴)₂)(9)

橙色的固体。收益率61%。肛交。对于C₃₆H₂₈N₆年代₂Pd(715.20克/摩尔):计算的。11.75 3.95 60.46 C, H, N, S 8.97;4.05发现:60.32 C, H, 8.84 11.81 N, S。工厂(+)- ms:米/z716.30 (MH⁺,58%)。红外(KBr):ν= 3373 (NHPh), 1588 (C = N)、780、1032 (C = S)厘米⁻¹¹H NMR (DMSO-d₆):δ= 8.44 (d, 2,J= 9.0赫兹),7.85 (m, 2),8.24 (d, 2,2,J= 9.0赫兹),7.85 (m, 2,2),8.14 (d, 2,J= 6.0赫兹);7.60 (d, 4 h_昊图公司NHPh,J= 6.0赫兹),7.33 (t, 4 h_元NHPh,Jt = 8.0赫兹),7.15 (2 h_帕拉NHPh,J= 8.5赫兹);9.83、10.15、10.33 (s, 2 h, NHPh)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 118.05,121.04,123.64,124.34,126.12,129.09,132.50,134.30,136.47,139.52 (Naphthoyl);125.14,126.77,128.71,141.04 (NHPh), 165.62 (HC = N);175.72 (C = S)。

2.3.6。Bis (4-phenyl-1 - (1′-nitro-2′萘甲醛)Thiosemicarbazonato]钯(II), [Pd (TSC)⁴)₂)(10)

橙色的固体。收益率50%。肛交。对于C₃₆H₂₆N₈O₄年代₂Pd(805.19克/摩尔):计算的。13.92 3.25 53.70 C, H, N, S 7.96;3.15发现:53.64 C, H, 7.78 13.86 N, S。工厂(+)- ms:米/z787.10(米⁺- h₂啊,100%)。红外(KBr):ν= 3374 (NHPh), 1578 (C = N)、790、1017 (C = S)厘米⁻¹。¹H NMR (DMSO, d₆):δ= 7.80 (t) 2,J= 9.0 Hz), 8.38 (d, 2,2,J= 9.0赫兹),7.80 (t) 2,2,J= 6.0赫兹),7.31 (m, 2);7.62 (d, 4 h_昊图公司NHPh,J= 9.0赫兹),7.26 (t, 4 h_元NHPh,Jt = 9.0赫兹),6.92 (2 h_帕拉NHPh,J= 6.0赫兹);9.33、9.59 (s, 2 h, NHPh)。¹³C NMR (DMSO-d₆):δ= 113.57,123.44,128.20,129.38,130.13,132.36,133.25,137.41,152.57,157.61 (Naphthoyl);121.22,124.54,127.75,138.45 (NHPh);178.83 (HC = N);189.50 (C = S)。

2.4。晶体结构决定

石墨晶体测量用一个IPDS1衍射仪(全色盲者Mo-Kα辐射(λ= 0.71073)。数据收集使用扫描技术与扫描宽度0.7°。结构使用程序被直接的解决方法先生2004年(28)和精制使用各向异性近似nonhydrogen原子使用shelxl - 97软件(29日]。

2.5。生物活性

2.5.1。细胞培养

H460(人类肺大细胞癌),M-14(人类无黑色素的黑色素瘤),DU145(人类前列腺癌),MCF-7(人类乳房腺癌),HT-29(人类结肠腺癌)和K562(人类慢性粒细胞性白血病)细胞系的研究实验室获得教师的科学和哲学,大学Peruana公爵卡耶塔诺Heredia。所有的细胞培养在杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM)补充10%胎牛血清和50μg / mL庆大霉素湿5%有限公司₂/ 95%空气在37°C。

2.6。细胞毒性的评估

如前所述执行分析(30.]。短暂,3000 - 5000细胞接种96 -组织文化在每个盘子和孵化在37°C和相应的培养基在24小时。的配体(10 - 250μ米)、钯(II)配合物(0.01 -10μ米)、顺铂(1 - 10μ米)在DMSO被添加和孵化48 h在37°C与高度湿润的气氛中,5%的公司₂和95%的空气。孵化期后,细胞单层膜与10%三氯乙酸和固定使用sulforhodamine B染料染色20分钟。然后,多余的染料被洗涤多次与1%醋酸。蛋白结合的染料与10毫米可溶性三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH值10.5)和吸光度值获得使用标在510海里。的集成电路₅₀值被定义为一个测试样本的浓度导致减少了50%的吸光度与未经处理的控制,并由线性回归分析。

3所示。结果与讨论

3.1。合成和表征

的配体根据文献[准备31日- - - - - -33),如计划所示1。配体是获得良好的收益率(72 - 87%),通过元素分析和红外光谱特征,FAB(+)质量和核磁共振(¹H,¹³C)光谱。

钯(II)配合物(计划2)获得满意的收益率(50 - 68%)和元素分析、ir、FAB(+)质量和核磁共振(¹H,¹³C)光谱。

分析和光谱数据获取thiosemicarbazone配体及其钯(II)配合物与拟议中的协议结构。

配体及³(3[Pd (TSC)和复杂¹)₂)(6)丙酮重结晶,得到了单晶适合x射线晶体学,而配体HSTC的单晶⁴(4)通过缓慢蒸发的溶剂最终反应混合物。

3.2。红外光谱

nh的广泛的乐队组观察到3140 - 3182厘米⁻¹光谱的自由配体消失在相应的配合物的光谱,从而指示的去质子化= N-NH -组。强大的乐队中观察到的范围1598 - 1626厘米⁻¹被分配到(C = N)伸展振动自由thiosemicarbazones。这些乐队转移到较低的频率(10-22厘米⁻¹)协调后,同意其他bis-chelate复合物的观察到的行为26,34- - - - - -39]。这些结果表明协调偶氮甲碱氮的金属离子。的ν振动(C = S)观察到815 - 1088厘米⁻¹光谱的自由配体转变20 - 138厘米⁻¹对低频络合后,指示参与thione硫债券形成的金属离子(40,41]。

3.3。核磁共振光谱

的¹H NMR和¹³C NMR光谱的配体及其金属配合物在DMSO-d记录₆。在¹配体的H NMR光谱的信号= N-NH质子作为单线态出现δ10.07 - -12.03,在络合这些信号消失,因此指示的去质子化= N-NH集团(25,33,42- - - - - -46]。在¹配体的H NMR光谱HC的信号= N质子作为单线态出现δ-9.08 = 8.07。这些信号是由0.26 - -0.59 ppm在前场的转移(Pd ()₂配合物(7,8)。这些结果与红外光谱数据和建议协调一致的钯亚胺氮(24,25,43- - - - - -45]。对于所有配体,发现共振线δ= 9.83 - -10.35被分配到的质子NHPh组。终端上的苯基胺的存在引起的转变这些信号1.9 ppm在前场的,相比nh的共振线₂终端组发现其他thiosemicarbazone衍生品(33,44]。另一方面,苯基胺组的芳香质子信号在所有配体被观察到δ-7.61 = 7.15,这些共振线显示预期的多重性计算。的配体及²(2),及³(3)苯的芳香质子信号片段绑定到−CH = N组的存在影响氯和羟基取代基的c - 2′和颈- 3′位置,分别苯的一部分。及有关的²(2)配体,这些信号的质子转移在前场的位置颈- 3′(1 ppm)和c - 4′(0.1 ppm),而及³(3)配体的质子转移在前场的位置c - 2′(0.55 ppm), c - 4′(0.21 ppm),对于未被取代的苯基一半(33]。及有关的⁵(5)配体的存在硝基取代基集团在naphthoyl一半芳香质子共振信号的影响。这些信号是质子的转移在前场的位置颈- 3′(0.73 ppm),其他′(0.19 ppm),而对于质子位置c - 4′, c - 5′,即′,7 8′这些由0.16 - -0.25 ppm转移在前场的,相对于及有关⁴(4)配体未被取代的naphthoyl一半。因此,芳香质子信号在所有相关的配体不受化学转移络合后的变化。

在¹³C NMR谱,C = N组的碳共振信号出现δ-176.8 = 152.8。这些结果类似于其他配体的化学变化发现来自苯甲醛thiosemicarbazone [33,40]。C =年代观察到的信号δ= 176.4 - -193.2是thiocarbonyl组的特征出现在所有的配体。(Pd ()₂配合物(6- - - - - -10),C = N和C = S信号转移在前场的0.5和1.3 - -13.3 ppm的在前场的-26.1 ppm,分别对它们的配体。这些结果证实的协调thiocarbonyl硫和偶氮甲碱氮原子的钯(II)离子(36,47]。对于所有配体,芳香碳NHPh集团被观察到δ-134.6 = 121.8,这些化学变化与发现的其他协议thiosemicarbazone配体(33,44]。

3.4。结构数据

晶体数据,数据收集过程中,化合物结构测定方法,细化结果及有关³,及⁴,(Pd (TSC)¹)₂总结在表1,而选择的键长和键角是在表2和3。

及有关的分子结构³,及⁴,(Pd (TSC)¹)₂)所示的数据1,2,3,分别。thiocarbazone片段的两个配体及结构³和及⁴是非常相似的。在结构上重要的是独联体原子之间的安排N2-N1-C1-N3(及有关³)和N3-N2-C7-N1(及有关⁴),5.33(2)°的扭转角和1.0 (2)。thiosemicarbazone片段中的所有债券的长度为两个配体(表是相同的2)。

配体的晶体结构及有关³是由分子间稳定地⋯年代[O⋯3.169 S、H⋯2.548 S,地⋯年代136.46°)氢键导致双链沿着轴,如图4。另一方面,配体的晶体结构及有关⁴也是稳定- h⋯年代氢键的键参数如下:N⋯3.523 S、H⋯3.523,N-H-S 158.82°。我们发现在2₁螺杆轴一个典型的螺旋结构,如图5。

复杂的(Pd (TSC)¹)₂)(6)(图3)在单斜结晶空间群C2 / c与四个单元细胞中的分子和一个c₂分子对称性。硫和氮供体原子的独联体安排。deprotonated配体坐标双齿离子通过年代和n .它会导致延长C4-S1债券(1.773),并缩短N2-C4债券(1.29),这些结果与发现的其他协议钯(II) bis-chelate类型(PdL的复合物₂)与thiosemicarbazone配体(27,42]。

与原子Pd1螯合环,N1、N2, C4, S1信封配置。平面的原子形成的N1、N2, S1, C4、平均偏差是0.003,而Pd原子从这个平面的偏差是0.664;这种扭曲表明伪广场平面几何的协调。

3.5。抗肿瘤的评价

配体的细胞毒性可能来源于thiosemicarbazones和各自的钯(II)配合物研究在以下六个人类肿瘤细胞系:H460, DU145, MCF-7, M14, HT-29和K562。作为比较,顺铂的细胞毒性是在相同的实验条件下进行评估。

配体的细胞毒性活动的结果,钯(II)配合物,顺铂是表示为IC₅₀值(微摩尔的浓度抑制细胞生长50%),并对这些化合物进行评估在体外针对不同的人类肿瘤细胞系,如表所示4。一般来说,钯(II)配合物(IC₅₀-9.87 = 0.01μ米)表现出比他们更高的抗增殖活性自由配体(IC₅₀-70.86 = 23.48 > 250μ米)。6显示了配体的抗增殖活动和他们的钯(II)配合物(Pd ()₂]对H460和人类肿瘤细胞系K562 48 h后孵化时间。这些结果表明,配体时的细胞毒性增强协调Pd (II)离子。可能,钯(II) bis-chelate复合物之间的广场平面几何作为插层剂嘧啶和鸟嘌呤碱基的DNA肿瘤细胞,诱导DNA双螺旋结构特定的构象变化,最后产生肿瘤细胞死亡(33,44,48]。

所有的钯(II)配合物[Pd (TSC除外¹)₂)(6比顺铂(IC)更有细胞毒性₅₀= 2.85−7.60μ米)对所有调查人类肿瘤细胞系。图7显示了IC的大小的比较₅₀顺铂和钯(II)配合物的值对人类乳房腺癌MCF-7细胞系。另一方面,之间的所有测试钯(II)配合物(Pd (TSC)³)₂)(8)和(Pd (TSC)⁵)₂)(10)配合物显示出更大的细胞毒性活动对所有人类肿瘤细胞系,与集成电路₅₀值的0.01 - -0.23和0.65 - -1.06μM,分别。因此,3 -的存在羟基和1 -硝基芳香环取代基组在苯和萘起着重要的作用在增强抗增殖活动(1,16,27,42]。取代基的影响可能与氯取代基的氢键能力比较复杂(7)。这种推理后,[Pd (TSC)³)₂)(8复杂,4-phenyl-1——(3′-hydroxy-benzaldehyde) thiosemicarbazone配体,也比钯(II)更加活跃bis-chelate复杂3′-cyano-benzaldehyde thiosemicarbazone (IC₅₀-3.53 = 0.45μ米)对所有人类肿瘤细胞系进行测试(27]。此外,复杂(8)被发现的13倍比黄金(I)复杂的细胞毒性4-methyl-1 - (2′-acetylpyridine) thiosemicarbazone配体(IC₅₀= 1.65μ米)反对(MCF-7)人类乳房腺癌肿瘤细胞系(49]。对细胞毒性的活动显示的钌(II)复杂[俄文(苯酚的)₂(左)]Cl₂类型、L是3-methoxy或4-hydroxy-benzaldehyde thiosemicarbazone配体(IC₅₀= 3.60μ米)化验在人类白血病细胞(CEM)行(24),复杂(8(IC)提出了更高的细胞毒性较低的微摩尔的浓度₅₀= 0.02μ米)测试在体外对慢性粒细胞性白血病细胞株(K562)。由于钌复杂是八面体和复杂(8)提出了一种pseudo-planar几何、更大的细胞毒性(8)同意拟议的夹层机制作为平面夹层是青睐的一部分。

[Pd (TSC⁵)₂)(10)(集成电路₅₀= 0.78μM)测试对MCF-7肿瘤细胞株产生的细胞毒性比钯(II) monochelate复合物与2-acetylpyridine thiosemicarbazone衍生品(IC₅₀-5.5 = 4.9μ米)当被测试MDA-MB231人类乳腺癌细胞系(32]。此外,复杂(10)测试在体外对HT29结肠腺癌肿瘤细胞系表现出更高的细胞毒性(IC₅₀= 1.04μ米)比(Pd (mpETSC) Cl) (HmpETSC = 4-ethyl-1 - (6′-methylpyridine-2′-carbaldehyde) thiosemicarbazone) monochelate复杂(IC₅₀= 20.65μ米)化验116年HCT人类结肠肿瘤细胞系(26]。

总之,我们有合成钯(II) bis-chelate复合物与配体来源于丙酮,苯甲醛,萘甲醛thiosemicarbazone。[Pd (TSC的分子结构¹)₂)(6)展示了带有deprotonated square-planar几何协调配体通过偶氮甲碱氮和Pd (II) thione硫原子独联体安排。

所有的研究了复合物,hydroxy-substituted [Pd (TSC)³)₂)(8)复杂导致更多的细胞毒性在所有肿瘤细胞株微摩尔的浓度较低,相比其他复合物和自由配体。

3.6。额外的材料

晶体结构分析数据与剑桥晶体沉积数据中心,及数字CCDC 894930³894931 (Pd (TSC)¹)₂),和894932年及有关⁴。免费的副本可以获得这些信息从剑桥晶体数据中心(CCDC 12联盟路,剑桥CB2 1易之,英国;传真:(+ 44)1223-336-033;电子邮件:deposit@ccdc.cam.ac.uk)。

确认

Wilfredo埃尔南德斯感激地感谢大学德利马科学研究所开展研究工作的金融支持。作者还要感谢学院的发展和研究实验室科学和哲学,大学Peruana公爵卡耶塔诺Heredia,化合物的细胞毒性的评价活动。Evgenia Spodine Jorge Manzur感谢Financiamiento基底项目,FB0807项目(CEDENNA)。

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版权

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