苯甲醛硫代甲巨虫衍生物及其钯（II）和铂（II）复合物对各种人肿瘤细胞系的合成，表征和体外细胞毒性活性

摘要

钯(II)双螯合钯铂(II)四核合成了苯甲醛硫代氨基脲类化合物的配合物，并用元素分析、IR、FAB对其进行了表征质量和核磁共振光谱学。复杂的[H-CN-苯甲醛硫代吡吡嗪]显示了一个方形平面几何形状，其具有两个去质子化配体（L）配位通过氮原子和硫原子反式安排，而复杂[H-苯基-1-苯甲醛硫代氨基脲]具有四核几何结构，由四个三齿配体配成四个离子通过碳(芳香环)，氮和硫原子，配体在NH基团脱质子。结果表明，钯(II)和铂(II)配合物比其配体具有更强的细胞毒性值的范围为0.07-3.67M.四核复合物，配体末端胺中含有苯基，表现出较高的抗增殖活性(-0.12 = 0.07M)比其他测试的钯(II)配合物。

1.介绍

由于配体和配合物的药理特性，过渡金属配合物与硫代氨基脲配体的合成一直受到广泛关注[1-3.］.硫代蓟虫衍生物具有各种各样的生物活性，如抗肿瘤[4.,抗真菌5.那6.),抗菌6.那7.，以及抗病毒药物[8.]属性。

脱质子化硫代氨基脲配体通常通过(N, S)双齿形或(N, N, S或O, N, S)三齿形的氧、氮和硫给体原子与铂、钯、铜、钌和锇配位，形成不同分子几何形状的金属配合物[9.-11］.

M(HL)C的方形平面铂(II)和钯(II)配合物和M(L)Cl型与苯乙醛和2-甲酰基吡啶衍生的硫代氨基脲配体在体外对HL60白血病和P388小鼠白血病细胞系表现出高的细胞毒性[12]，而铂（II）和钯（II）与对异丙基苯并甲醛硫代哌啶配体的双核复合物在小鼠肿瘤细胞生长抑制上表现出强烈的细胞毒性活性[4.那13］.

另一方面，C,N,S硫代氨基脲配体也可以与钯(II)配位，形成两个熔融的含碳金属的五元螯合环的配合物σ债券(14］.虽然关于这些四核配合物的抗肿瘤活性的信息很少，但它们的药理应用可能是相关的。

作为我们对硫脲衍生配体的金属配合物持续研究的一部分[15-19本文报道了钯(II)双螯合物Pd的合成、表征及抗肿瘤活性铂(II)四核配合物P 与苯甲醛硫代氨基脲和4-苯基-1-苯甲醛硫代氨基脲配体，R-PhCH=N-NH-C(=S)-NH， H（r，= H), H（r =m -CN,= H), H（r =O.- n那= H),和H(R = H,= pH）。

2.实验

2.1。材料和测量

化学品是试剂级的。二乙酰丙酮酸钯、四氯铂酸铵、硫代氨基脲、4-苯基硫代氨基脲、苯甲醛、m-CN苯甲醛,设计-benzaldehyde购自Aldrich。在Büchi熔点B-545装置上测定熔点。在Fisons-Carlo Erba元素微型仪上测定元素分析。在4000-400中，在Bruker FT-IR IFS 55次分光光度计上以固态（KBR颗粒）记录红外线（IR）光谱 的范围内。FAB(+)质谱记录在ZAB-HSQ (V.G. Analytical Ltd.)上。float Roads, Wythenshawe, Manchester, England)光谱仪，使用3-硝基苯甲醇为基质。的(300 MHz)（75.5MHz）在Bruker前进DRX 300光谱仪上记录NMR光谱，使用DMSO-作为溶剂。化学班次（δ)相对于四甲基硅烷(TMS)。

2.2。合成配体

根据文献制备硫代氨基脲衍生物(HL) [20.]，如计划所示1．

一般方法
在160 mL的硫代氨基脲(1.82 g, 20 mmol)或4-苯基硫代氨基脲(3.3 g, 20 mmol)热溶液中，将相应的苯甲醛(20 mmol)溶液滴加到70 mL甲醇中，持续30分钟。将混合物搅拌回流4小时，过滤后的滤液在减压下浓缩至体积的一半。浓缩物在室温缓慢蒸发后，通过过滤收集晶体，用冷乙醇洗涤，然后在真空中干燥。为配体H，滤液在冰箱中保存数小时后，得到小的矩形晶体。这些晶体适合用x射线衍射进行结构分析。

2.2.1。苯甲醛Thiosemicarbazone (H）

无色晶体。收益率报80%,一下。肛交。钙。S（179,2克/摩尔）：C，53.6％;H，5.1％;n，23.4％;S，17.9％。发现：C，53.5％;H，5.3％;n，23.5％;S，17.7％。Fab（+） - MS：M / Z 179（, 70%);红外(KBr,）：ν(N）3400,3380;ν(NH) 3250;ν(C = N) 1600;ν（c = s）885。-nmr（DMSO-）：δ7.78 (d, 2， Ph, J=6.8 Hz)， 7.39 (t, 2， Ph, J= 7.2 Hz)， 7.40 (t, 1， Ph, J= 7.2 Hz);8.05 (s, 1H, HC=N);8.19, 7.98 (d, 2H, N）;11.42（s，1h，= n-nh）。-nmr（DMSO-）：δ128.65,127.29,129.83,134.18（pH）;142.28（HC = N）;178.0（c = s）。

2.2.2。m-Cyanobenzaldehyde Thiosemicarbazone (H）

无色晶体。产量76%，mp . 203-肛交。钙。s（204,3g / mol）：c，52.9％;H，3.9％;n，27.4％;s，15.7％。发现：C，52.8％;H，3.7％;n，27.6％;S，15.5％;Fab（+） - MS：M / Z 205（M, 100%);红外(KBr,）：ν(N) 3410, 3397;ν（NH）3236ν(CN) 2233;ν(C = N) 1596;ν880 (C = S)。-nmr（DMSO-）：δ(s, d, 2， Ph, J =5.9 Hz);7.58 (t) 1， Ph, J = 7.7 Hz);7.83 (t) 1， Ph, J = 5.7 Hz);8.03 (s, 1H, HC=N);8.31, 8.26 (d, 2H, N）;11.60（S，1H，= N-NH）。-nmr（DMSO-）：δ135.69, 132.32, 132.68 (Ph);111.97 (CN);139.66 (HC = N);178.35 (C = S) .135.69, 130.15。

2.2.3。o-Nitrobenzaldehyde Thiosemicarbazone (H）

黄色晶体。产量90%，m.p. 214-肛交。钙。S (224.3 g/mol): C, 42.9%;H, 3.6%;N, 24.9%;年代,14.3%。发现:C, 42.6%;H, 3.5%;N, 24.6%;年代,14.1%。(+)-MS: m/z 226 (m, 100%);红外(KBr,）：ν(N) 3421, 3370;ν(NH) 3240;ν(C = N) 1602;ν890 (C = S)。-nmr（DMSO-）：δ7.58 (d, 1， Ph, J = 6.9 Hz);(d,d, 2，pH，J = 7.8 Hz）;7.61（t，1， Ph, J =6.7 Hz);8.12 (s, 1H, HC=N);(d, 2H, N）;(s, 1H， = N-NH)。-nmr（DMSO-）：δ124.54,137.24,130.36,133.36,128.46,128.33（pH）;148.29（HC = N）;178.49（c = s）。

2.2.4。4-Phenyl-1-Benzaldehyde Thiosemicarbazone (H）

黄色晶体。收益率报75%,一下。肛交。钙。S（255.3克/摩尔）：C，65.9％;H，5.1％;n，16.5％;S，12.5％。发现：C，65.4％;H，5.3％;n，16.7％;S，12.6％。Fab（+） - MS：M / Z 255（, 48%);红外(KBr,）：ν（NH）3245;ν(C = N) 1625;ν915 (C = S)。-nmr（DMSO-）：δ7.42 (t) 1， Ph, J = 6.8 Hz);7.43 (t) 2，pH，J = 6.7 Hz）;7.91（D，2， Ph, J = 5.3 Hz);7.21 (t) 1，NHPH，J = 6.2 Hz）;7.37（t，2， NHPh, J = 6.4 Hz);7.58 (d, 2， NHPh, J = 5.6 Hz);8.17 (s, 1H, HC=N);10.11 (s, 1H, NHPh);(s, 1H， = N-NH)。-nmr（DMSO-）：δ130.0, 134.0 (Ph值);125.3, 125.9, 128.0, 139.1 (nhh - ph);142.9 (HC = N);176.0 (C = S)。

２.３.钯(II)和铂(II)配合物的合成(见方案2）

Pd的一个解(0.30 g, 1.0 mmol)C/ COH（30ml，2：1 v / v）或溶液将(0.1865 g, 0.5 mmol)的水/乙醇(2:1,15 mL)滴加到相应的硫代氨基脲(2.0 mmol)的60 mL甲醇搅拌溶液中。然后在3 mL水中加入0.16 g, 2 mmol的乙酸钠。溶液回流2小时，室温搅拌24小时。沉淀物经过滤收集，真空干燥。

2.3.1。苯甲醛硫代氨基脲钯(II)配合物

黄色固体。产量70%，mp . 204-肛交。钙。PD（462.9克/摩尔）：C，41.5％;H, 3.5%;n，18.2％;S，13.9％。发现：C，40.9％;H, 3.6%;n，18.6％;S，13.5％。Fab（+） - MS：M / Z 463（, 60%);红外(KBr,）：ν(N) 3390, 3367;ν（c = n）1582;ν805 (C = S)。-nmr（DMSO-）：δ7.49, 7.45, 7.41, 7.39 (m, Ph);8.13 (s, 2H, HC=N);(d, 4H, N）.

2.3.2。钯（II）含有M-Cyanobenzaldehyde Thiosifalabazone，PD的络合物

用甲醇/二氯甲烷(2:1)溶液在室温下缓慢蒸发，得到了适合x射线结构测定的晶体。

橙色的晶体。收益率报63%,一下。C (decomp)。肛交。Calc.为Pd· O (530.9 g/mol): C, 40.7%;H, 3.0%;N, 21.1%;年代,12.1%;发现:C, 42.0%;H, 2.7%;N, 21.6%;年代,12.3%。FAB(+)-MS: m/z 513 (-啊,100%);红外(KBr,）：ν(N) 3405, 3377;ν(CN) 2230;ν(C = N) 1570;ν815 (C = S)。-nmr（DMSO-）：δ7.75, 7.65, 7.55 (m, Ph);8.06 (s, 2H, HC=N);8.68 (s, 2H, N）.

2.3.3。邻硝基苯甲醛硫代氨基脲钯(II)配合物

黄色固体。收益率报61%,一下。C (decomp)。肛交。Calc.为钯(552.9 g/mol): C, 34.8%;H, 2.6%;N, 20.3%;年代,11.6%。发现:C, 34.6%;H, 2.5%;N, 20.6%;年代,11.3%。FAB(+)-MS: m/z 553 (, 74%);红外(KBr,）：ν(N) 3400, 3350;ν（c = n）1585;ν（c = s）820。-nmr（DMSO-）：δ7.85, 7.80, 7.70 (m, Ph);8.15 (d, 2H, HC=N);8.44 (s, 2H, N）.

2.3.4。铂(II)四核配合物，P

通过在室温下缓慢蒸发乙醇/氯仿（2：1）溶液，得到适用于X射线衍射的结构测定的晶体。

红色水晶。产量57%，m.p. 188-肛交。钙。P.·2OH (1885.8 g/mol): C, 38.2%;H, 3.0%;N, 8.9%;年代,6.8%。发现:C, 38.0%;H, 3.0%;N, 8.6%;年代,6.5%;红外(KBr,）：ν(NHPh) 3200;ν(C = N) 1590;ν（c = s）840。-nmr（DMSO-）：(m, Ph值);（M，NHPH）;8.0（d，4h，hc = n）;9.15,9.68（D，4H，NHPH）。

２.４.晶体结构决定

用于晶体结构测定的数据由西门子CCD智能衍射仪(H，P. )和Stoe IPDS2衍射仪(Pd）（MOK.α辐射,λ= 0.71073 Å，石墨单色仪)。根据洛伦兹和极化效应以及SADABS (P )和X-RED/X-SHAPE (Pd）.采用直接法求解，揭示了所有非氢原子的位置，并对其进行了细化采用全矩阵最小二乘方法，采用各向异性的位移参数，除溶剂分子外 这是各向同性的。h的氢原子和Pd从不同的傅立叶合成和细化的各向同性。对于P ，将氢原子包含在计算位置中，并以骑乘方式精制。所有计算均使用SHELXS-97和SHELXL-97程序进行[21那22］.配体H的水晶数据收集和细化细节，钯(II)配合物Pd，铂(II)四核配合物P 汇总于表1．

2.5。生物活动

2.5.1。细胞培养

采用以下细胞系进行抗肿瘤测定：H460（人肺大型细胞癌），ME180（人宫颈表皮癌），M-14（人疗法黑色素瘤），DU145（人前列腺癌），MCF-7（人乳房）腺癌），HT-29（人结肠腺癌），PC3（人道前列腺癌）和K562（人慢性髓性白血病）。将细胞维持在Dulbecco的改性Eagle的培养基（DMEM）中，补充有10％胎牛血清和50 g/mL庆大霉素C在5% C湿润的环境。

2.5.2。细胞毒性的评估

将细胞以每孔3000-5000个细胞的密度接种到96孔组织培养板中并孵育C具有相应的生长培养基24小时以允许细胞附着。含有这些细胞中的每个细胞的板用三氯乙酸（TCA）固定，以在添加测试化合物之前在零次的时间内获得细胞值。含有不同细胞系的平板的其余平板接受了在DMSO中的配体和钯（II）配合物的连续稀释液在待培养c 48小时。通过添加冷TCA终止测定。每个孔中的细胞数使用苏磺胺胺B（SRB）测定法测定[23］.tca处理的平板在然后用自来水冲洗5次，并在室温下完全干燥。细胞用0.4%硫代霍丹明B和1%乙酸溶液染色20分钟。在染色期结束时，用1%醋酸洗涤四次，去除未结合的染料，直到洗涤溶液变为无色。完全干燥后，结合的染料用10 mM Tris缓冲液(pH 10.5)溶解，并在550 nm波长的自动平板阅读器上读取吸光度。我的值定义为与未经处理的对照组相比，接受连续稀释的溶剂(其中测试样品被溶解)，导致吸光度降低50%的测试样品的浓度，并通过线性回归分析确定。

对于悬浮生长的K562细胞，不使用SRB固定和染色，而是使用库尔特计数器计数。

3.结果与讨论

3．1.配体及其配合物的红外光谱

红外吸收谱带对于确定配体与金属的配位方式非常有用。在红外光谱中，在3236-3250处观察到- nhh基团的宽带对于配体消失的配体，表明NH-CS组的去质子。在1596-1625观察到的强乐队 范围内的自由配体已被指定ν(C=N)拉伸振动[24］.在络合过程中，观察到这些频带被移到较低的频率(1570-1590))，与其他双螯合配合物的波数一致[6.那25那26］.这些结果表明亚胺氮与金属离子配位。所有配体在880-915中显示中等频段 范围归因于ν(C = S)振动。这些吸收带偏移65-80硫代羰基硫与钯(II)或铂(II)离子配位的频率较低。这些结果与其他硫代氨基脲配合物是一致的[24那27］.另外，-N的振动频率配体和配合物的基团保持不变。这个证据表明-N不协调组到Pd(II)中心。

３．２．配体及其配合物的核磁共振谱

在里面-NMR谱图，N-NH质子信号为单线态δ11.42-11.83。这些信号消失了钯(II)和铂(II)配合物的核磁共振谱，表明= N-NH基团的去质子化。HC=N质子的信号以单线态出现δ8.03-8.17在配体中显示出了向前场的转移δ络合后0.03 - -0.80。这种转移表明亚胺氮与金属中心的配位[28］.配体的芳香族质子的信号出现在δ7.21-7.91，得到的共振线与计算得到的多重度对应。这些信号在钯(II)和铂(II)配合物的化学位移中没有相应的变化。N配体中的信号H.， H,和H出现在δ7.98-8.45由于胺质子的不等效性。这一证据是由于C-N键(硫代羰基碳和末端胺氮)的部分双键特性造成的限制性旋转[14那29］.苯基在配体H的末端胺（NHPH）上存在产生前场化学位移δ2.1关于N小组配体H．这揭示了H略低于h．共振信号或钯(II)和铂(II)配合物中的NHPh基团没有变化，这表明胺基团没有与金属离子配位[14］.

在里面-NMR谱图中，HC=N基团的碳共振信号出现在δ139.66 - -148.3。结果与配体二苯甲酮硫代氨基脲和苯丙基硫代氨基脲的化学位移相似δ141) (30.那31］.观测到的C=S信号在δ178.5-176.0是该组的特征，而观察到芳香碳δ139.1 - -124.5。

３．３．结构数据

H, Pd和P 如图所示1那2,3.，所选择的键长和键角见表2和3.．

3.3.1。4-Phenyl-1-Benzaldehyde Thiosemicarbazone H

苯甲醛与4-苯基硫代氨基脲的反应产物显示出预期的键长，特别是N1-C8双键的长度为1.284(4)Å(见图)1）.分子片段N3-C1(S1)-N2-N1-C8呈平面状。C9-C14苯环仅稍稍偏离这个平均平面，形成56.4角C2-C7苯环。

有两个氢键，分子内的N3-Hn3-h 0.85 Å， hN12。17. Å, N3 n3-hN1氢键和分子间的N2-H1 [n2-h 0.88 Å， h .s1 2.62 Å， n2s1 3.466 Å， n2-hS1氢键。后者导致晶体结构中分子对的形成。

3.3.2。二(3-氰苯基-1-苯甲醛硫代氨基脲)钯

3-氰苯基-1-苯甲醛硫代氨基脲与乙酰丙酮钯形成双螯合物分子对称性(见图)2）.去质子化配体通过S和n进行双齿配位。Pd原子的配位为方形平面，配位原子发生移位。它导致S1-C1键的延长和N1-C1键的缩短。Pd1S1N1N2C1螯合环接近平面，形成11.5的夹角由C3-C8苯环组成。

在晶体结构中，每一个螯合物的分子式单位包含一个水分子。

存在三种氢键，其包含水分子的原子O1和氰基的原子N4：O1-H. S1[O1–H 0.79 Å, H s1 2.65 Å， o1s1 3.418 Å， o1-hS1), N3-Hn - ho1 2.21 Å， n3O1群3.。081 Å, N3–H O1群)和N3 - 陶瓷(N3 -0.85一个, n4 2.22 Å， n3n4 3.054 Å， n3 - 陶瓷］.

3.3.3。四(4-苯基-1-苯甲醛硫代氨基脲)四铂(II) P

4-苯基-1-苯甲醛硫代氨基脲与四氯铂酸铵(II)反应，形成具有轻微扭曲的正方形平面几何形状的四核配合物(见图)3.）.将三齿配体在NH组上脱向并通过S，N和C（芳环）协调。每个PT原子的第四个配位位点被相邻配体的硫原子占据。以这种方式，将×10元件的交替PT和S原子的环形形成为分子的核心。四个Pt原子中的每一个属于两个熔融的五元螯合环：C，N颗粒块和N，S螯合物部分。

Pt-Pt距离为3.43 Å ~ 3.84 Å。Pt- s键形成两个不同长度的基团:Pt-2.351(2) Å和Pt-2.298(2) Å(平均值)。与自由配体相比，配体与铂原子的配位导致S-C1键的延长(单键性质增加)和相邻的N2-C1键的缩短(双键性质增加)。

在晶体结构中，每个四核配合物的分子式单位包含两个乙醇分子，通过氢键稳定晶体结构。乙醇分子中的O1和O2原子通过氢键与N3原子成键:N3 - hn - h 0.86 Å， ho1 2.07 Å， n3o1 2.898 Å， n3-hO1群)和N3 - O2 (N3 -0.86一个, o2 2.14 Å， n3o2 2.999 Å， n3 - O2］.

此前曾观察到与类似硫代氨基脲配体的钯配合物形成四核化合物[14］.

3．4．抗肿瘤的评价

所有配体均有50%的抑制浓度(I) > 40M对抗使用的人类肿瘤细胞系。如表所示4.，钯(II)和铂(II)配合物具有更强的细胞毒性(I-12.46 = 0.08M)比它们各自的配体。这些结果表明，当配体与金属离子配位时，细胞毒活性显著增加[18那19那32］.

PD.配合物中含有氰基元芳香环和p的位置 配体末端胺中苯基的四核配合物表现出更强的细胞毒性(I= 0.45-3.67, 0.07-0.12(p. M .)和Pd对抗所有测试的人肿瘤细胞系的复合物。这些结果表明，当四个配体与四个铂原子配位时，增强细胞毒性活性。

可能是pd的高细胞毒性和P. 配合物可能与每个金属配合物插入DNA肿瘤细胞的氮基之间有关，导致DNA双螺旋结构发生更大的构象变化，然后导致细胞死亡[33那34］.

另一方面，P 四核复合物具有更强的细胞毒性(I= 0.08M)与顺铂显示的细胞毒性活性(I= 7.0 M)在(HL60)人白血病细胞中测定[12］.与羧基酰胺腙配体(I= 3.0M)，体外抗(MCF-7)人乳腺腺癌细胞系[35], P 复杂导致更具细胞毒性，而且复合物表现出相似的抑制浓度(I= 2.09 M(HL)C与苯乙醛硫代氨基脲配体(I= 38和9m，chab。）在K562人慢性髓性白血病细胞中测定[12]，PD和P. 配合物表现出较高的细胞毒活性。此外,复合物的细胞毒性更强(I= 2.09 M(L)Cl型钯(II)与铜(II)配合物(I= 12.94和3.98，分别)和Ni复杂的(我= 2.25 m）用1,2-萘醌-1-硫代喹甲遗产配体，在体外测试，反对MCF-7人乳腺腺癌细胞[34］.

综上所述，我们制备了钯(II)双螯合配合物和铂(II)四核配合物Pd和P ，相对于自由配体，在低微摩尔浓度时对所有人肿瘤细胞系具有更强的细胞毒性。钯的晶体结构结果表明，钯原子呈方形平面结构，配体中有两个以硫和氮为供体原子的双齿配体反式的位置。复杂的P 具有四核结构，由四个三齿(C,N,S)配体与四个铂原子配位。

补充材料
晶体结构测定的进一步细节可从剑桥晶体数据中心(CCDC, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK;传真:+44 1223 336033;e - mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk)，报出H的存款号码ccdc694972Pd = 694973， P为694974 ，作者的姓名，以及期刊引文。

致谢

Wilfredo Hernández感谢利马大学研究所为开展研究工作提供的资金支持。作者还感谢秘鲁大学科学与哲学学院的研究实验室对化合物的生物学研究。Evgenia Spodine感谢FONDAP 11980002基金的财政支持。

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