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自闭症研究和治疗
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自闭症研究和治疗/2014年/文章

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体积 2014年 |文章的ID 164938年 | https://doi.org/10.1155/2014/164938

劳拉·j·雷蒙德(Richard c . Deth尼古拉斯v c,拉斯顿, ”Selenoenzymes和抗氧化代谢的潜在作用与自闭症的病因和病理”,自闭症研究和治疗, 卷。2014年, 文章的ID164938年, 15 页面, 2014年。 https://doi.org/10.1155/2014/164938

Selenoenzymes和抗氧化代谢的潜在作用与自闭症的病因和病理

劳拉·j·雷蒙德,1 Richard c . Deth,2 和 尼古拉斯·v c·拉斯顿1

1北达科他大学能源与环境研究中心,15个北23街,9018年停止,大福克斯,ND 58202,美国

2药品科学、东北大学、波士顿,MA 02115,美国

学术编辑器:Klaus-Peter Ossenkopp
收到了 2013年9月11日
修改后的 2014年1月07
接受 2014年1月27日
发表 2014年3月05

文摘

自闭症和自闭症谱系障碍(asd)是行为定义,但潜在疾病的生化病理过程仍无特征。研究表明,抗氧化剂减少自闭症学科地位,暗示其病理学与增强生产氧化物种和/或破坏抗氧化代谢。这表明自闭症可能导致缺陷的细胞的新陈代谢维持细胞内氧化还原状态的抗氧化剂淬火活性氧(ROS)。Selenium-dependent酶(selenoenzymes)是重要的在维持细胞间降低条件,尤其是大脑。Selenoenzymes ~ 25的家族基因独特的蛋白质,其中一些角色在预防和逆转氧化损伤大脑和内分泌组织。因为大脑的耗氧量高速率是伴随着高活性氧产量,selenoenzyme活动尤为重要在这个组织。因为可以不可逆地抑制selenoenzymes很多亲电试剂,这些有机和无机代理可以减少selenoenzyme-dependent抗氧化功能。这可能影响大脑发育,尤其是通过氧化应激在表观遗传调控的不利影响。这里我们回顾硒蛋白的生理作用与潜在的生化ASD病因和病理机制。

1。介绍

的原因自闭症和自闭症谱系障碍(ASD)共同仍然未知,部分原因是复杂的行为表型和多个基因和环境因素的可能性导致其病因(1- - - - - -3]。在缺乏生化测试ASD,行为的诊断是完全基于临床评估标准在社会互动中定义赤字,在语言和非语言障碍接受/表达式,演讲,和正常的重复行为。自闭症谱系障碍的病理生理学主要是神经系统中表达,免疫和胃肠道(GI)系统和影响男孩是女孩的四倍4- - - - - -6]。回归,与先前获得的失去技能,显然也可以中断正常发展。患有严重自闭症的儿童可以表现出精神发育迟滞,自闭症儿童有癫痫疾病率升高7]。

虽然ASD先前被认为是罕见的,接受自闭症治疗的人数大幅增加,在过去的几十年里,继续增加。美国政府最近的一份报告估计自闭症的患病率从2002年到2008年增加了78%8]。的患病率在2011 - 2012年20每1000人被报道为学龄儿童(9]。然而,自闭症的发病率增加的一部分可能反映出诊断实践的变化和诊断标准的扩大10]。其他研究表明诊断转移或替换也可能导致了诊断,即孤独症诊断的增加与减少使用其他诊断类别11,12]。根据自闭症研究的荟萃分析,麦当劳和保罗(13)得出的结论是,它似乎不可能评估或观察到的多少是否增加累积发病率是真实的,尽管个人认定有ASD的数量急剧增加。

直到实现可靠准确的鉴别诊断,很难达到的目标定义生化和生理病变,发起和/或延续自闭症的障碍。然而,许多ASD患儿病理机制存在于一个涉及氧化损伤的控制缺陷。本质的区别这些扰动在氧化还原控制可以提供洞察的生化特性鉴定定义病人可能应对特定的治疗干预的子组。本文关注潜在的遗传和后天之间的关联缺陷控制氧化损伤,尤其是那些侵犯硒- (Se)依赖酶(selenoenzymes)。Se生理学是一个至关重要的过程在大脑和神经内分泌系统,(25,26),因为高反应性和低丰度的Se在这些组织中,其脆弱性抑制由多种毒物明显增强。然而,它的潜在作用的病理生理学ASD基本上仍是无人涉足。

2。氧化应激在自闭症

化学反应oxygen-derived产品过氧化自由基( )、过氧化氢(H2O2)、过氧化阴离子( )、单线态氧(1O2)和羟基自由基( ),是正在进行的有氧代谢产物通过线粒体氧化磷酸化(27]。如果没有拦截和解毒,活性氧(ROS)的化学破坏一切形式的细胞大分子。为了避免这些后果,无数ROS-detoxifying反应使细胞保持氧化还原平衡和代谢体内平衡。因此,氧化应激是一个条件,ROS水平生产超过了抗氧化能力。

增加氧化应激在ASD患儿(观察28- - - - - -30.]。自闭症儿童的血液收集显示低浓度的膜不饱和脂质、高磷脂酶A2,失去正常的不对称膜脂蛋白,这可能表明增加氧化损伤(13,31日]。水平的内源性和外源性抗氧化能力普遍降低。细胞内谷胱甘肽(GSH)是主要的抗氧化剂,和减少的比率(谷胱甘肽)和氧化(GSSG)形式(谷胱甘肽(GSSG)提供了一个有用的氧化还原状态的指标。如表所示1大量研究报道,显著降低血浆谷胱甘肽的水平,在某些情况下,谷胱甘肽(GSSG水平较低。谷胱甘肽水平低与氧化应激有关,增加炎症,受损的免疫反应,并消除环境污染物的能力下降。自闭症儿童据报道已经越来越容易反复感染、神经炎症,gastroinflammation,抗氧化和解毒能力受损。减少谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶酶活性与孤独症谱系障碍相关,以及低半胱氨酸,硒,锌(锌),和维生素C、E, (32),尽管这些协会并不持续观察。
作者(参考) 控制 自闭症 谷胱甘肽的地位 其他相关研究
詹姆斯et al。14] 33 20. 46% 谷胱甘肽(GSSG), 山姆/长官, 半胱氨酸
詹姆斯et al。15] 73年 80年 32% 谷胱甘肽(GSSG), 山姆/长官, 半胱氨酸
d . a: a和m . r .现16] 实验室正常的值 10 36% 半胱氨酸
亚当斯et al。17] 55 43 21% 山姆, 半胱氨酸, 维生素E, FIGLU
Paşca et al。18] 13 15 33% 半胱氨酸
牧场的et al。19] 12 15 35% 半胱氨酸
Al-Gadani et al。20.] 30. 30. 27% 脂质过氧化物, 维生素E, 草皮, GPx
梅利尼克et al。21] 40 40 29% 谷胱甘肽(GSSG), 山姆/长官, 半胱氨酸, DNA甲基化
詹姆斯et al。22] 42 40 28% 谷胱甘肽(GSSG), 山姆/长官, 半胱氨酸
现et al。23] 120年 28 24% 半胱氨酸
现et al。24] 实验室正常的值 28 24% GSSG, 半胱氨酸, 牛磺酸、 硫酸
表1
谷胱甘肽与氧化应激在自闭症。

积累在等离子体氧化谷胱甘肽(GS-SG)是一个强大的细胞内氧化应激的迹象,当细胞导出GS-SG维持氧化还原平衡。詹姆斯和同事(14]首次报告,等离子体的半胱氨酸水平,谷胱甘肽,谷胱甘肽/ GS-SG比率显著减少自闭症儿童。在这个研究中,总谷胱甘肽水平降低,而GS-SG增加,导致三倍减少氧化还原谷胱甘肽/ GS-SG的比例。半胱氨酸、谷胱甘肽合成的病原氨基酸,显著降低相对于控制超过65%的自闭症儿童进行测试。lower-plasma谷胱甘肽的发现已经被其他研究小组(复制17- - - - - -20.,33),表明这是自闭症的一个普遍特征。最近的一项荟萃分析发现ASD患儿减少血谷胱甘肽(27%)、GPx活性(18%)和甲硫氨酸(13%)和GS-SG浓度的增加(45%)相对于nonautistic儿童(34]。此外,NADPH和NADH的水平,这反映出氧化还原状态和帮助维持谷胱甘肽在降低的状态,被发现在自闭症儿童显著降低(32]。一些研究报告的谷胱甘肽水平降低后期大脑样本ASD主题,与谷胱甘肽/ GS-SG比率的降低和增加水平的氧化应激生物标记(35,36]。此外,与几个GSH-related酶的活动,包括selenoenzyme GPx,较低的小脑ASD科目(37]。

叶酸和维生素B12端依赖酶蛋氨酸合成酶(MS)是抑制氧化应激条件下,导致减少所有的甲基化反应,包括DNA甲基化(38]。抑制女士的基础是氧化的维生素B12(维生素b12)代数余子式,它被认为是最容易氧化生物分子,使其细胞氧化还原状态的理想传感器(39,40]。低女士活动抑制甲基化通过降低甲基供体S-adenosylmethionine的比值(SAM)甲基化抑制剂S-adenosylhomocysteine (SAH)施加了一个全球减震效应> 200甲基化反应。可以说,其中最重要的是DNA甲基化和组蛋白,结合施加表观遗传调控基因表达。如上所述,山姆/减少SAH ASD的主题已经被记载在等离子体与减少谷胱甘肽/ GS-SG,反映出互惠的氧化应激和甲基化之间的关系。在神经细胞生长因子刺激下,蛋氨酸合成酶活性和多巴胺,但被神经发育毒素,包括水银(汞)[41]。蛋氨酸合成酶mRNA水平显著降低后期自闭症患者的大脑,赤字的指示性甲基化能力二级氧化应激(42]。

8-isoprostane-F尿水平升高2α(8-iso-PGF2α)和丙二醛(MDA)、氧化应激生物标记,也被指出在自闭症儿童28,30.]。8-iso-PGF的双峰分布2α报道,大多数的自闭症题材表现适度增加isoprostane水平,而小群自闭症儿童显示急剧增长。水平的尿8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG), DNA氧化的主要产品,也是衡量但没有达到统计学意义,尽管他们表示浓度增加的趋势在自闭症儿童30.]。之间没有明显的相关性被发现这些生物标志物的水平和维生素摄入量,膳食补充剂,医药、医疗疾病,或历史的回归。因此,这些结果表明,脂质过氧化增加自闭症儿童自闭症儿童,一定比别人有更大的氧化应激。

3所示。Selenium-Dependent抗氧化代谢和ASD

硒蛋白对大脑发育至关重要,氧化还原控制和预防和逆转氧化损伤的大脑和神经内分泌组织(图1、表2)。因此,控制细胞内氧化的语气和发现增加的氧化损伤在ASD患儿可能暗示selenoenzyme中断的活动。Se的分子形式最常见的食物中硒代半胱氨酸的氨基酸(Sec)和硒代蛋氨酸(SeMet),虽然水溶性无机形式的痕迹(如硒酸盐和亚硒酸盐)也可以出现在食物和饮用水。有机和无机硒形态、生化利用selenoenzymes是通过共同发起的中间硒化氢(H2Se)。因此,所有摄入(内生)形式的Se必须退化无机硒化Se可用于合成秒之前,Se的生理活性形式。虽然蛋白质SeMet包含Se,他们不考虑硒蛋白因为SeMet是非纳入蛋白质好像见过。SeMet的特异性的插入或遇到了由8月基码,没有观察到显著区别生化功能。这与美国证券交易委员会,主要氨基酸催化地活跃在所有硒蛋白(43),负责这些酶的主要功能(表2)。相比其他氨基酸,Sec不回收reincorporation成新的蛋白质,但相反,降解释放无机硒,可以利用交会的再合成。
硒蛋白 功能 引用
GPx1 解毒作用过氧化物在细胞胞质水舱 (58]
GPx2 表达细胞溶质的肝脏和消化系统的组织 (59]
GPx3 合成主要由肾脏;分泌到等离子体运输其他组织 (60]
GPx4 阻止和逆转氧化损伤脂质在大脑和其他组织 (61年]
TRx1 减少T (SH)2、维生素C、多酚和其他基质调节细胞氧化还原状态 (62年- - - - - -64年]
TRx2 位于线粒体和控制和调节氧化还原状态 (63年,64年]
TRx3 降低线粒体二硫化谷胱甘肽、丰富的睾丸 (63年,64年]
MsrB1 还原氧化受损蛋氨酸(R-sulfoxides)本地配置 (64年]
DIO1 将T4甲状腺素激素原转化为T3(活跃的甲状腺激素) (65年]
DIO2 调节甲状腺激素状态、激活和钝化T3 (65年]
DIO3 激活甲状腺激素在脑、胎盘在胎儿发育很重要 (65年]
SPS2 创建Se-phosphate前体合成所需的硒蛋白 (64年]
SelM 特别是大脑中的高表达水平,可能thiol-disulfide氧化还原酶 (64年,66年]
SelN 与阿诺定受体突变导致先天性肌肉萎缩症 (64年]
SelP 在等离子体传输Se(10秒/分子)和交付Se大脑和内分泌组织 (64年]
SelW 表现在各种各样的组织和调节14-3-3蛋白的氧化还原状态 (64年,66年,67年]
Sel15 二硫化氧化还原酶,帮助形成和蛋白质折叠 (64年]
表2

图1
硒蛋白合成和活动是敏感元素和有机亲电试剂。高接触软亲电试剂分析影响氧化还原调控和甲状腺激素生产、表观遗传调控和中断正常的大脑发育。

半胱氨酸,类似硫氨基酸,是插入在UGU / UGC基码,Sec的插入在佐治亚大学,否则“乳白”为其他蛋白质(终止密码子44- - - - - -46]。硒蛋白mRNA包括一个独特的交会插入序列(seci)茎环结构在翻译3′mRNA的区域。这是被特定的seci结合蛋白功能连同许多交易因素以及独特的tRNA与反密码子的补充佐治亚大学发起交会的从头合成。tRNA aminoacylated与丝氨酸生物合成的交会之前插入到蛋白质的一级结构。在大多数硒蛋白mRNA, Sec插入密码子的佐治亚大学是紧随其后的是第二个或终端佐治亚大学,然后读的终止密码子。

因为这些基因的发现独特的蛋白质,酶活动变得越来越明确。妥协Se和自闭症之间的联系已报告包括红细胞硒水平低(47]。由于血液Se是不易污染和更能反映组织selenoenzyme活动,它被认为是一个比头发更可靠的指标。事实上,头发本身是不同的报道是增加(48],[下降49),或保持不变50在自闭症。

当考虑到发展硒蛋白的角色,以及他们参与氧化还原控制和防止氧化应激,潜在的selenoenzyme失调与自闭症相关的病理似乎值得调查。特征的三个主要家庭selenoproteins-iodothyronine deiodinases(戴奥),硫氧还蛋白还原酶(硫氧还蛋白)在甲状腺功能和GPx-have关键角色,胎儿发育、激素代谢和氧化应激解毒,尤其是在内分泌和大脑组织。尽管~ 25硒蛋白是已知的,只有主要selenoenzyme /硒蛋白家族的成员与潜在相关性自闭症病因和病理是下面讨论。

3.1。在甲状腺激素Selenoenzymes监管角色

Selenoenzymes调节甲状腺合成和代谢功能导致甲状腺激素的生物合成,抗氧化防御,此外,我们和甲状腺激素代谢的氧化还原控制。甲状腺激素有重要的作用在调节许多重要的生物化学反应,尤其是蛋白质合成和酶活性,伴随着基础代谢率的增加。甲状腺激素调控与大脑相关的几个过程分化,包括树突和轴突的生长、突触发生,神经元迁移和髓鞘形成51]。干扰甲状腺激素的生产在儿童早期发育导致永久性缺乏智力和感觉运动功能(52),假设本身缺乏可能是负责启动自身免疫性甲状腺疾病(53]。有趣的是,甲状腺激素增加血浆硒水平,以及水平等selenoenzymes戴奥(54]。这种关系是情理之中的,因为增加的代谢活动的地方更高的抗氧化剂资源需求。

中枢神经系统对甲状腺激素是非常敏感的供应在增长和发展。量的硒蛋白家族(DIO1、2和3)参与活动的形成和调节甲状腺激素,三碘甲状腺氨酸(T3)。超过80%的T3在大脑中来自细胞内的deiodination T4由DIO2 [55,56]。自循环T3不容易进入细胞内的核受体(57],DIO2提供了一个重要的监管功能的大脑和中枢神经系统(CNS)。在儿童早期,T3绑定到核受体是完全依赖于其在当地的生产从T4通过这个硒蛋白。

3.2。硫氧还蛋白在氧化还原调控的角色

三个不同形式的TRx-TRx1、TRx2 TRx3(总的来说,硫氧还蛋白)——重要的控制主要隔间的细胞内氧化还原状态。虽然TRx1(胞质)和TRx2(线粒体)还原氧化硫氧还蛋白(T [s])的减少(T (SH)2)形式和负责减少各种各样的其他重要抗氧化剂分子(63年包括维生素C [62年]。硫氧还蛋白是一种无处不在的12 kDa蛋白,采用本地的半胱氨酸(CXXC主题)和T成为氧化分子内二硫(s)在减少其它分子(图2)。其行动是至关重要的对抗氧化损伤的细胞溶质的有氧生物从细菌到人类(68年]。因为T (SH)2是细胞氧化还原状态的中央监管机构redox-regulated所需功能的转录因子和激素调节核受体,关键是在DNA生产、基因表达、细胞生存,和胚胎发生。因此TRx保持T (SH)2水平,使基本过程和调节多种代谢活动。硫氧还蛋白的抗氧化功能发生,因为他们直接促进减少氧化蛋白质通过cysteine-thiol-disulfide交流,形成一个二硫化氧化T (s)的过程。硫氧还蛋白也直接参与预防和修复造成的损害2O2的氧化应激。因为细胞内的亚硒酸减少需要从头合成的Sec硒蛋白,TRx显然在所有Se生理学中起中心作用。假设Se TRx解释了为什么有针对性的关键作用破坏TRx1 [69年)和T (SH)2(70年)基因是embryonically致命的。


图2
2 − 16 32 Selenoenzymes中心提供抗氧化剂电子完成降低分子的生化过程。NADPH =烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;GR =谷胱甘肽还原酶;T (SH)=减少硫氧还蛋白;谷胱甘肽=减少谷胱甘肽;TRx =硫氧还蛋白还原酶;GSSG =氧化谷胱甘肽;TGR = thioredoxin-glutathione还原酶;GPx =谷胱甘肽过氧化物酶;MsrB =蛋氨酸亚砜还原酶;插件可以=酶类;Grx = glutaredoxin;e=电子。水平的血浆谷胱甘肽、红细胞NADH和NADPH明显减少(在自闭症儿童(,]。

此外,调查表明,TRx1合成没有倒数第二秒是一个细胞凋亡引发剂(GRIM-12) [71年]。截断GRIM-12和长篇TRx1之间唯一的区别是最后两个氨基酸缺失的情况下,证券交易委员会和甘氨酸。截断时的密码子佐治亚大学被解释为一个终止密码子,而不是信号秒时插入Se不足或当其秒有选择地derivatized。GRIM-12 Sec-deficient TRx1形式,是一个值得注意的是强大的细胞凋亡启动程序,迅速引起细胞死亡(71年]。

3.3。在氧化还原GPx监管角色

GPx(五遗传学上截然不同的形式,GPx1-4和GPx6) selenoenzymes参与抗氧化防御和氧化还原调控和调制。GPx提供抵御氧化损伤和援助在膜完整性的维护使用谷胱甘肽作为代数余子式过氧化氢的催化还原,形成氧化谷胱甘肽(GS-SG)的过程。甲状腺激素合成需要连续生产的高浓度的H2O2,这似乎是其病原反应步骤(72年- - - - - -74年]。因此,自thyrocyte不断暴露于潜在的有毒浓度的H2O2脂质氢过氧化物,适当的抗氧化防御系统控制过量的氧化应激是必不可少的。三个五GPx表达在此外,甲状腺组织我们75年- - - - - -77年]。研究表明一个独特的表达,调节分泌,和功能的硒蛋白控制thyrocyte生长,分化,和功能(76年- - - - - -83年]。当硒摄入量充足,细胞内GPx从过氧化物和硫氧还蛋白系统保护thyrocyte;然而,在缺硒,thyrocyte的凋亡反应H2O2增加(84年]。此外,在缺碘,过度的促甲状腺激素(TSH)受体信号增加H2O2生产、GPx生产也刺激,因此移植抗氧化保护。由于它能够增加基础代谢,甲状腺激素增加氧的利用率,从而增加抗氧化剂的需求。

GPx4降低氢过氧化物膜磷脂脂肪酸和自闭症有特别的关系。DIO3,连同TRx1、TRx2 DIO2和硒蛋白P (SelP) GPx4被认为是一个重要的硒蛋白的水平是保存在大脑和内分泌组织在Se缺乏症。抑制神经元GPx4表达导致选择性亏损parvalbumin-expressing gaba ergic中间神经元(85年)期间dopamine-dependent监管至关重要的关注(86年),与注意缺陷多动障碍(ADHD) (87年,88年]。先前的研究还表明,这些中间神经元的表达抑制谷胱甘肽合成受损时,表明氧化还原状态的一个关键的角色在建立注意力的能力(89年,90年]。

3.4。Selenoenzyme新陈代谢和生理

除了硫氧还蛋白和GPx selenoenzyme家庭,进一步硒蛋白最近被卷入过程参与神经退行性疾病,包括蛋白质折叠、错误折叠膜蛋白质的降解,细胞钙稳态的控制(91年]。脑缺硒与神经系统疾病如癫痫和共济失调(92年,93年),符合抑制性中间神经元的发展限制。淘汰赛神经元特别干扰开发含硒蛋白质合成的parvalbumin-expressing gaba ergic中间神经元,和淘汰赛GPx4产生类似的赤字,表明这些神经元Se(有特别的要求85年]。因此硒蛋白合成受损或损失的活动可能导致自闭症的神经认知功能障碍和癫痫活动。

大脑皮层、海马、小脑和嗅球表达硒蛋白的最高数字(94年]。大脑和内分泌组织优先提供,主要是通过导演SelP分布和细胞吸收。虽然其他硒蛋白均匀结合每个分子只有一秒,SelP独特的每个分子含有10秒。研究SelP-deficient老鼠表明,适度减少大脑本身的内容会损害大脑的功能95年,96年]。

不仅是对Sec SelP重要交通工具,但它似乎也在神经发生重要的作用。大脑分布的一项研究发现室管膜细胞浓度非常高,这是发现在心室表面(97年]。室管膜细胞来源的神经干细胞产生不对称的细胞分裂和产生神经元、星形胶质细胞和少突细胞谱系室(98年]。神经营养生长因子刺激这些前体细胞有丝分裂99年),并提供产后神经元的一个重要来源。SelP被神经元通过载脂蛋白E受体2 (ApoER2),突触是本地化,ApoER2基因敲除小鼠显示减少突触密度以及减少在树突棘的数量One hundred.,101年]。

大脑selenoenzymes都受到损失的Se SelP的缺席,但是上帝啊。硫氧还蛋白,GPxs的硒蛋白被认为最关键的角色在大脑和内分泌系统。因此,损失或妥协的功能(96年)会显著影响神经内分泌系统的成熟。大脑的不同寻常的能力和内分泌组织(如垂体、睾丸)保留他们的selenoenzyme活动期间长时间甚至多基因缺陷状态(43)表明,氧化还原调控的影响在这些组织是很重要的。神经元的谷胱甘肽水平低(~ 0.2毫米)为氧化还原信号提供了一个独特的机会为表观遗传控制机制。神经营养因子刺激半胱氨酸吸收和增加谷胱甘肽/ GS-SG和山姆长官与显著增加DNA甲基化(102年]。然而,Se-dependent氧化还原调控更容易受到柔软的亲电试剂,带正电的化学物种与异常高亲和力结合硒蛋白,如下面所讨论的。

4所示。遗传影响在ASD和代谢紊乱

观察从家庭的研究表明,自闭症有很强的遗传因素(103年- - - - - -105年),尽管未能确定遗传因素影响超过一小部分的自闭症案例表明多种病因可能负责的病理和神经行为功能障碍(106年- - - - - -117年]。此外,遗传因素可能会增加氧化损伤的概率,减少身体解毒活性氧和自由基的能力。遗传和环境因素之间的相互作用会增强氧化应激增加自闭症儿童。

孤独症的遗传风险可能与环境因素的微分灵敏度。自闭症的使用严格的定义,最近的一项研究发现58%的和合率,同卵双胞胎男性为60%,女性和21%和27%男性和女性的异卵双胞胎,分别为(118年]。使用ASD的更广泛的定义,同卵的一致性为男性和女性增加到77%和50%,而异卵的一致性为31%和36%,分别。这些利率大大低于早些时候估计,作者得出结论,比遗传因素环境因素更重要,尽管显然遗传因素起着重要的作用。此外,任何个人确定了孤独症的遗传原因占-2%的病例和超过1%,除了Rett综合症,目前没有证据表明自闭症与任何特定的基因或nongenetic障碍。然而,有证据表明表观遗传因素和风险环境变量修饰符可能导致自闭症特征的表达(42]。主要影响基因的变异和许多常见变异较小的效应在孤独症患者基因已经被鉴定和相关条件。这些遗传差异提供见解ASD的常见途径和代谢障碍影响,尤其是基因参与氧化应激和解毒途径(15,119年,120年]。

谷胱甘肽代谢基因的多态性,包括GPx基因与谷胱甘肽S-transferase(销售税),据报道已经与自闭症有关。GPx1是主要的和最丰富的同工酶GPx扮演不可或缺的角色在减少氧化应激通过催化减少潜在的有害的过氧化物。明等。121年]发现重大不平衡的整体传输序列多态性的GPx1 ASD。威廉姆斯et al。122年)表明,gstp1 - 313 a等位基因可能作为产生畸形的等位基因,导致的表型影响孩子。销售税蛋白质共轭和消毒产品的氧化应激和共轭毒素产生氧化应激。通过评估基因型的母亲和外祖父母,这是表明GSTP1A单体型明显更频繁地传播给母亲的孤独症患者,这可能在母亲怀孕期间胎儿发育期间导致自闭症的表型(122年]。

詹姆斯et al。15)检查的频率几单核苷酸多态性(snp)能影响氧化还原和甲基化途径在自闭症。他们发现显著差异在等位基因频率的降低叶酸载体(RFC 80 G > A),钴胺传递蛋白II (TCN2 776 G > C), methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR) 677 C > T和1298 (C >), catechol-O-methyltransferase (COMT的472 G > A),和自闭症之间销售税M1和控制军团。这些差异与异常代谢物水平相关,表明患者遗传脆弱性影响氧化还原和甲基化能力可能与孤独症的风险更高。任何赤字硒蛋白的功能可以协同这些遗传风险因子。

DNA拷贝数变异(CNVs)代表ASD遗传风险的主要类别,涉及在大约10%的情况下(123年,124年]。几个可能的基因纯合缺失是由神经元活动的影响,以及这些基因的表达可以改变对神经刺激的反应。成熟突触部分双向神经活动的函数,所以破坏这些基因的突变或拷贝数变异可能改变突触的过程发展。DNA甲基化状态与基因拷贝数异变的发生(125年),甲基化能力受损的可能性的提高可能导致增加基因拷贝数异变在ASD。

5。表观遗传扰动在自闭症

表观遗传调控利用共价修改如DNA甲基化和组蛋白的添加/删除各种化学根尾巴(统称为表观遗传标记)来提供稳定、继代基因表达的变化没有改变底层的核苷酸序列(126年,127年]。表观遗传标记是动态的和高度敏感的细胞变化128年]。因此,正常生理变化在细胞环境中,如水平的生长因子、激素、神经递质,以及异型生物质曝光,可以转化为修改基因表达的表观遗传调控。异型生物质暴露影响表观遗传状态,因此,不仅产生终生的后果,但其影响可以通过生殖细胞传播影响多个成功代(126年,128年]。

如上所述,女士施加强大的控制所有甲基化反应对山姆/ SAH比率,通过其影响力和抑制女士通过氧化应激会导致减少山姆和SAH的增加,同时减少条件将产生相反的效果。增加了二倍女士igf - 1与双重的增加引起的活动在全球DNA甲基化,而抑制活动女士乙醇与大量减少(41]。因此,外源性物质影响氧化还原状态可以产生表观遗传的影响。

超出其直接表观遗传调控基因转录,DNA甲基化也转位因子调节的活动重复分散在整个人类基因组。转座的大约45%的基因组所包含的要素、和他们早些时候描述为“垃圾DNA”最近修订的识别能力调节基因转录,信使rna剪接,微核糖核酸的形成,和其他进程129年]。反映他们的病毒起源、反转位子活动如1号线(长点缀的核元素1)家族是由甲基化抑制但可以复制和转置到新的位置,特别是在早期发展,特别是当甲基化抑制。基于其令人印象深刻的量化贡献基因组甲基化的1号线已被用作代理全球DNA甲基化(130年女士,因素调节活动影响1号线甲基化(131年]。据报道,1号线retrotransposition发生在大脑以更高的速度比其他组织(132年,更高的利率在此病的受试者携带突变的甲基化DNA结合蛋白质MeCP2 [130年]。虽然需要更多的研究来阐明他们的具体贡献,转座的元素,如1号线有望提供一个全球基因影响在开发期间,所以代理影响他们的甲基化状态可能会破坏这一过程。

氧化应激和甲基化能力下降是常见的孤独症和异常的表观遗传调控可能链接代谢异常中断大脑发育。孤独症的其他共病特性,如自身免疫和胃肠道(GI)功能障碍[133年,134年),可能反映了类似的表现异常的表观遗传调控。DNA甲基化的全基因组比较同卵双胞胎自闭症发现了许多不和谐的差异甲基化区域与自闭症有关,和这些差异的程度与严重的自闭症特征分数(135年]。

从概念到成熟,人类发展是一个高度精心策划的表观遗传调控的表达,所以毫不奇怪,遗传和环境因素影响氧化语气和甲基化状态会引起发育障碍。异常动态redox-dependent表观遗传调节大脑神经发育障碍的脆弱性增加。但自闭症是一种突出的特点,如Angelman,威,和脆性x综合征,每个中断methylation-dependent监管(有关136年- - - - - -138年]。因此,环境因素影响氧化还原和甲基化状态可能合理导致孤独症等神经发育障碍。

6。ASD暴露可能毒害神经的代理

某些软亲电试剂是已知的神经毒性高曝光,可能由于他们对硫代谢的影响。虽然这些亲电子物种高度互动与硫醇等细胞的亲核试剂,Sec的Se是迄今为止最强大的细胞内的亲核试剂。因此,硒蛋白很容易被绑定到酶抑制毒害神经的亲电试剂。其有毒浓度通常微乎其微的硫、有毒水平通常等于或超过正常组织的浓度。因此,因为他们的高反应活性和低摩尔丰富,selenoenzymes非常容易受到高浓度的亲电试剂的选择性抑制Hg。柔软的亲电试剂,如汞等大离子半径和一个更加分散的表面电荷,使他们更容易与柔软的亲核试剂如Se交会活动地点的酶。

只有某些亲电试剂尤其是神经毒性。那些绑定和潜在隔离Se将合作减少Se的生物可用性性能的必要的生理角色(图1)。例如,大量的自然存在亲电子代理人在少量的食物和Se-sequestering每个通常会轻微的影响。然而,他们对selenoenzyme添加剂影响合成和功能可以在个人与妥协Se地位或有害的代谢。

同样,额外的曝光亲电试剂遇到的环境污染物,如有毒金属、农药、除草剂等。此外,柔软亲电试剂存在的活性成分在许多制药和食品防腐剂,而还有一些人产生在这些产品的退化。因此,而不是检查自闭症发病率和暴露个人代理人之间的关系,这样可能更全面检查自闭症发病率与总接触这些柔软的亲电试剂和/或影响selenoenzyme活动脆弱的个体。

6.1。含硫的——/ Selenoreactive元素

高接触软亲电试剂有可能使不适于各种硫Se-dependent代谢过程,从而扰乱许多氧化还原健康细胞生长所需的监管机制和功能,尤其是在大脑和内分泌组织。增加硒状态被抵消上升的负面影响暴露毒害神经的亲电试剂如汞、镉(Cd)、铅(Pb)和钒(V) (139年]。这些亲电子元素可能都能够选择性的不可逆抑制selenoenzyme活动类似于汞毒性的机理(140年,141年]。然而,Se状态之间的关系和其他的神经毒性影响元素还没有被充分研究,和额外的毒性机制已经认识到其中的一些元素(142年]。因为它富含半胱氨酸,头发经常被用来提供反映循环量的thio-reactive亲电试剂出现在暴露的个人。汞的浓度,如、Cd或Pb在头发不表明自闭症发病率一致的关系;然而,一些研究报告异常低浓度的头发样本,表明,孤独症患者有能力减少消除有毒金属143年,144年]。这是符合发现低汞浓度存在于年轻的头发(< 6 y) ASD患儿(144年- - - - - -146年]虽然Majewska et al。146年)发现年长的自闭症儿童有更高的头发Hg。尽管血清研究而不是红细胞或全血,Hg与自闭症的大型研究[147年)发现nonautistic和自闭症儿童之间没有显著差异。这是支持的发现在四个基因的表达水平没有区别应对已知金属暴露之间被发现ASD和正常儿童148年]。然而,Stamova et al。149年)发现了一个独特的基因表达之间的相关性和血液中汞含量在自闭症男孩说它与一个不同的模式相关联的基因转录,以应对汞暴露。汞和硒的能力起到后生作用最近被证明在胚胎干细胞(150年]。几项研究已经报道的甲基汞的毒性作用在神经干细胞分化和生存151年,152年),表明其潜在的能力改变基因表达在开发过程中。

防止细菌污染multiple-dose瓶、硫柳汞的氯化乙基导数thiosalicylic酸,一直作为防腐剂用于各种医疗产品,包括疫苗。随着自闭症率增加,伯纳德et al。153年]表明,疫苗衍生Hg可能造成一个极具争议的提议(154年- - - - - -156年]。因此,硫柳汞被从所有儿科疫苗,除了一些流感疫苗,在美国从2001年开始,但自闭症的发病率持续上升157年),进一步怀疑疫苗衍生Hg曝光导致自闭症的发病率。而许多流行病学研究并不意味着硫柳汞暴露与ASD (158年,159年),可能发育障碍之间的关联与Hg-containing疫苗(157年)和延迟甚至已经提出继代表观遗传变化的影响(160年]。遗传或表观遗传缺陷等抗氧化酶系统的合作与其他环境暴露水平亲电试剂,使脆弱的个体更敏感,否则是无害的。因为赤字selenoenzyme合成或函数可以增加潜在的氧化应激和表观遗传失调,神经毒素的敏感性,如汞和类似的柔软的亲电试剂,可能因人而异。在这方面,曾有一些报道说自闭症的GPx活性下降(161年,162年)和选择性传播GPx-1等位变异(121年]。有趣的是,Paşca et al。120年)发现同型半胱氨酸之间的负相关和自闭症GPx活动主题,表明低GPx活性与受损的甲基化。因此,卡斯塔涅达等人建议取消硫柳汞的疫苗可能不会立即反映表观遗传效应的逆转,特别是如果他们涉及影响生殖细胞(163年]。值得注意的是,低水平的DNA甲基化转位因子的增加新插入的频率和增加基因拷贝数异变在生殖细胞(164年- - - - - -166年),在自闭症也升高。因此,元素亲电试剂的影响selenometabolism ASD病因可能是一个因素和/或脆弱的个体发展。

6.2。含硫的- / Selenoreactive有机亲电试剂

有机分子(如丙烯酰胺、丙烯醛和二乙基二硫代氨基甲酸结构不同,但这些亲电子物种都可能发生化学反应,并有很强的亲核试剂(167年]。正如无机亲电试剂,最可能的目标将是最亲核的半个酶,如证券交易委员会或半胱氨酸残基硫醇。对乙酰氨基酚,最常用的止痛和退热的药物在世界的很多地方,在高曝光与毒性有关。摄取过多会导致硫代谢受损和危及生命的肝毒性,包括消耗的谷胱甘肽(168年]。父母的调查报道更高频率的对乙酰氨基酚使用MMR(风疹)疫苗后自闭症儿童比正常孩子(169年),建议使用对乙酰氨基酚可能会导致自闭症的增加率(170年]。

有趣的是,肝脏是Se的主要acetaminophen-binding蛋白质绑定protein-2 (SeBP2) [171年,172年]。SeBP1和SeBP2绑定,但不是在美国证交会硒蛋白基因编码的形式特征。SeBP2表达的增加是与对乙酰氨基酚细胞毒性的易感性增加有关173年]。针对自闭症的男性优势,有趣的是,SeBP2水平高于男性(174年)和他们的脆弱性对乙酰氨基酚肝毒性也大。男性也显示恢复正常(谷胱甘肽水平的能力下降175年对乙酰氨基酚暴露)后高。

防治作用防止acetaminophen-induced肝毒性通过维持或恢复肝脏谷胱甘肽浓度(176年]。谷胱甘肽需要灭活N -乙酰-p -苯醌亚胺(NAPQI),对乙酰氨基酚的代谢产物分解,被认为是对乙酰氨基酚过量后肝毒性的近端原因。过度数量的NAPQI形成时,初级代谢(葡糖苷酸和硫酸接合)途径显然成为饱和。防治作用被认为是毒性抵消通过减少NAPQI母体化合物或提供巯基结合的代谢物(176年]。如果补充sulfhydryl-containing复合可以直接灭活NAPQI等防治作用,补充Se恢复selenoenzyme状态可能是一个重要的辅助治疗恢复健康受影响组织的氧化还原状态。肝脏的重要性提供Se交付到大脑表明在肝脏引起的暂时妥协Se可用性暴露NAPQI和/或其他亲电试剂能削弱Se大脑接收的数量。风险代理,可能会导致长时间或过度削弱Se神经内分泌组织的供应可能会因此也是需要考虑的重要因素与ASD。

7所示。摘要和结论

ASD的疾病分类学是复杂困难区分综合症成子集具有类似症状和不同的病因。这一比例的诊断自闭症谱系障碍的孩子代表多个不同病理生理条件。认识和区分组与单独的病因需要识别目标的实验室指标,临床医生可以使用诊断和监测进展和治疗效果。本文的目的是讨论代谢缺陷可能导致自闭症的发病、病理,尤其是在Se生理学。

现有证据显示ASD患儿在谷胱甘肽代谢,破坏,受损selenoenzyme和硫醇代谢途径可能参与其中。这些中断可能发生多重曝光的结果元素和有机亲电试剂(图3),发作与先天性弱点有关。因此,遗传ASD的诱发因素可能加剧了二级高总敞口亲电试剂通过环境、制药、食源性路线。目前,没有具体的因果代理或条件被认为在ASD和不是所有可能诱发儿童先天性缺陷或环境因素获得ASD。这可能表明因果代理的贡献影响效力较低或一个以上的诱发因素是必需的。因此,融合个人弱点和足够高的决定因素暴露潜在的因果代理可能需要导致病理的影响。同样,加法或协同作用的机制可能加重风险患者潜在的遗传,表观遗传或营养脆弱的感情。


图3
描述的潜在病因学的贡献者中断可能导致中断的selenoenzyme生理氧化还原控制和自闭症和自闭症谱系障碍的病理后果。所涉及的因素和代理描述并非都是必然,但增加诱发因素以及添加剂的贡献增加接触含硫的——而且selenoreactive亲电试剂将增加到病理过程的可能性。

基于上述机制,干预措施旨在减少氧化损伤和支持甲基化能力可以提高个人患有ASD的健康,尤其是那些与抗氧化防御不足。在这样的个人,饮食干预可能提供低风险的方法与潜在重大改善神经发育的结果。尽管自闭症的病因和病理仍然没有得到很好的解决,研究表明,受苦的孩子可能受益于治疗旨在改善他们的抗氧化能力。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

本文制备的资金支持孤独症研究所。赞助商没有影响这项工作的内容和提交的决定发表了这篇论文。

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