HLA免疫功能基因在孤独症

文摘

人类白细胞抗原(HLA) 6号染色体上的基因工具在许多先天和适应性免疫反应。HLA基因/单也可以参与免疫功能障碍和自身免疫性疾病。现在越来越明显,许多non-antigen-presenting HLA基因自身免疫性疾病作出重大贡献。有趣的是,据报道,自闭症主题往往对HLA基因/单,显示一个潜在的免疫系统的失调由HLA基因。基因研究只有成功地识别autism-causing基因在少数受试者表明基因组尚未充分审问。仔细检查自闭症的HLA区域相对忽视,很大程度上是由于非凡的遗传复杂性。我们主张,HLA基因多态性的地区,特别是在non-antigen-presenting地区,自闭症的病因可能是重要的在某些科目。

1。自闭症

Leo Kanner在1943年第一次描述了自闭症(1)后发现11个孩子常见症状的执念,机械重复,仿说约翰霍普金斯大学。自闭症仍是一个深奥的障碍了几十年,直到医生和父母联系这些症状越来越多的病人。重要的是要注意,诊断标准多年来一直在修改,包括更广泛的一类症状,从而增加与疾病诊断的儿童数量,现在称为孤独症谱系障碍(ASD) [2]。目前,美国疾病控制和预防中心(CDC)指出,自闭症的发病率是1 110名儿童在美国(3]。自闭症谱系障碍的严重程度与最严重形式千差万别,就像Kanner自闭症,显示语言回归,癫痫,并降低智商。Altevogt et al。4)表明,自闭症,或更恰当的ASD,不是单一疾病,而是一组类似的障碍或许都有不同的特点和病因。

即使经过几十年的研究,有很多世界各地的辩论在自闭症的病因。很明显,ASD的结果异常的大脑发育在产前时期或阶段的生活舞台。暴露于汞、孕产妇病毒性感染、自身免疫性疾病,某些基因的遗传病因涉及组合。不幸的是,这些区域都没有给出明确的答案,病因。幸运的是,心理学家已经取得了显著的进步在治疗儿童和似乎行为疗法,开始的时间越早效果越好。尽管如此,医学研究人员继续寻找自闭症的原因(s)。探讨可能的作用的免疫系统,特别是免疫功能基因在人类白细胞抗原(HLA),作为一个研究领域,应该更紧密地调查。

2。感染

第一个感兴趣的领域在1960年代和1970年代是寻找一个传染病可能参与自闭症的病因5]。在这段时间里,有许多案例报告在文献中表明先天性风疹感染和合成自闭症行为之间的关联。然而,经过几十年的研究没有明确的角色传染性病原体自闭症的病因已被证实。另一方面,这些努力导致观察免疫系统可能参与了自闭症,和证据仍在不断增加,免疫异常确实与自闭症有关。

3所示。家族性研究

研究表明家族聚类和ASD的增加双胞胎已经被许多人视为解释的遗传倾向。同卵双生的双胞胎研究显示一致性比率36 - 96%,而异卵双胞胎整合0 - 24%,估计导致孤独症的遗传(> 90%6- - - - - -8]。此外,家庭的研究表明自闭症有家族聚集性的3 - 8%后来出生的兄弟姐妹被自闭症或显示某种形式的广泛性发育障碍(PDD) [9,10]。这是一个在兄弟姐妹的风险增加3到8倍。最近的一项研究给出了一个估计的ASD兄弟复发风险为18.7%,比一般人群(增加了20倍11]。然而,重要的是要注意,家庭数据应该看着非常谨慎,作为个人生活在同一个家庭将有类似的微生物和环境化学品的暴露。考虑到这个,最近的一篇论文基于双胞胎的数据估计的基因遗传对ASD 14 - 67% (12]。然而,这个想法有点争议很多的研究社区继续觉得家庭研究的结果表明强烈的遗传病因(13,14]。

4所示。遗传学

许多早期的基因研究涉及到整个人类基因组微卫星的检查,试图找到自闭症关联的基因组区域。总的来说,这种方法不是很富有成果和研究人员迅速开始检测单核苷酸多态性(snp)技术先进15]。用这种方法很多研究者提出多个候选基因与自闭症有关。不幸的是,研究提出候选基因通常是矛盾的和被证明是不可靠的15]。最有趣的一个基因的发现在自闭症自闭症协会与满足受体酪氨酸激酶基因位于染色体7问遇到信号参与胃肠修复,免疫功能,皮层和小脑增长16]。提到自闭症满足是很重要的关联复制了其他研究小组17]。这个自闭症协会显示2.27的相对风险远低于HLA基因/等位基因的相对风险协会下面讨论。

很合理相信删除或复制的基因区域,从而导致更低或更高水平的基因表达,可以产生病理表型。因此,新方法检测拷贝数变异(CNV)和微阵列分析500000个snp以上已经流行了好几年的自闭症的研究。这些新方法已经确定CNV突变基因的差异在神经细胞粘附和泛素降解与ASD (18];然而,这些结果还没有被其他研究人员复制。

神经元基因与多种发育障碍包括有关自闭症谱系障碍(19]。神经元基因(2 p16.3)是一个最大的基因在人类基因组中1.1 Mb的24个外显子。有两个独立的催化剂可以有超过1000 neurexin亚型产生的24个外显子在不同的细胞或组织。另一个感兴趣的基因是contactin-associated蛋白质像2 (CNTNAP2)基因在旧秩序有关阿米什科目与难治性癫痫和自闭症谱系障碍(20.]。其他三组已经证实了CNTNAP2参与ASD (21- - - - - -23]。

神经元和CNTNAP2基因参与突触的功能。尽管这些方法显示一个强大的自闭症协会的某些基因,只有一小部分自闭症题材有这些突变。例如,neurexin-1gene中只有约0.5%的自闭症病例和0.2%的控制。90%的失踪继承可能很大程度上是由于明显的遗传异质性,表明不同的ASD表型分别应该检查(24- - - - - -26]。最近大量的免疫功能相关的基因研究也自闭症基因(27- - - - - -30.]。一个大型研究,检测SNP几全基因组扫描数据与精神分裂症3130例发现5最重要的SNP标记在HLA地区发现(31日]。看来某些缺失的继承,至少在精神分裂症,在HLA地区曾发现,我们建议类似的发现将确认/发现自闭症。

5。免疫异常在自闭症

难怪看到免疫基因关联在ASD,众多研究人员报道自闭症20多年的免疫异常。它变得越来越明显,炎症过程与自闭症有关。血液的炎性细胞因子il - 6水平,正-γ和肿瘤坏死因子-α被证明是高相比,自闭症个体控制(32,33]。后来,开创性的工作,巴尔加斯et al。34]利用直接形态分析和之免疫技术展示一个活跃的大脑皮层神经炎症过程,白质,特别是ASD患者的小脑,依赖于激活的小胶质细胞和星形神经胶质。伴随着upregulation细胞因子分析表明,神经炎症巨噬细胞化学引诱物的蛋白质(MCP-1)和鉴定及脑组织中,这MCP-1也是调节脑脊髓液(34]。最近的工作直接表明,除了血,il - 6、TNF -α,正γ升高ASD的大脑,和其他炎性细胞因子gm - csf和引发35]。最近,据报道,重要的inflammatory-associated转录因子,抑制核转录因子激活B细胞(NF - kappa-light-chain-enhancerκB)是调节在血液36和脑组织37自闭症的人。自身抗体等免疫异常在1993年开始报告(38)(表1)。

自身抗体与髓鞘碱性蛋白已经被至少两个研究人员指出[38,52]。增加自身抗体反应性报道对其他大脑蛋白质在ASD包括神经生长因子(53),大脑内皮(54)、小脑蛋白质(40),而血清素5 -受体(55)和transglutaminase-2、突触蛋白重要的稳定(39]。Croonenberghs et al。56指出一个显著增加丙种球蛋白尤其是IgG2和IgG4子类的自闭症儿童在控制人口。自身抗体几个但一个个brain-specific蛋白质已报告在自闭症个体的等离子体。特别是,免疫印迹分析表明免疫球蛋白g自身抗体的存在目标蛋白质约52 kDA位于下丘脑和成人大脑丘脑45]。其他自身抗体针对三个大脑蛋白质43-48 kDA位于下丘脑也被观察到具有自闭症个体的血清(45]。自身抗体针对小脑蛋白质45和62 kDA自闭症相关(40]。这些自身抗体可能是特定于小脑高尔基细胞,这是gaba ergic中间神经元(41]。自体抗体反应人类大脑蛋白质》和61 kDA范围也被发现在自闭症儿童的母亲的血清。(57,58]。

重要的是要注意,虽然与自闭症相关自身抗体可能是生物标记,他们不一定是病理的自己。中央公差是指过程不成熟的淋巴细胞是消极的选择基于他们的能力抗原受体(B细胞受体或BCR B细胞和T细胞受体T细胞或细胞)来识别自体抗原(59- - - - - -61年]。直到最近,人们认为最不成熟的淋巴细胞识别自体抗原(自身免疫性曲目)通常中和由于中央宽容成熟之前,外围公差将确保移除任何反应淋巴细胞逃避中央宽容。外围公差是指过程成熟反应淋巴细胞逃脱了中央宽容消除,主要由CD95-mediated凋亡[62年]。因此应对外国抗原被视为正常,而anti-self反应被认为是一定病理。然而,意识到许多反应淋巴细胞生存中央和周边宽容,这一观点已被修改(49]。自体抗原的免疫反应有限(自身免疫性)不一定现在已知是正常和病理(63年]。

在系统的刺激病原体,同源的淋巴细胞克隆代表排外的曲目通常扩大和成熟,提供保护性免疫反应。另一方面,这是扩张和成熟的克隆自身免疫性的代表曲目,导致自身免疫性疾病。换句话说,开发免疫系统可以作为平衡特征之间的生产排外的(保护)和antiself(自身免疫性)体验。而有益的天然功能,低水平自身免疫抗体,也称为天然抗体(NAs),仍然是一个有争议的问题,它似乎NA的曲目是反光的敏感性来开发特定的自身免疫性疾病(64年,65年]。因为中央宽容的T细胞在很大程度上取决于细胞受体相互作用的强度与自身抗原或HLA I或II类复杂(59),NA曲目将在很大程度上取决于HLA单体型,有单支持自身抗体只针对一种抗原。例如,ASD的我们发现了一个与低水平组织转谷氨酰胺酶抗体反应,这反应似乎与HLA-DR3 / DQ2和DR7 / DQ2单(39]。很可能与自闭症相关的其他自身抗体上面所提到的是可能与不同的单。

除了自身抗体和细胞因子水平的改变似乎有其他免疫异常与自闭症有关。指出,数量有减少的t淋巴球和抑制t淋巴球辅助t淋巴球[比率的改变66年,67年在自闭症儿童[]和改变t淋巴球反应68年]。沃伦et al。69年自闭症)报道,主题降低了NK细胞杀死靶细胞K562细胞毒性试验的标准。这个观察减少NK细胞杀死至少重复了其他几个研究小组(28,70年]。一个研究小组(71年]发现单核细胞计数和neopterin水平增加自闭症儿童性别和年龄健康对照组相比表明,免疫系统是自闭症群体的应对。另一个优雅的实验涉及的刺激单核细胞培养与几个toll-like-receptor (TLR)配体。从自闭症题材的单核细胞显著增加或减少促炎细胞因子取决于特定的TLR配体添加到细胞培养基(72年]。

一个大规模的研究发现,自身免疫性疾病的频率有自闭症儿童的家庭被发现高于对照组,尤其是自闭症儿童的母亲(73年]。另一组证明自身免疫性疾病显著增加在自闭症家庭与健康对照组(74年),表明疾病之间的联系。Croen et al。75年]表明,产妇牛皮癣诊断怀孕前后明显与后续相关诊断孤独症的孩子。此外,他们给孩子有自闭症的风险增加2倍,如果母亲在怀孕期间被诊断患有哮喘或过敏。联系一个1型糖尿病(T1DM)家族史和自闭症以及重大关联孕产妇的历史类风湿性关节炎(RA)或乳糜泻和asd指出了Atladottir et al。76年]。

6。自闭症HLA基因

HLA的名字是主要组织相容性复合体(MHC)在人类和HLA和MHC在文献中往往交替使用。6号染色体上的HLA区域p21(约bp)是主要的兴趣基础研究以及医学基因/蛋白质在这个地区参与组织相容性等许多生物过程,炎症,免疫细胞受体的配体,补体级联。HLA地区典型的HLA基因和112历史HLA基因(表2)一起遗传的DNA作为冻块称为祖先或扩展的单。完整DNA序列已经发表了8较常见的祖先单为了加快基础和疾病研究[77年]。应该提到,小单也可以构造有关的基因。怀孕HLA基因在繁殖也发挥了作用,维护,选择配偶,甚至亲缘识别(78年,79年),已与超过100个疾病相关/障碍包括孤独症。由HLA基因编码的蛋白质配体、受体、细胞因子、信号因素,热休克蛋白,转录监管机构,等等。目前的研究正日益证明HLA蛋白质的作用在神经细胞相互作用,突触功能,大脑半球专业化、中枢神经系统(CNS)开发(80年- - - - - -84年),甚至神经障碍(85年]。的基因HLA区域如图1。Shiina et al。86年,87年]在HLA super-locus发表了两个优秀的评论。不仅有非凡的HLA基因的复杂性,有广泛的haplotype-related转录差异(88年]。外面已经表明,遗传机制non-antigen-binding HLA基因的祖先的单体型8.1(也称为COX)涉及对许多自身免疫性疾病的易感性89年]。我们主张,HLA基因/蛋白质应该更仔细检查由于增加自闭症自体免疫类型关联的证据。

7所示。在ASD HLA关联

建议在30年前斯塔布斯和Magenis [90年],HLA区域在孤独症可能是重要的。沃伦et al。91年44.1)首次报道,HLA的单体型(B44-SC30-DR4) 7.9与自闭症有关的相对风险。这个结果证实了在一个单独的情况下/控制人口92年]。有趣的是,啊44.1的各个组件(A2-B44-SC30-DR4)包括删除C4B基因和博士β1 * 0401,这两个独立已被证明与自闭症谱系障碍显著相关(93年,94年]。考试有不同的遗传标记比沃伦建议使用某些HLA单体型与自闭症有关在撒丁岛人,意大利家庭95年,96年]。

沃伦et al。97年)报道,共享epitope-binding口袋(DRβ1 * 0401 * 0404 * 0101)第三高变区β1有很强的自闭症协会。19.8对自闭症的相对风险报告主题的两个扩展HLA单。这两个单有很多尤其是博士等位基因的相似之处β1 * 0401。

啊44.1 (hla a2、Cw5 B44, Bf * S, C2 * C, C4A3, C4BQ0,博士β1 * 0401,DQB1 * 0301)。

啊62.1 (hla a2, Cw3,去往B15 Bf * S, C2 * C, C4A3, C4B3,博士β1 * 0401,DQB1 * 0302)。

共享抗原决定基与几个有关自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮(98年]。托雷斯et al。93年)确认的协会HLA-DR4等位基因,还发现DR13 DR14等位基因较少出现在自闭症题材,暗示可能的保护机制。有趣的是,DR13等位基因从母亲那里继承了比预期的更少。自闭症协会和DR4等位基因已经被证实在三个额外的研究小组。李等人。99年]表明,自闭症男孩和他们的母亲DR4的频率明显高于正常对照组(优势比4.20和5.54,分别地。),表明母胎免疫相互作用可能参与自闭症。Johnson et al。One hundred.]报道的重要传播失衡HLA-DR4(优势比4.67)从外祖父母到自闭症儿童的母亲也表明HLA-DR4母胎交互。它最近HLA-DR汉族所示β1包括DR4等位基因频率在不同科目自闭症患者与对照组(101年]。

据报道20年前,自闭症患者有显著增加C4B无效等位基因(C4B基因删除)与对照组相比91年]。后观察,它也指出,自闭症主题显著缺陷等离子C4B蛋白(102年]。这些初步结果的增加删除C4B基因通过检查支持一个新的人口患有自闭症的科目(94年]。Mostafa和Shehab103年)最近报道的显著增加删除C4B基因在埃及人口。他们也报告当风险增加有自闭症人群的自身免疫性疾病的家族史。描述的几个non-antigen-binding HLA与自身免疫性疾病相关基因在下面讨论,列在表中3。

8。在课堂上我Non-Antigen-Binding HLA基因

尽管云母/ MICB基因在结构上类似于古典antigen-binding HLA基因,编码蛋白与不同t细胞受体在对压力的反应感染或肿瘤转变。这两个基因位于着丝粒类我HLA-B在边境附近地区的第三类地区(图1)[87年]。云母/ MICB蛋白质配体对NK细胞NKG2D受体和伽马/δt细胞受体。适应性免疫涉及三个淋巴细胞的数量(B细胞、T细胞α/β和γ/δT细胞)。γ/δT细胞代表一个小人口拥有T细胞受体的T细胞明显不同于典型的α/βT细胞。他们都集中在肠道粘膜,似乎有一个突出的作用在认识小细菌phosphoantigens和未定义的抗原由云母/ MICB蛋白质。γ/δT细胞具有强力的细胞毒性活性,被认为是一个先天和适应性免疫之间的联系。在云母/ MICB基因多态性与T1DM相关,广告,和系统性红斑狼疮博士独立的β1等位基因。有几个与银屑病相关的基因(PSORSI轨迹)。目前尚不清楚这些基因之间的风险是如何传播密切相关。两个基因RNF39我班上TRIM39地区与遗传病相关的疾病。

9。在第三类Non-Antigen-Binding HLA基因

肿瘤坏死因子-α(TNF -α)是一种促炎的多功能细胞因子,在细胞生理学中扮演重要角色。在众多合成细胞包括巨噬细胞、NK细胞、T细胞,肥大细胞,成骨细胞,粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和角质细胞。在中枢神经系统,TNF -α在小神经胶质细胞、星形胶质细胞和神经元(141年]。在正常状态下,TNF -α驱动器的急性和慢性炎症反应导致的有害刺激和恢复体内平衡。肿瘤坏死因子-α神经元神经细胞分化和成熟是必要的,有证据表明,它是适当的突触功能的正常大脑的关键。

有广泛的研究,这其中牵扯到的TNF -α疾病进展的关键中介、炎症、血脑屏障恶化,甚至细胞死亡(142年]。高位出现在许多神经系统疾病包括多发性硬化症,阿尔茨海默氏症、帕金森病、缺血,创伤性脑损伤,如前所述,ASD (141年]。目前还不清楚如果TNF -α有助于疾病状态或更高浓度限制神经元损伤。有三个相邻的基因:淋巴毒素α和β(LTA和LTB)和leukocyte-specific transcript-1 LST1 TNF -α块。英国网球协会和LTB促炎细胞因子如TNF -α,LST1在炎症过程中发挥作用和传染病。有人建议,诱发免疫在这些基因变化与某些单体型143年]。其他两个基因重要免疫功能是TNF -相邻α块。核因子k光多肽基因增强剂(NF - b细胞inhibitor-like 1κTNA - BIL1)端粒的一面α是一种抑制剂的NF -κB,一个重要的多效性的免疫系统调节的转录因子ASD (144年,145年]。此外,NF -κBIL1已经与一些自身免疫性疾病(表相关联3)。自然细胞毒性触发受体3 (NCR3)基因在着丝粒端编码蛋白质配体激活NK细胞受体的识别肿瘤细胞(146年]。典型的HLA-B和- c蛋白也为吉珥NK细胞受体配体。

有许多热休克蛋白(休克),也称为陪伴,协助新合成蛋白质的折叠,以及那些已经展开或变性147年]。医生也是很重要的在细胞保护功能和抑制细胞凋亡级联。他们被分子量(HSP100,一半,HSP70、HSP60、小热休克)。虽然出现在正常的细胞功能的蛋白质,它们诱导高水平在创伤、癫痫、神经退行性疾病和其他损伤。一个潜在的功能在广告中,帕金森病,脊髓小脑的共济失调和其他神经退行性疾病是错误折叠蛋白质的积累和热休克被研究了,因为他们的角色在蛋白质折叠和重折叠147年]。有强烈的兴趣在热休克出现保护神经元(148年),一个人必须记住postmitotic神经元通过部门无法稀释错误折叠或聚合的蛋白质。

有三个HSP70基因(HSPA1L、HSPA1A HSPA1B)第三类HLA地区相邻,但不同的基因。HSP70蛋白已经被证明是刺激il - 6和TNF -α生产、激活小胶质细胞和刺激吞噬作用[148年]。同样重要的HSP70蛋白在自身免疫增强在HLA抗原呈递类我和HLA II级系统(147年,149年]。肽与HSP70的t细胞相关报告已被证明更抗原,因此参与自身免疫(149年,150年]。

另一个独立与自身免疫性疾病相关的基因以外的non-antigen-binding HLA等位基因是同种异体移植物炎性因子- 1 (AIF1)。苏格兰民族党rs2269475 C > T在AIF1与风湿性关节炎有关。T等位基因明显高于在RA患者和没有明显联系AIF1 SNP博士之间的失衡β1等位基因。Anticyclic citrullinated肽抗体常用监测RA显著增加在运营商与T等位基因(151年但不是C等位基因。

10。Non-Antigen-Binding HLA基因在二班

尽管HLA-DM和dq蛋白质结构喜欢古典antigen-binding HLA蛋白质,他们工作在细胞质中,而不是在细胞表面受体HLA蛋白质。DM稳定和编辑的肽曲目DQ催化蛋白质的剪辑版本。DQ2 T1DM和腹腔疾病的关联已经知道了几十年;然而,这些关联背后的生化尚未阐明。现在知道DQ2是DM的可怜的基质,它提出了抗原表达在胸腺和外围可以影响受损DQ-DM互动,促进自身免疫性疾病(152年]。HLA-DO是另一个模二类HLA蛋白质参与肽HLA-DR蛋白质的加载调制HLA-DM的功能(153年]。

二类地区有两个基因编码的蛋白质参与运输的抗原从细胞质内质网绑定类我HLA蛋白质抗原加工相关转运子1和2 (TAP1和TAP2)。几个研究小组报道TAP2基因的关联与系统性红斑狼疮独立经典HLA等位基因(154年]。这种交互是非常有趣的,因为它意味着II类基因会影响我抗原类绑定。

有两个扩展二类地区的其他基因,与自身免疫性疾病(表相关联3)。8 (HSD17 Hydroxysteroid 17 beta脱氢酶β8)是重要的调节活跃的雌激素和雄激素的浓度和高水平的雌激素是众所周知的与系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。第二个基因,死亡率蛋白6 (DAXX),是一个非常重要的蛋白质,与各种蛋白质在细胞核和细胞质。或许最重要的是,它与死亡受体Fas交互。Engstrom et al。155年)发表了一篇论文,描述减少Fas表达CD4 + T淋巴细胞,但更高的血清水平的可溶性Fas ASD。

11。总结

有越来越多的证据表明,免疫系统在自闭症的发病机制中发挥作用在特定的个人。这些证据来自几个研究领域包括促炎细胞因子的增加血液和大脑,自身抗体大量抗原,HLA关联。

自闭症HLA关联曾被观察到在整个HLA区域。例如,在课堂上我地区hla a2与自闭症有关的至少两个研究小组(156年,157年]。二类地区的几个研究人员报道自闭症协会博士β1 * 04等位基因(93年,99年,One hundred.]。强大的关联也出现在第三类地区C4B零等位基因与孤独症有关相对风险为4.3 (94年)和4.6 (97年),和一个优势比为6.3 (103年]。自闭症HLA-associated风险最高(19.8)当结合两个祖先单(44.1和62.1)。这两个单有hla a2和博士β1 * 0401以及其他遗传相似性;然而,这两个等位基因不能占19.8的所有风险。与其他基因自闭症协会相比,HLA关联可能比意识到,更重要的是,他们有最高的基因相关的风险,我们知道自闭症。例如遇到基因,大多数研究自闭症基因的地区之一,有一个相对风险为2.27 (17]。

我们前提,自闭症的一些缺失的继承可能隐藏在HLA区域,在经典HLA等位基因和模HLA基因,如精神分裂症(31日]。例如,HLA第三类地区包含集群的基因如TNF -α、HSP70 C4A / C4B, NF -κBIL1中重要的细胞功能,也与许多自身免疫性疾病(表相关联3)。

承认

本报告的部分支持由国家卫生研究院(RO1ES016669)和犹他州自闭症基金会的资助(犹他州盐湖城)。

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