自闭症是一个家庭的成员基因/文化不匹配造成的疾病?对治疗和预防的影响

文摘

证据支持的几行认为自闭症是一种典型的几种一个大家庭的成员,非传染性的慢性疾病,与工业社会相关联。这个家庭的疾病包括各种炎症,过敏和自身免疫性疾病和遗传/文化不匹配的结果后果严重破坏免疫系统。原则在这些后果是损耗的重要组件,特别是寄生虫,从人体的生态系统,人类的生物群落。自闭症股票广泛的特性与这个家庭的疾病,包括遗传学和表观遗传学的贡献,确定disease-inducing触发器、明显的作用的免疫发病机理,患病率高,复杂的病因和症状,和潜在的流行病学的某些方面。幸运的是,使用可用的资源和技术,现代医学有可能有效地重建人类的生物群落,因此治疗的后果甚至完全避免遗传疾病/文化不匹配,支撑整个家庭。因此,如果确实自闭症是后工业社会的流行与免疫过敏,我们可以期待这种疾病很容易预防。

1。简介:自闭症作为一个大家庭的一员后工业时代流行涉及超免疫反应

在本文中,我们概述范式,指向自闭症作为一种疾病在许多其他著名的疾病都共享一个共同的起源,最有可能的是,一个常见的预防策略1]。这些新兴、非传染性的疾病都是后工业时代的流行文化,没有在任何文化在古代,和缺席在今天发展的文化。这个家庭的成员与超免疫相关疾病总是反应和可以在工业化人口发病率非常高,患病率通常大于0.1%,有时超过1.0%。这些hyperimmune-associated疾病包括各种过敏、自身免疫、炎症性疾病,如红斑狼疮,多发性硬化症,花粉热,阑尾炎,慢性疲劳综合症,炎症性肠病、哮喘、乳糜泻,1型糖尿病,坟墓的疾病、某些类型的湿疹和广泛的食物过敏。基于各种证据,我们认为自闭症是这个家族的另一个成员的疾病,尽管缓慢的医学界认可的情况。以来至少有一个形式的自闭症的发病机制一直是直接相关的自身抗体生产(2],由于7每8例严重的自闭症与antineuronal相关抗体的血清(3),这个想法已经证明,至少在部分。进一步,如下所述,自闭症与广泛的免疫异常有关。尽管一些自闭症儿童免疫系统似乎“正常”,认为在发展早期免疫不良事件可能导致自闭症的表现型。

主要考虑在这个视图的自闭症hyperimmune-associated疾病免疫力之间的联系和大脑发育,尤其是超免疫反应和自闭症之间。尽管这些连接没有轴承的总体模型描述归纳疾病免疫过敏在工业化社会中,连接提供理由指望同样的工业化发展中大脑是敏感的免疫系统的变化会影响几乎所有人体的其他器官(如肾脏、胰腺、表皮、成人神经组织,大小肠,心血管系统、甲状腺、肺,和其他人)。接下来的四个部分将总结目前已知的大部分关于这些广泛的联系。

2。普遍的免疫系统异常自闭症

免疫系统异常存在在自闭症儿童的身体和大脑。这些包括大脑特定auto-antibodies的证据,改变T, B,和NK细胞对抗原的反应,改变细胞因子生产、过敏和其他自身免疫性疾病的发病率增加,和大脑神经胶质细胞的功能变化(小胶质细胞和星形胶质细胞)(4- - - - - -11]。小胶质细胞是大脑的主要免疫活性的细胞,快速响应任何感染,损伤或其他扰动的内稳态通过激活的动态过程12]。值得注意的是,增加小胶质激活已观察到的几位自闭症患者的大脑区域13]。一旦激活,神经胶细胞产生大量免疫的信号分子,包括细胞因子(例如,白介素(IL) 1β、肿瘤坏死因子(TNF) -α)、趋化因子(例如,单核细胞化学引诱物蛋白(MCP) 1),和其他诱导因素(例如,一氧化氮),这可能会产生深远的影响神经功能(14]。

3所示。免疫System-Central神经系统通信

超出其传统角色在宿主防御和组织修复,免疫系统现在被认为是一种有效的分散的感觉器官与内分泌、代谢、神经系统来达到和维持体内平衡全身(15,16]。从本质上说,免疫系统是人体与环境之间的接口,协调身体的反应环境。免疫活性的细胞位于整个身体的每一个器官,包括大脑,定期沟通发生在中枢神经系统和免疫组织在健康和疾病进程。许多优秀的评论已经写在这些主题(17- - - - - -20.]。重要的是,大脑和免疫系统之间的双向通信具有显著的后果在大脑可塑性的机制,包括认知和情感,明显改变的自闭症。

4所示。神经胶质细胞直接正常的大脑发育

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞,与大脑的许多炎症性疾病的发病机制,和来自原始卵黄囊巨噬细胞前体,中胚层起源的,进入neuroectoderm在胚胎发生(21]。在发展早期,小胶质细胞主要是高度移动和变形,符合他们的角色在凋亡细胞的吞噬作用22]。大脑发育中的许多细胞因子的表达,包括il - 1β和TGF -β,取决于变形小胶质细胞的存在23]。小胶质细胞转变成一个高度支化,成为网状形态成年在大多数的大脑区域。这种形态转变发生在与神经细胞起源和迁移,突触发生、突触修剪,暗示功能小胶质细胞在这些过程中,虽然这些只是开始探索(24- - - - - -26]。少突胶质细胞轴突髓磷脂主要是在产后时期,和中断功能可以极度衰弱的室周的脑栓塞导致脑瘫(27]。在大脑发育(星形胶质细胞调节突触形成28),部分通过分泌细胞外基质蛋白称为血小板反应蛋白(tsp) [29日,30.]。通过假定的TSP机制改变脊柱密度与神经发育障碍,如唐氏和Rett综合症(31日]。值得注意的是,星形胶质细胞成熟标志着结束的围产期synaptogenic时期大脑是大多数塑料(32]。

5。免疫激活在早期发展的长期后果

发展或“胎儿规划”是一个基于证据表明,越来越多的科学领域关键或敏感时期围产期的生活经历可能调节或“程序”的正常发展,因此成人的结果,包括行为、明显和经常永久改变(33]。考虑到很多方面的免疫系统对正常的大脑发育很重要,能力immune-inducing事件影响的长期轨迹和函数这些过程可能是深刻的,也许比在任何其他阶段的生活(34]。值得注意的是,有强有力的证据表明早期感染可以永久改变压力反应、疾病的易感性,而值得注意的是,易受认知和神经精神疾病,包括阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症和自闭症35- - - - - -38]。其中最戏剧性的和直接的插图这一效应的感应autism-like刺激症状在老鼠的孕期母体免疫系统(39]。

Neuroinflammatory-induced神经发生变化、迁移,轴突生长,髓鞘形成,突触发生和树突棘密度/函数都是候选人机制长期变化行为可能的结果。此外,长寿命的小胶质细胞和中枢神经系统在开发过程中殖民的模式表明,这些免疫细胞可能有特殊意义的神经炎症影响发育编程。多样化的早期事件可能造成持久的影响大脑和行为的生物通过影响这些居民的免疫细胞,通过影响自己的固有功能以及它们的相互作用与持续发展过程(40,41]。

6。接近孤独症Hyperimmune-Associated疾病的另一个家庭成员:解决的根本原因

个人信息化的相关疾病的研究常常未能启发研究者疾病的根本原因。虽然遗传因素与后工业社会的流行病比比皆是,这些遗传因素没有改变许多代,因此并不负责新兴的流行疾病。几乎荒谬的是,即使特定触发器被识别出来,这些往往不能引起新兴流行。例如,花生过敏和花粉是两个著名的触发器,但这些物质环境中已经存在了几千年而不会引发疾病在人类身上。同样,病毒感染和潜在的一些牛奶蛋白(42)已确定为触发特定的自身免疫性疾病,但这些因素现在已经超过他们引发的疾病。因此,将详细描述,它不是疾病的遗传学指向一个治疗,它通常不是引发疾病的识别这是最有帮助的。相反,我们建议最有效和有见地的态度打败自闭症为子孙后代将潜在因素的中和工业文化渲染后工业时代人类特别容易感染疾病,尽管存在相同的基因和许多相同的触发中工业化前的文化。这些因素已经被确认为正常的人类遗传学和环境之间不匹配的工业文化。记住这一点,考试的因素在工业文化将触发hyperimmune-associated的瘟疫疾病。

7所示。正常的人类遗传学和工业文化之间不匹配导致超免疫流行:生物群系损耗

如果自闭症确实符合hyperimmune-associated疾病困扰的家庭工业文化,然后这些疾病的发病机理或起源价值在任何考虑自闭症的详细分析。如图1与正常人类遗传学、工业文化有几个不匹配(称为“进化不匹配”),对人体免疫系统对社会稳定产生深远的影响。这种效应与影响代谢和运输紧密交织在一起,将在稍后描述。这些不匹配的后现代文化涉及的一些最珍视的后现代文化的属性,包括广泛使用厕所,水处理设施,室内工作环境,肥皂和洗发水,现代医学,为生存需求因素的运动(如食肉动物吃人,困难在寻找食物和采购避难所的人口)。这些不匹配不治疗的目标,因为这些不匹配的逆转是站不住脚的。因此,这些不匹配可以被描述为属于“pretherapeutic区”的发病机制(图1)。然而,这些直接导致不匹配容易可衡量的结果,反过来,导致疾病如果置之不理。幸运的是,这些不匹配的直接后果很容易治疗,甚至完全避免。鉴于这些后果可以治疗或避免,这部分超免疫疾病的发病机制可以被描述为“最优治疗区”(图1)。在本文中,我们描述文化和遗传学和生物学之间的不匹配导致具体的后果导致免疫系统的超敏反应和/或不稳定。这些后果都关联到一个广泛的疾病,包括过敏、自身免疫和炎性疾病。

单一基因/文化不匹配的结果最深刻影响hyperimmune-associated疾病已被描述为一个组件消耗人体的自然生态系统,或者仅仅是“生物群系损耗”(图1)。使用现代医学、厕所、水处理设施,清洗剂在我们的文化中已经导致了实质性的改变,甚至丧失生物与人类协同进化。三个主要组成部分的生物群落潜在重要的影响(43]:(a)与土壤细菌相互作用,(b)改变微生物的正常细菌与人体相关联,和(c)寄生虫,蠕虫,通常栖息在哺乳动物的肠道。实质性的证据都指向所有这三个因素作为重要的人类免疫系统的稳定。虽然没有被广泛赞赏,几行证据强烈点如果不是确切的想法特别是寄生虫对于一个稳定的免疫系统是必要的。这个证据已经广泛审查(1,43),可以简单总结如下。(我)寄生虫发现几乎无所不在地在工业化前的人类44在nondomesticated)和哺乳动物,包括黑猩猩(45]。即使无法找到寄生虫,寄生虫的免疫系统刺激的迹象(46]。(2)寄生虫产生和分泌大量的分子调节宿主免疫系统(47]。(3)寄生虫实验室动物块过敏、炎症和自身免疫性疾病47]。(iv)人类的寄生虫治疗炎症性肠病(48和停止多发性硬化症的进展49]。(v)生物群落损耗对免疫系统的影响不一定是瞬时产生长期影响免疫相互作用生物群落可以跨越几十年,或者通过表观遗传学,甚至几代人(1]。然而,超免疫疾病的流行病学揭示寄生虫和疾病之间的负相关。(vi)人类寄生虫和啮齿动物殖民与寄生虫有深刻的免疫系统活性低于做要么没有寄生虫(44,50,51]。(七)共同进化的寄生虫和脊椎动物的历史,结合强大的免疫调节作用前,符合人体免疫系统的想法是,身体依赖寄生虫(1]。

我们建议生态区损耗正在改变免疫系统在全民水平,进而无疑会影响大脑,特别是在敏感时期的发展。重要的是,这个模型并不与任何先验假设或神经炎症条件已知的危险因素,而是补充。例如,生物群落损耗可能为夸张的神经炎症水平,与其他已知的危险因素或触发器(心理或代谢应激、感染、遗传或表观遗传学)诱导的自闭症。

8。正常的人类遗传学和后工业文化之间不匹配导致超免疫流行:维生素D缺乏

基于上述信息,似乎很有可能生物群系损耗是迄今为止最重要的和最深刻的影响力在工业化社会基因/文化不匹配的结果。然而,其他后果显然加剧生态区损耗的影响明显。例如,维生素D缺乏在工业化社会的通病,是影响炎症在早期发展(52),像生物群系损耗,与一系列的过敏,自身免疫和炎症性疾病(53- - - - - -55]。此外,流行病学和其他间接证据缺乏维生素D与自闭症56,57]。有趣的是,降雨和自闭症之间广泛宣传协会(58可以占,可能比在某种程度上,通过减少暴露于阳光在高降雨量的地区,和随后的维生素D水平较低的影响。

缺乏维生素D是后工业时代文化的另一个后果与人类生物学(图的不匹配1)。维生素D生产需要接触阳光的身体表面的油。由此产生的光化学反应,产生维生素D大大降低组件的工业文化,减少暴露于阳光(如室内工作环境,防晒霜)。

协会的维生素D缺乏的频谱hyperimmune-associated疾病地方这种后果的生物学/文化不匹配与生物群落损耗作为一个潜在的代理不稳定后工业时代人群的免疫系统功能。然而,缺乏维生素D是一个古老的问题,由古代发生佝偻病表示,而hyperimmune-associated流行疾病是最近在《自然》杂志上。因此,似乎缺乏维生素D是一个贡献者hyperimmune-associated疾病,但不充分导致疾病本身。进一步说,维生素D缺乏的患病率在工业化社会有点小于生物群系的患病率损耗:虽然缺乏维生素D的患病率是实质性的,一项研究发现24%的个人缺陷(≤20 ng / mL)有一个额外的34%的水平还不够(≤29 ng / mL) [59),生物群系损耗在信息化的人群的患病率是100%。因此,预计后现代文化中缺乏维生素D对免疫力的影响可能会加剧问题与生物群落消耗相关的问题比孤立的考虑时的一个重要问题。

一些机制,维生素D可能稳定免疫系统已被阐明。维生素D作为信号分子来增强免疫细胞功能的感染,是重要的维持正常肠道菌群和免疫系统之间的接口(60]。然而,体内维生素D的相互作用的机制是复杂的,分子是交织在一起的直接或间接在人类生物学的几乎所有方面。活动形式的维生素D结合并激活维生素D受体改变多种基因的表达在细胞生长和增殖等多样化的过程,骨重建,和钙稳态61年]。据估计,维生素D结合人类DNA在2500多个地方和超过200个基因的表达变化62年]。因此,尽管众所周知,维生素D是需要正常的免疫功能,很可能缺乏维生素D可能导致人类的生物群落的一般不稳定独立的免疫系统,特别是在早期发展。幸运的是,不管在多大程度上缺乏维生素D能解放人类的生物群落,膳食补充剂都是现成的,因此这个文化/生物学不匹配的结果很容易避免的。

9。正常的人类遗传学和工业文化之间不匹配导致超免疫流行:其他因素

上面的讨论指出两个因素,主要生态区消耗,其次是缺乏维生素D,通常破坏人体免疫系统。这些因素可以被他们的协会与广泛的hyperimmune-associated疾病。其它后果的工业文化也可以发现与多种疾病有关,但在空间限制防止一个完整的讨论。例如,慢性不可控制的心理社会应激是另一个因素是普遍与一系列hyperimmune-associated疾病相关,包括过敏反应、自身免疫、炎症(63年- - - - - -66年]。这样的压力来自于一个复杂的一系列生物学/文化不匹配,包括,例如,体育锻炼的损失(67年- - - - - -69年)作为一个生存在工业化文化(图要求1)。作为另一个例子,生物学/文化不匹配造成的后果免疫功能,从婴儿期母乳不足(不包括在图中1)与过敏和自身免疫性疾病的(70年- - - - - -74年]。这种基因/文化不匹配,就像其他的不匹配,是后工业社会的一个方面不应该逆转(婴儿的生存尽管母乳)不可用,因此符合图的“pretherapeutic区”1。的程度等因素无法控制的压力和缺乏母乳可以导致疾病的存在原本正常的生物群落仍有待阐明,尽管,正如上面列出的,生物群落损耗似乎是唯一最重要的因素导致hyperimmune-associated疾病发病率的增加。

10。毒素和Hyperimmune-Associated疾病的代谢和运输

代谢和免疫之间的联系是很重要的考虑hyperimmune-associated疾病。各种酶已确定这是有用的生物转化的内生(身体产生的或相关的生物群系)以及外生(制药)基质。这个系统的酶为身体提供了一种处理一个广泛的物质,其中一些毒素,并深刻影响免疫系统的(75年]。这个系统很容易的代谢部分分为两个部分:第一阶段生物转化包括微粒体的氧化反应细胞色素P450单氧酶系统,肝脏和胃肠道中表达,而且在某种程度上在各种肝外组织。二期生物转化包括共轭反应底物与内生代数余子式如葡萄糖醛酸酯、硫酸、醋酸或甘氨酸。

除了第一阶段和第二阶段生物转化,基质和副产品的运输也是这个系统的一个重要组成部分。各种膜生成的多肽已确定在肝脏、胃肠道、肾以及身体其他组织,每个负责活动跨细胞膜贩卖基质。这些运输蛋白质实际上是由相同的通路调节的阶段I和II酶,它们可以被认为是在串联[监管76年- - - - - -80年]。

免疫激活的差别导致了对这些阶段我的组件81年,82年),转运蛋白(83年,84年)和潜在的二期组件可能被视为一种免疫和代谢之间的权衡。在胁迫时,当免疫系统是面向炎症和防御,能源致力于代谢/运输可能需要暂时转移到宿主防御。这显然是一个有效的策略,但因此,慢性免疫激活可能导致代谢困难,概述了图1。不幸的是,缺乏维生素D预计将使这个问题变得更糟,因为维生素D是需要移植一期和二期组件(85年的新陈代谢。此外,毒素积累的结果减少了第一阶段,第二阶段,或运输活动也可能刺激免疫系统,增加进一步超免疫活动的倾向。

11。自闭症的影响作为Hyperimmune-Associated家族一员,后工业时代的疾病

这个模型的影响是多方面的,值得仔细考虑。考虑一些可能的断言不由该模型可能是同样重要的。(我)这个模型表明预防性正常化的生物群落会导致自闭症的发病率大大减少。结果与其他hyperimmune-associated疾病已经承诺,虽然真正的标准化的生物群系的预防从来就没有过任何疾病。(2)这个模型是一致的,各种影响因素的免疫和/或代谢/传输可能会强烈影响自闭症的发病率。(3)有几个潜在的治疗方法,该模型不建议将一定会成功。例如,这个模型没有预测,寄生虫一定会治愈孤独症。寄生虫是否可以用于治疗自闭症自闭症将取决于在多大程度上是可逆的和正在进行的程度问题与生物群落稳定可以逆转。(iv)尽管目前正在用于治疗猪鞭虫生物群系损耗的影响在一些研究中,本文中描述的模型没有预测,猪鞭虫将防止自闭症,甚至采取预防性。(尽管使用猪鞭虫目前正在几个临床研究,使用猪鞭虫的预防可能不是经济可行的,因为成本给予必要的两周一次的剂量很高。这个问题预计不会在使用寄生虫适应人类,因为一剂持续多年来。)这是可能的,但是这可能取决于在多大程度上这个物种概括一个正常的生物群落的存在。因此,如果猪鞭虫不工作,它不显示,假设是错误的。(v)这个模型并不表明寄生虫是唯一参与生物群落生物耗竭。规范化的微生物也可能是一个关键因素。面对现代实践的产科和广泛的抗生素的使用,这是一个必须考虑的问题。(vi)药品可能永远无法证明足够了。免疫系统的复杂性和生态区损耗的影响表明,努力调整系统使用药物可能天真的和过于乐观。生物群落重建可能是最简单和最直接的方式使系统进入稳态。同样,代谢因素可能不容易被医药补偿。规范化和监管而不是补偿和抑制可能是更好的方法。(七)基因从临床的角度可能是相对不重要的,因为它可能无法提供预防或治疗疾病的一种手段。触发从临床的角度也可能不重要,因为(a)他们可能仅仅是不可避免的,和(b)即使触发特定疾病可以被识别和避免,这些努力可能只是一种疾病的患病率减少患病率的增加为代价的。

12。所需的方法

迫切需要临床试验来最终测试各种各样的问题。需要广泛而系统的方法,而不是胆怯和零散的。所需的测试将是大规模的,尽管这种规模相比当前的努力和能量流入研究过敏,炎症和自身免疫问题。这种药不可能由任何的专家委员会包含成员与既得利益传统免疫学方法(在人类或啮齿动物)或在制药行业。相反,这种方法更容易被人欣赏的广泛理解生物学的主要兴趣是改善卫生保健和,最终,整个人口的健康。记住这一点,下面的问题需要回答。(我)孤独症可以治愈或有效治疗与生物群落重建,或者只是预防生物群落重建?(2)对于孩子们来说是多么的重要的生物群系母亲怀孕期间或怀孕前,虽然母乳喂养吗?(预防需要调整的母亲的生物群系吗?)(3)寄生虫和寄生虫的组合既安全又有效?虽然有些问题处理的使用治疗寄生虫已经表示,这些反对意见很容易处理1]。几个候选物种适应人类,低数量的无症状,因此是显而易见的候选初始和直接测试。进一步说,可能是新技术的开发可以提高天然物种。例如,辐照生物实现不育和消除传播的可能性,或培养的人类寄生虫在超净和免疫缺陷鼠甚至在体外可能提高寄生虫的效用广泛的医疗用途。(iv)什么医疗条件如抑制免疫系统,贫血,或凝血障碍可能对生物群落重建禁忌症吗?(v)最佳生态区调整随人类基因型或其他因素,如年龄、性别、体型的大小/构成?(vi)除了恢复寄生虫生物群系,应采取什么措施对微生物的修复和维护?(七)重组的生物群系将如何影响其他领域的医学,包括老化、免疫抑制、传染性疾病、癌症生物学和疫苗技术?

13。孤独症是一个工业化,Hyperimmune-Associated流行吗?

认为自闭症是一种进化的结果不匹配是基于认为孤独症是工业化社会中流行。因此,如果孤独症的发病率也在工业化前的社会是信息化的社会,然后生态区损耗不是自闭症的发病的一个因素,和生物群落调整不会影响自闭症的发病率。孤独症的流行病学已经激烈辩论。有些孤独症的诊断标准和意识的变化肯定影响报道自闭症的发病率随着时间的变化。然而,争论关于孤独症的诊断在过去的几十年里变化几乎没有影响,生物群落损耗深刻影响自闭症。相反,相关的问题是自闭症的患病率已经改变了在过去的150年里随着不同文化从以前工业在过去的几代人。尽管它可能是非常困难的,如果不是不可能估计自闭症的患病率在工业革命之前在目前工业化的国家,它可能仍然可以检查自闭症的患病率在一些工业化前的社会。最近的一项由Schieve等人在这方面尤其信息:使用电话调查技术获得4690西班牙裔儿童的数据,一个“惊人的异质性”自闭症谱系障碍的患病率之间出生于西班牙裔儿童2出生于父母(自闭症谱系障碍患病率2.39%)和其他类似儿童2外国出生的父母(自闭症谱系障碍患病率0.31%;)观察86年]。这个观察是很好地预测认为自闭症是一种进化的结果不匹配在工业化社会和父母的想法是一致的免疫状态孤独症的发展过程中是很重要的。进一步评估自闭症的工业化前的文化,然而,是不必要的;最简单的方法来评估认为自闭症是有关生物群系损耗可能是进行实验。是否预防性生物群落重建或不影响自闭症的发病率将决定性地回答所有问题,就像生物群落重建的影响(49,87年)和维生素D的补充(88年)在多发性硬化症,如果未来的研究证实,将有效地长期争论,疾病的病因。

认为自闭症是一种进化的结果不匹配是基于这样一种认识,自闭症通常发生在基因“正常”的人。因此,如果孤独症可以归因于遗传因素决定的疾病甚至在个人生活在工业化前的社会,然后生态区损耗是自闭症的发病机制可能不是一个因素,和生物群落重建可能不会影响自闭症的发病率。当然有自闭症的情况与基因突变是有害的,如脆性X综合征,但目前大多数自闭症患者出现基因正常(89年]。然而,它仍然未知的百分比自闭症可以直接归因于基因,和生物群落的损耗和其他进化不匹配影响变异率是投机和未知的。再次,最有效的方法来解决争论关于预防性重组基因的作用可能是样本人口的生物群落,正在等待结果。

流行病学和自闭症的遗传学是紧密交织在一起。预计将出现两个图片。一个后工业化的孤独症的流行与正常基因将被识别,或自闭症最终将被定义为一个“正常”的人类状况的一部分,可能与特定的基因或基因组合使疾病不顾环境。在前视图中,自闭症是由于进化的不匹配,而在后者看来,自闭症是由于进化本身。至关重要的是不要过早接受后者观点因为这样接受可能禁用努力补偿进化不匹配或阻碍工作确定工业化引发疾病,可能出现悲剧性的后果。幸运的是,几行证据反驳认为自闭症是一种“正常”的人类生物学的一部分。首先,人类进化的本质的一般考虑认为进化是不负责自闭症。社会交往中断的自闭症是不仅是人类生存的基础,也是广泛的哺乳动物物种相同,指着这些交互的古老的进化起源。考虑到早期人类强大的选择压力,似乎不太可能1%的错误率在社会互动会发达,然后持续许多成千上万年。然而,认为自闭症是容忍人类进化过程中,因为它本质上是一个权衡,人脑固有的“副作用”函数,需要生存,不能排除。 A second line of evidence pointing in favor of autism as a result of evolutionary mismatch rather than evolution is the study, described above, showing that parental birth in a postindustrial culture seems to predispose offspring to autism [86年]。第三,观察(a),免疫系统是极其不稳定的工业文化和(b),大脑发育和免疫功能密切相关,当考虑在一起,强烈主张,这是一个进化的不匹配,没有进化,负责自闭症。的确,在一定程度上,人类大脑发育强烈与免疫系统,这将是难以解释的想法后工业文化和由此产生的后果的进化不匹配,如生物群系损耗不深刻影响大脑发育。最后,强烈的自闭症协会的自身抗体生产(3]和其他免疫异常直接指向自闭症的病因:另一个流行的超免疫相关传染病引起的生物群落在工业化社会损耗。这个特定的疾病主要影响大脑而不是其他器官或组织无疑会导致的巨大复杂性与自闭症相关的病理,但这种复杂性不应盲目医学界简单的根源,显然构成流行病的过敏和自身免疫性疾病,或明显的解决方案,目前可以实现预防这些疾病(1]。

14。摘要/结论

自闭症的特征有许多hyperimmune-associated疾病源于生物群系损耗和其他生物学/工业文化,文化不匹配的后果可能共享一个共同的目标和潜在的与这些疾病的一个共同的解决方案。引发自闭症的识别(例如,与病毒感染在怀孕期间(90年])相似的其他疾病在这个家庭。然而,引起疾病的引发往往与文化无关的不匹配与人类生物学破坏人类的生物群落,使引发危险。自闭症协会可能与遗传和表观遗传因素也与其他hyperimmune-associated疾病,但提供的预防、治疗或治愈。

人体的生态系统,人类的生物群落,是一个紧密关联的因素包括免疫力,大脑功能,阳光,激素、代谢,运输代谢物,微生物和寄生虫。它代表坚定的理由,如果一个或多个组件是深刻地更改甚至删除,整个系统可能会变得不稳定。生态系统的这种观点一直升值生态学家(91年]。尽管一些超免疫疾病可能引发这些疾病的被淘汰,如果各自是识别和避免,如方法不能成功地消除了整个问题;大约50%的孩子在工业化社会有某种形式的慢性健康状况92年],数百万受到广泛的过敏,炎症和自身免疫性疾病,炎症的生物群落不稳定可能发挥关键作用在常见疾病如心脏病和痴呆症。有鉴于此,需要规范化的生物群落在怎么强调都不为过,不管特定疾病可能阻止通过识别和避免环境触发。因此,虽然希望触发导致孤独症可能是自信地认为在不久的将来,和自闭症的新病例可能会大大减少结果,推测,人类生物群系正常化将是必要的,以避免慢性免疫相关疾病,瘟疫的全部环境信息化的社会。

确认

作者欣然承认的贡献促进讨论,研究协调网络生态免疫学和联盟SafeMinds提供出版费用。作者还要感谢莎朗·l·布伦纳Zoie大肠Holzknecht, Susanne Meza-Keuthen有益的讨论。

引用

1. s d·比尔博·g·a·雷,s e·帕金斯和w·帕克,“人类生物群落的重建是最流行的过敏和自身免疫性疾病的合理解决方案,“医学假说,卷77,不。4、494 - 504年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 诉t Ramaekers:蓝色,j . m . Sequeira m . c . Nassogne和e . v . Quadros“缺叶酸受体自身免疫和脑与神经赤字、低功能自闭症”Neuropediatrics,38卷,不。6,276 - 281年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. g . a . Mostafa和l . y . Al-Ayadhi”之间的关系增加血清antineuronal抗体的频率和严重程度的自闭症儿童,”欧洲小儿神经学杂志》上。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. p . Ashwood和a·j·韦克菲尔德”,外周血免疫激活和粘膜CD3 +淋巴细胞细胞因子资料在自闭症儿童和胃肠道症状,”神经免疫学杂志,卷173,不。1 - 2、126 - 134年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. p . Ashwood美国遗嘱,j . Van De水,“自闭症的免疫反应:自闭症研究的前沿领域,“《白细胞生物学,卷80,不。1、1 - 15,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·l·布雷洛克”一个可能的中央机制在自闭症谱系障碍,第2部分:immunoexcitotoxicity,”在卫生和药物替代疗法,15卷,不。1、60 - 67、2009页。视图:谷歌学术搜索
7. r·l·布雷洛克和a . Strunecka Immune-glutamatergic障碍自闭症谱系障碍的中心机制,“当前药物化学,16卷,不。2、157 - 170年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. n . c . Derecki大肠Privman, j . Kipnis”Rett综合症和其他自闭症disordersbrain疾病免疫故障,”《分子精神病学》,15卷,不。4、355 - 363年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a . m . Enstrom c . e . Onore j . a . Van de水和p . Ashwood“微分单核细胞反应TLR配体与自闭症谱系障碍儿童,”大脑、行为和免疫力,24卷,不。1,第71 - 64页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 即Maezawa l·w·金,“Rett综合症小胶质细胞释放谷氨酸升高树突和突触的损害,”神经科学杂志》上,30卷,不。15日,第5356 - 5346页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c·a·帕尔多·d·l·巴尔加斯和a·w·齐默尔曼,“自闭症,免疫,神经胶质和神经炎症”国际精神病学检查,17卷,不。6,485 - 495年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. w·j·斯特雷特”小胶质细胞神经,中枢神经系统的免疫活性的细胞,”神经胶质,40卷,不。2、133 - 139年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d·l·巴尔加斯c . Nascimbene Krishnan, a·w·齐默尔曼和c·a·帕尔多”神经胶质的激活和神经炎症在自闭症患者的大脑,”神经病学年鉴卷,57号1,第81 - 67页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. w·j·斯特雷特“小神经胶质细胞和神经保护:对阿尔茨海默氏症,”大脑研究评论,48卷,不。2、234 - 239年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . j .丈夫“免疫系统和综合体内平衡,”免疫学和细胞生物学,卷73,不。4、377 - 382年,1995页。视图:谷歌学术搜索
16. l . Vitkovic j . Bockaert和c·雅克的炎性细胞因子在正常大脑神经调质?”神经化学杂志,卷74,不。2、457 - 471年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r . Dantzer和k·w·凯利,”20年的研究细胞因子诱导的疾病行为”,大脑、行为和免疫力,21卷,不。2、153 - 160年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. f·迈尔和l·r·沃特金斯,”心理学家的细胞因子:影响双向immune-to-brain沟通理解的行为,情绪,和认知,“心理评估,卷105,不。1,第107 - 83页,1998。视图:谷歌学术搜索
19. f . Mignini诉Streccioni, f . Amenta“免疫器官和神经免疫调节自主神经支配,”自主和内分泌物药理学,23卷,不。1、1 - 25,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. d . Wrona“Neural-immune交互:一个综合的大脑和免疫系统之间的双向关系,“神经免疫学杂志,卷172,不。1 - 2,38-58,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. f . Ginhoux m . Greter m·勒伯夫et al .,“命运映射分析表明,成人小胶质细胞来源于原始巨噬细胞,”科学,卷330,不。6005年,第845 - 841页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. p . Rezaie和d .男,他“Mesoglia microglia-a概念的历史回顾,单核吞噬细胞在中枢神经系统内,“《神经科学的历史,11卷,不。4、325 - 374年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d . Giulian d . g .年轻,j·伍德沃德,d . c .布朗,和l·b·拉克”Interleukin-1 astroglial生长因子在大脑发育的过程中,“神经科学杂志》上,8卷,不。2、709 - 714年,1988页。视图:谷歌学术搜索
24. 美国Rakic和n . Zecevic”发展中人类端脑的程序性细胞死亡,”欧洲神经科学杂志》上,12卷,不。8,2721 - 2734年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. w·j·斯特雷特“小神经胶质细胞和巨噬细胞在发展中中枢神经系统,神经毒理学,22卷,不。5,619 - 624年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. g . a .花园和t·穆勒“小胶质细胞生物学在健康和疾病,”神经免疫药理学杂志》上,1卷,不。2、127 - 137年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m·j·贝尔和j . m . Hallenbeck“子宫内的炎症对老鼠大脑发展的影响”,神经科学研究杂志,卷70,不。4、570 - 579年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. e . m . Ullian s . k . Sapperstein k . s . Christopherson和b·a·巴尔“控制突触数量的神经胶细胞,”科学,卷291,不。5504年,第661 - 657页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. k . s . Christopherson e . m . Ullian c·c·a·斯托克斯et al .,“血小板反应蛋白astrocyte-secreted蛋白质促进中枢神经系统突触发生,”细胞,卷120,不。3、421 - 433年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. C。艾伦•埃尔奥卢,n . j ., m . w . et al .,奥巴马“加巴喷丁受体alpha2delta-1是神经元兴奋中枢神经系统突触发生血小板反应蛋白受体负责,”细胞,卷139,不。2、380 - 392年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. o·加西亚,m·托雷斯p时,p . Coskun和j . Busciglio”作用的血小板反应蛋白- 1的赤字astrocyte-mediated脊椎和突触病理学在唐氏综合症,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。12篇文章ID e14200 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. c·m·穆勒和j .最佳“眼优势在成年猫视觉皮层可塑性培养的星形胶质细胞移植后,“自然,卷342,不。6248年,第430 - 427页,1989年。视图:谷歌学术搜索
33. l·班纳特和a . Gunn”成人精神疾病的胎儿起源”健康和疾病的早期生命起源(实验医学和生物学的进步)m . Wintour-Coghlan和j·欧文斯,Eds。,pp. 204–211, Springer, New York, NY, USA, 2006.视图:谷歌学术搜索
34. d·巴龙小米饭和美国“关键时期的发展中神经系统的脆弱性:来自人类和动物模型的证据,”环境健康展望补充3卷。108年,第533 - 511页,2000年。视图:谷歌学术搜索
35. 何宁m和h . Weissenbock: Horscroft, i利普金,“infection-based模型神经发育的损害。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷96,不。21日,第12107 - 12102页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k·b·纳尔逊和r·e·威洛比,”感染,炎症和脑瘫的危险,”目前在神经病学的意见,13卷,不。2、133 - 139年,2000页。视图:谷歌学术搜索
37. p . Rantakallio p·琼斯,j .早上,l·冯·比”之间的联系中枢神经系统感染在儿童和成人精神分裂症和其他精神病发作:28年的随访中,“国际流行病学杂志,26卷,不。4、837 - 843年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. l .施s h·法特米r·w·西德维尔和p h·帕特森,”母亲流感感染导致显著行为和药理后代的变化,“神经科学杂志》上,23卷,不。1,第302 - 297页,2003。视图:谷歌学术搜索
39. e . y . n . v . Malkova c . z Yu萧,m·j·摩尔和p h·帕特森“母体免疫激活收益率后代显示鼠标版本的三个核心孤独症的症状,”大脑、行为和免疫力,26卷,不。4、607 - 616年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. s·d·比尔博和j·m·施瓦兹”,早期的编程晚年的大脑和行为:免疫系统的一个关键的角色,”行为神经科学前沿2009年,3卷,p。14日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. s·d·比尔博,s . h·史密斯和j·m·施瓦兹的“神经炎症和认知障碍的寿命的方法:神经胶质的关键作用,”神经免疫药理学杂志》上,队,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. r·b·艾略特·h·e·Wasmuth n . j .毕比a . k . h . Macgibbon和j·p·希尔,“β-酪蛋白多态性的影响在非肥胖糖尿病小鼠糖尿病的刺激和beta-casomorphin-7对免疫细胞的影响活动,“国际乳品期刊,8卷,p。580年,1998年。视图:谷歌学术搜索
43. 系列g·a·w·车”,检查寄生虫,免疫调制和卫生假说:卫生假说的更广泛的影响,“免疫学,卷126,不。1,3-11,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. g . Borkow愣,z韦斯曼et al .,“慢性免疫激活与肠道寄生虫感染导致受损的信号转导和无力,“临床研究杂志,卷106,不。8,1053 - 1060年,2000页。视图:谷歌学术搜索
45. m·p·Muehlenbein“寄生虫学的分析男性黑猩猩(黑猩猩schweinfurthii) Ngogo (Kibale国家公园,乌干达,”美国灵长类动物学杂志》,卷65,不。2、167 - 179年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. m . Scaglia m . Tinelli r . Revoltella et al .,“血清IgE水平和肠道寄生虫负荷之间的关系在非洲人口,”国际档案过敏和免疫学应用卷,59号4、465 - 468年,1979页。视图:谷歌学术搜索
47. j.p.款,j·r·格兰杰,r . m .该种“寄生虫免疫调节:寄生虫分泌蛋白的作用在调节宿主免疫力,”分子和生化寄生虫学,卷167,不。1、1 - 11,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. r·w·萨默斯(lawrence Summers) d·e·艾略特,k . Qadir j . f .城市小,r·汤普森和j·魏因斯托克诉,“鞭是似乎是安全的,可能有效的治疗炎症性肠病,”美国胃肠病学杂志》,卷98,不。9日,第2041 - 2034页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. j . Correale和m . Farez寄生虫感染和免疫反应之间的联系在多发性硬化症,”神经病学年鉴,卷61,不。2、97 - 108年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. a . p . Devalapalli a .专业k Shieh et al .,“IgE水平上升,autoreactive polyreactive野生啮齿动物的免疫球蛋白g:影响卫生假说,”斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷64,不。2、125 - 136年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 答:专业,b . Li p ?威特et al .,“增加il - 4生产和减毒从野生鼠脾细胞的增殖和促炎症反应(鼠形),“免疫学和细胞生物学,卷84,不。4、374 - 382年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. n .问:刘a·t·卡普兰诉Lagishetty et al .,“维生素D和胎盘炎症的规定,“免疫学杂志,卷186,不。10日,5968 - 5974年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. r·m·卢卡斯(a . l . Ponsonby k .亲爱的et al .,“阳光照射和维生素D是中枢神经系统脱髓鞘的独立危险因素,”神经学,卷76,不。6,540 - 548年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. s Sharief s Jariwala j·库马尔,p . Muntner和m . l . Melamed“维生素D水平和食物过敏和环境:在美国全国健康和营养调查的结果2005 - 2006年”变态反应与临床免疫学杂志》上,卷127,不。5,1195 - 1202年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·f·Holick”缺乏维生素D,“《新英格兰医学杂志》上卷,357年,第281 - 266页,2007年。视图:谷歌学术搜索
56. m . j . Dealberto”,根据产妇的自闭症患病率移民地位和种族起源,”Acta Psychiatrica Scandinavica,卷123,不。5,339 - 348年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. j . j . Cannell“自闭症和维生素D,”医学假说,卷70,不。4、750 - 759年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m·沃尔德曼尼克尔森:Adilov, j·威廉姆斯,“孤独症患病率和降水率在加州,俄勒冈州和华盛顿县、”儿科与青少年医学档案,卷162,不。11日,第1034 - 1026页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 诉Gilsanz, a·克雷默a·o·莫t·a·l·雷恩和r·克雷默”维生素D状况及其与肌肉,肌肉脂肪的关系在年轻女性,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷95,不。4、1595 - 1601年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . l .滘·p·埃亨n w·格里芬,a·l·古德曼和j·戈登,“人类营养、肠道微生物和免疫系统,”自然,卷474,不。7351年,第336 - 327页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. m . h . de Borst r . a . de Boer r . p . Stolk j . p . j . Slaets b·h·r·Wolffenbuttel g .船座,“缺乏维生素D:通用风险因素多因素疾病吗?”目前的药物靶点,12卷,不。1,第106 - 97页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. s . v . Ramagopalan A Heger (A·j·Berlanga et al .,“ChIP-seq定义全基因组地图的维生素D受体结合:对疾病和演变,“基因组研究,20卷,不。10日,1352 - 1360年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. l . v . Hantsoo j.p. Gouin, j . k . kiecolt - glaser“压力、负面情绪和炎症,”手册的社会神经科学,j·t·c·j .戴西迪Ed,页。814 - 829年,约翰·威利和儿子,纽约,纽约,美国,2011年。视图:谷歌学术搜索
64. j . k . kiecolt - Glaser k·l·凯西·r·格拉泽et al .,“压力和焦虑如何改变直接皮试反应过敏性鼻炎和晚期阶段,“心理神经内分泌学,34卷,不。5,670 - 680年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. r·格拉泽和j·k·kiecolt - Glaser压力损害免疫ssytem和健康。”发现药5卷,第169 - 165页,2005年。视图:谷歌学术搜索
66. p . Møller、h·沃林和l·e·克努曾“氧化应激与运动有关,心理压力和生活方式因素,”Chemico-Biological交互,卷102,不。1,17-36,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. e . Puterman j .林e·布莱克本,马路,n .阿德勒和e . Epel”的力量练习:缓冲慢性压力对端粒长度的影响,“《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。5篇文章ID e10837 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. p .三文鱼”,体育锻炼对焦虑、抑郁和敏感压力:一个统一的理论,“临床心理学评论,21卷,不。1,33 - 61年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. 美国心里学家,r·西勒b·马蒂p h . Wirtz Ehlert,和m·海因里希斯”水平的身体活动影响肾上腺和心血管反应性心理压力,“心理神经内分泌学,34卷,不。2、190 - 198年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. t . g .与m . l .毛刺b . k . Butland j .与f . g . Miskelly和e·沃恩·威廉姆斯,“婴儿喂养和过敏:12个月的前瞻性研究500名婴儿出生在过敏的家庭,”年报过敏,卷61,不。6,13-20,1988页。视图:谷歌学术搜索
71. r·k·钱德拉·普里,a·哈米德”在哺乳期产妇饮食的影响,使用公式以高危婴儿过敏性湿疹的发展”英国医学杂志,卷298,不。6693年,第230 - 228页,1989年。视图:谷歌学术搜索
72. s Koletzko·谢尔曼·m·科里,a·格里菲斯和c·史密斯,”婴儿喂养方法在童年,克罗恩病的发展”英国医学杂志,卷298,不。6688年,第1618 - 1617页,1989年。视图:谷歌学术搜索
73. g .迪克,”总统的地址。多发性硬化的病因。”英国皇家学会学报》上,卷69,不。8,611 - 615年,1976页。视图:谷歌学术搜索
74. d .蚕豆、r·d·g·莱斯利和p . Pozzilli“乳制品消费和IDDM的发生率之间的关系在童年在意大利,“糖尿病护理,17卷,不。12日,第1490 - 1488页,1994年。视图:谷歌学术搜索
75. l·b·雷”连接炎症和代谢,科学的抽烟可以文章ID tw165卷。386年,2007年。视图:谷歌学术搜索
76. m . Assem e . g . Schuetz m . Leggas et al .,“肝Mrp4和Sult2a之间的相互作用,揭示了本构雄烷受体和Mrp4基因敲除小鼠,”生物化学杂志,卷279,不。21日,第22257 - 22250页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. k·a·阿诺德·o·伯克,a . k .尼塞尔et al .,“青蒿素的抗疟药物诱导细胞色素P450和凋亡表达的活化xenosensors孕烷X受体和本构雄烷受体,”分子药理学,卷67,不。6,1954 - 1965年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. a . Geick m . Eichelbaum o·伯克,“核受体反应元素调解肠道凋亡的诱导,利福平”生物化学杂志,卷276,不。18日,第14587 - 14581页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. h . r .清晨,b·古德温,p . t .塔尔et al .,“监管多药性resistance-associated蛋白2 (ABCC2)核受体孕烷X受体,farnesoid X-activated受体,和本构雄烷受体,”生物化学杂志,卷277,不。4、2908 - 2915年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. e . g . Schuetz a . h . Schinkel m . v . rel和j·d·Schuetz”22: rifampicin-inducible的主要决定因素的表达细胞色素P4503A在小鼠和人类,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷93,不。9日,第4005 - 4001页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. k·w·兰”,改变药物生物转化和消除在感染和炎症,”药理学和治疗,卷92,不。2 - 3、147 - 163年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. a . p . Beigneux a . h .莫泽j . k . Shigenaga c . Grunfeld和k·r·法因戈尔德”减少细胞色素p - 450酶表达与镇压的汽车(本构雄烷受体)和PXR(孕烷X受体)在小鼠肝在急性期反应,”生物化学和生物物理研究通信,卷293,不。1,第149 - 145页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. a·g·哈特曼,刘贤张,m . Piquette-Miller”炎性细胞因子,但不是胆汁酸,调节小鼠肝内毒素的离子转运蛋白的表达,“药理学和实验治疗学杂志》上,卷303,不。1,第281 - 273页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. e .西c·g·迪特里希·拉默特et al .,“白细胞介素- 6调节肝脏转运蛋白在急性期反应,”生物化学和生物物理研究通信,卷322,不。1,第238 - 232页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. c . s .歌曲,Echchgadda, y . k . Seo et al。”一个至关重要的角色,CAAT /增强子结合蛋白-α在维生素D-induced表达人类的类固醇/胆汁acid-sulfotransferase (SULT2A1)”分子内分泌学,20卷,不。4、795 - 808年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. 洛杉矶Schieve s Boulet s . j . Blumberg et al .,”之间的联系父母的诞生和自闭症谱系障碍在美国出生的非西班牙裔白人和西班牙裔的孩子,2007年全国儿童健康调查”残疾和健康杂志,5卷,不。1、年龄在18岁至25岁之间,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. j . Correale m . Farez, g . Razzitte“寄生虫感染与多发性硬化症引起监管B细胞,”神经病学年鉴,卷64,不。2、187 - 199年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. j·m·伯顿Kimball, r . Vieth et al ., " I / II剂量递增试验阶段的维生素D3和钙在多发性硬化症,”神经学,卷74,不。23日,第1859 - 1852页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. 沈y . k . a死了,中情局河中沙洲et al .,“自闭症谱系障碍患者临床基因检测,”儿科,卷125,不。4,pp. e727-e735, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. h . O。Atladottir, p .于l .Østergaard et al .,”母亲在怀孕期间感染需要住院治疗和自闭症谱系障碍,”自闭症与发育障碍杂志》上,40卷,不。12日,第1430 - 1423页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. l·s·米尔斯,m·f·苏尔和d . f . Doak“生态学与保护,关键物种的概念”生物科学,43卷,不。4、219 - 224年,1993页。视图:谷歌学术搜索
92. m . d . c . d . Bethell所说,Kogan比比Strickland e·l·约瑟夫·j·罗伯逊和p . w . Newacheck”国家和国家的主要健康问题和医疗质量为我们的孩子:关键保险差异和跨州变化,“儿科学术,11卷,不。3,S22-S33, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012 Staci d·比尔博等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。