高补因素我活动与自闭症谱系障碍儿童的等离子体

文摘

自闭症谱系障碍(asd)是神经发育影响社会取向和行为症状,行为,和沟通,可以归类为发育障碍。自闭症也与免疫系统异常有关。免疫系统异常可能引起部分我缺补系统因素。补充因素,我是一个在人血浆丝氨酸蛋白酶存在,参与C3b补充蛋白质的降解,这是一个主要调理素补充系统。我活动缺乏因素是人类感染的发病率增加相关。在本文中,我们表明,平均水平的因素我活动ASD组明显高于对照组的正常发育和健康的孩子,这表明高活动的补充因素我可能对ASD的发展产生影响。

1。介绍

自闭症谱系障碍(asd)的特点是在社会交往障碍,交流,和重复或限制模式的利益,或行为,被列为发展障碍在dsm - iv (1]。自闭症是关于流行的男孩比女孩的4 - 5倍。比估计的范围从5.5:1.4到16.8:4.0 (2]。最近的研究清楚地表明,自闭症是神经生物学障碍的根本原因和组合不同的因素,如环境和遗传因素,在神经元之间的通信异常,可能与异常相关的神经肽在大脑中(3- - - - - -9]。

自闭症的症状都与血浆5 -羟色胺水平升高有关(10,11和阿片类药物12],褪黑激素水平异常[13),改变活动水平的丝氨酸蛋白酶prolyl肽链内切酶(14],传染病和免疫等因素异常T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞,补充系统(15- - - - - -21]。

蛋白质的补充系统包括一组,当激活时,提供的第一线防御通过促进细胞溶解和消除入侵的微生物。激活补体系统的感染或外国抗原反应是通过三个补充途径,实现经典途径,激活的抗原抗体复合物,凝集素途径,由微生物碳水化合物之间的相互作用与激活mannose-binding蛋白质在血浆和组织液体,和补体旁路,由C3b绑定激活微生物表面和抗体分子。所有的三个途径收敛的激活中央C3组件。这导致最后共同通路组装C5-C9组件来构成一个细胞表面的跨膜孔隙(膜攻击复杂)22,23]。它已被证明与健康相比控制相关的差异表达蛋白质,一些儿童孤独症患儿的补体系统(22]。6蛋白的替代途径包括:C3, B因子,因子D因子H因子I,备解素。血浆糖蛋白因素我(C3b / C4b钝化剂)是一种丝氨酸蛋白酶,作为监管者的补体C3级联。因素我分子量约88 kDa,包含两个disulfide-linked多肽链(分别为50 kDa, 38 kDa)和肝脏中合成为一个单链前体(24,25]。因素我劈开C3b和C4b反应,fI是依赖于各种代数余子式,如因子H, C4b-binding蛋白CR1代数余子式和膜蛋白(MCP) [26]。I-mediated乳沟的因素α链C3b解放68 kDa分子量的碎片,43 kDa,和2 kDa。退化的C3b fI C3通路中的废除这种蛋白质的作用[27]。补充C3b的主要调理素补充系统,促进吞噬过程膜抗原(每个吞噬细胞表达补体受体如CR1、CR3,或结合C3b CR4, C4b,或C3bi) (28,29日]。因素可以授予我缺乏C3不足,因为这也会增加易感性脑膜炎meningitides化脓性感染,流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和增加免疫复合物疾病的发病率由于complement-mediated功能受损30.]。与自闭症相关免疫系统异常(15- - - - - -20.,有人建议,患有自闭症的孩子,可能会增加细菌炎症的发病率(31日]。孤独症的早期发病的免疫学方面最近突显了一个事实,免疫功能障碍可能发生在一些自闭症儿童(31日,32]。

先前发现改变水平的丝氨酸蛋白酶prolyl孤独症患儿的肽链内切酶(14),本研究的目的是调查如果一个协会之间存在丝氨酸蛋白酶fI缺乏和ASD的发展。

2。材料和方法

2.1。参与者

三十ASD患儿和30个典型控制儿童参与了这项研究。ASD组由23个男孩和女孩7座,平均年龄为4.5岁(范围3 - 9岁)。对照组由13岁男孩和17岁女孩,平均年龄6.0岁(范围3 - 12岁)、(表1)。

的ASD组招募儿童自闭症康复中心大学的社会福利和康复科学在德黑兰,伊朗。获得了父母的知情同意后,收集血液样本。所有儿童自闭症是由临床专家检查自闭症。儿童精神病学家和儿童神经学家或儿童心理学家研究了所有的孩子。所有顾问同意根据dsm - iv诊断自闭症的标准(1]。然而,诊断程序应用在欧洲和美国/加拿大使用自闭症诊断量表(节选)33)和自闭症诊断访谈修正(34不用于诊断过程应用于伊朗。这个缺点弥补了丰富的临床经验的孩子神经/精神科医生熟悉自闭症的核心行为表示了美国儿科学会在其禁令从2007年(35]。对照组由正常发育和健康的儿童没有神经发育障碍的迹象显示是从同一地区招募ASD患儿。儿童感染任何/传染病在前两周考试的时候被排除在本研究之外。

这项研究是(吨/ 1247)通过伦理委员会批准伊朗大学的医学科学,德黑兰。

2.2。过程

2.2.1。血液样本集合

由儿科护士收集血液样本,收集那些被诊断为自闭症的儿童与特殊儿童精神科医生的监督下培训领域的儿童精神病。静脉血液被收集到3毫升EDTA管(真空采血管系统;正欲Inc .,普利茅斯,英国),等离子体被离心分离之后立即在1300 g 10分钟4°C。此后,一个抑制剂鸡尾酒(30μ每1毫升血浆L)被加入到合成血浆样本(鸡尾酒抑制剂解决方案:2.0三,0.9 Na-EDTA, 0.2苯甲脒,92μM e - 64, 48μM抑肽素;σ,圣路易斯,美国密歇根州)。等离子体是储存在−80°C。

2.2.2。分析

方法基于fluorogenic基质曾被描述的水解Tsiftoglou和Sim卡(36和Gupta et al。15]。下列试验程序被发现适合等离子体的活动分析。20μL(等离子体与80年孵化μL的缓冲区(100毫米磷酸盐缓冲剂,pH值7.5,包含1毫米EDTA, 1毫米德勤和1毫米叠氮化钠)10分钟37°C达到热平衡。100年μ(200 L衬底的解决方案μM Boc-Asp (OBz) -Pro-Arg-7-amino-4-methylcoumarin;Bachem Bubendorf,瑞士)在25毫米磷酸盐缓冲剂,pH值7.4,然后补充说,混合是在37°C的环境60分钟(见图1)。反应被抑制的加入1毫升1.5乙酸,并释放7-amino-4-methylcoumarin衡量荧光谱仪(Hitachi-f 2000;:360海里;:440海里;狭缝宽度:2.5)。所有测量进行了随机和复制。背景荧光测定的监控使用等离子体在缺乏底物和减去从值获得的底物的存在。

2.3。数据分析和统计

等离子fI活动是对数正态分布分布和对数值,因此,使用在分析ASD组和对照组之间的差异。调整年龄(使用中值一分为二,5年)和性别,阶乘使用方差分析。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。Statistica 8.0 (StatSoft^©塔尔萨,美国俄克拉荷马州)使用。等离子体的内部,interassay可变性fI活动被表示为一个确定的标准误差(),首次提出的公式Dahlberg [37] 在哪里之间的区别吗:测量和配对的数量差异。的被表示为变异系数(%)。

3所示。结果

有更高的活动在ASD患儿血浆fI(几何平均数(95%置信上限):523(154 - 1776)与对照组相比:361 (135 - 967;方差分析调整年龄和性别;图2)。

没有发现显著交互作用对性别和年龄、fI之间,未发现重大协会活动和年龄或性别(方差分析;两个年龄组、性别和0.42图所示2)。ASD组,一些患有严重自闭症儿童在与利培酮治疗,减少多动症和暴力行为,和一些正在与利他林治疗,提高注意力(表1)。就道德问题停止药物治疗与控制实验设计的目的。我们有相关数据显示在图2(一个)类型的药物治疗自闭症群体的孩子们接受。虽然我们没有看到任何明确的药物和分布散点图数据之间的相关性,它不能排除模式中的一些差异可能受药物的影响,如前面已经讨论了(22]。

的值在统计学上显著高于在ASD患儿,与性别有弱关联。然而,没有发现显著差异在年龄组之间。

方法论intra-assay误差很小,0.5%。interassay方法论的误差为13%。我们发现我酶活性明显高于补充因素在儿童自闭症的对照组相比,在相同的年龄。据我们所知,这是第一个报告关于自闭症儿童的fI活动功能障碍。虽然不显著,男性倾向于fI活动表现出高于女性,和对照组之间的差异和ASD组在年龄小的孩子更有说服力,如图2。由于fI作为调节因子补充系统的途径,一个fI异常可能在自闭症的发病中发挥作用。一个缺陷在这个途径使个人更容易受到各种炎症。一些报道(21,24- - - - - -26)提供增加的证据免疫异常和人类疾病之间的联系。自闭症数字类型的疾病与免疫系统异常相关联(28,38]。我们的结果是一致的自闭症孩子,最近的血清蛋白质组学研究的一个重要的微分表达式显示为蛋白质补充相关系统(22]。

4所示。讨论

自闭症的病因学是在很大程度上仍未知尽管许多因素如遗传、环境、免疫和神经系统方面的发展被认为影响自闭症谱系障碍(39]。特异表达的免疫反应已经报道的自闭症儿童。蛋白质免疫激活的产品,如细胞因子、可以与ASD的核心特征,如监管困难影响,睡眠,营养吸收,也能影响行为和社会交际39]。这项研究强调了我一个高水平的因素,可能导致失调的免疫反应与补系统。最近的研究提出了一种广泛的免疫系统和神经系统之间的通信,影响中枢神经系统的发展(32在促进健康和疾病。早期损害胎儿神经发育的重要时期在小鼠模型的研究一直是影响认知发展。它是合理的建议补充因素我可能会导致自闭症,而补充系统的变化可能使母亲或胎儿感染在开发期间,可能导致大脑发育[合成异常22]。同时,自身免疫性疾病已经报道的频率明显高于有自闭症儿童的家庭(40在有孩子的家庭比典型的发展。

自闭症谱系障碍的病理生理学是知之甚少。ASD患儿容易病毒性和细菌性炎症复发。也有一些报道称,自闭症儿童的免疫系统异常(15- - - - - -20.]。自闭症谱系障碍之间的关联和免疫系统异常与自闭症群体的脆弱性对炎症过程可能表明一个受损的机制在这个系统。众所周知,吞噬作用是人体防御机制的一个重要组成部分。这种机制要求积极补充系统和功能C3b蛋白质。C3b由fI退化和fI异常活动可能会导致异常C3b蛋白质和不受控制的退化,导致的损失这个特定的蛋白质的吞噬作用函数(函数这部分保护身体免受入侵外国生物)。改变水平的其他丝氨酸蛋白酶活动,如脯氨酸的肽链内切酶(PEP),还发现了一组ASD患儿相比对照组(14]。本研究的结果,结合我们之前发现改变水平的动员活动,可能表明自闭症的发病之间的联系和丝氨酸蛋白酶功能障碍。较高的等离子体fI活动中观察到的男性组相比,女性组(图2)是由更高的ASD出现平行的男性儿童。此外,较高的等离子体fI活动在六岁以下的儿童可能表明炎症过程更加活跃在年轻的年龄,或者我们可以处理两个子组的自闭症儿童的不同疾病的发作。

5。结论

本研究的初步结果连同我们的以前的报告14)表明,可能存在异常的丝氨酸蛋白酶活性与ASD的发展。然而,需要进一步的研究,建立一个可能的丝氨酸蛋白酶在自闭症的病因学中的作用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢穆罕默德·a . Karbasian博士和所有的员工在Robat卡里姆医疗诊断实验室,工作人员在细胞和分子研究中心TUMS,德黑兰的援助在这项研究。

引用

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