儿科:生殖细胞肿瘤发展的视角

文摘

生殖细胞肿瘤(生殖)出现在婴儿、儿童和青少年提供一组特殊的挑战。生殖芽细胞肿瘤约占0-18岁儿童恶性肿瘤的3%和近15%的癌症在青少年。流行病学和分子证据表明生殖芽细胞肿瘤在儿童可能代表一个不同的生物群体相比,年龄较大的青少年和成年人的生殖芽细胞肿瘤。尽管这种差异,儿童生殖芽细胞肿瘤通常对待cisplatin-based可替换主体方案类似于用于成人。有证据表明,儿童特别容易受到传统治疗的后遗症,包括耳毒性,肺部异常,和继发性恶性肿瘤,激励寻找新的治疗方法的目标分子。证据积累的基因和机制控制正常的生殖细胞发育尤其生殖细胞肿瘤发生相关的了解。扰动在生殖细胞分化的表观遗传程序,与产生的影响多能性的规定,可能导致生殖芽细胞肿瘤的组织学变化。扰动的KIT受体信号通路已确定通过下一代测序研究和睾丸癌易感性的全基因组关联研究。在这里,我们回顾这些和其他生物的见解可能进一步转化,在儿童期生殖芽细胞肿瘤临床研究。

1。介绍

“儿科生殖细胞瘤”这个术语用于描述恶性癌症0-18岁患者的生殖细胞。这些癌症可能出现睾丸,卵巢或extragonadal网站包括sacrococcygeal区域和纵隔。生殖细胞肿瘤(生殖)也发生在儿童和年轻成人的大脑。虽然颅内生殖芽细胞肿瘤(igct)组织学上类似于颅外生殖芽细胞肿瘤,目前还不清楚如果肿瘤在不同站点出现相似或不同的机制,和使用的治疗方法是不同的;由于这些原因,igct没有进一步考虑。

虽然儿童生殖芽细胞肿瘤的生物学和临床表现分享重要的重叠与成人睾丸(T)生殖芽细胞肿瘤,有重要的区别,应该牢记。第一,流行病学数据显示两个不同的山峰GCT发病率,在年幼的孩子(约0 - 4岁)和第二个峰值在青春期开始(1]。而生殖芽细胞肿瘤的组织学表现和分子生物学出现在成人TGCTs青少年出现类似,生殖细胞肿瘤在非常年轻的孩子有重要的差异(审查),这表明它们可能代表一种截然不同的疾病。生殖芽细胞肿瘤约占全部恶性肿瘤的3% 0-18岁儿童发病率上升与早熟生殖芽细胞肿瘤占15%的恶性肿瘤诊断在青春期。与成人TGCTs,治疗小儿生殖芽细胞肿瘤的支柱是cisplatin-based多重代理方案,已被证明是非常有效的,即使在先进的疾病。然而,越来越多的证据出现了不良后遗症TGCT成年男性幸存者,包括早发性心血管疾病的风险增加了一倍(2)和第二恶性肿瘤(3,4]。值得注意的是,生殖芽细胞肿瘤的恶性肿瘤研究并不包括在具有里程碑意义的儿童癌症生存的研究中,因此,潜在的长期毒性儿科GCT的常规化疗病人在很大程度上仍是未知的。有证据表明,儿童特别容易受到后遗症的治疗,尤其是耳毒性和肺异常(5]。在一个大型队列研究中,继发性恶性肿瘤的累积风险也增加与减少年龄诊断(4]。

最后,儿科GCT的治疗方案主要是基于临床试验的结果与TGCT成年男性,代表最大的患者人群。这些结果是否同样适用于儿童与性腺的或extragonadal GCT还有待建立。近年来,研究人员在儿童肿瘤协会(美国)和儿童癌症和白血病组(英国)联手形成恶性生殖细胞肿瘤国际合作(魔法)财团改善生殖细胞肿瘤患者的治疗结果(生殖)产生新的见解病因、预后,降低毒性,最佳的治疗。神奇的调查人员已经产生了修改以证据为基础的风险分层儿科和青少年生殖芽细胞肿瘤合并的基础上25年的临床试验数据从美国和英国6]分离病人分成低、标准,和poor-risk组。这种风险分层临床试验的发展反过来又通知AGCT1531最近打开的儿童肿瘤协会(https://clinicaltrials.gov/show/NCT03067181),旨在消除不必要的化疗患者的阶段我疾病网站(睾丸、卵巢和extragonadal)可能仅仅通过手术治愈谁将接受积极监测。AGCT1531也将测试盒子是否可以代替顺铂卡铂标准危险的病人。齿轮也将开放在不久的将来poor-risk患者的试验,测试标准cep化疗的疗效与加速cep每2周而不是每3周。这个试验是由澳大利亚和新西兰泌尿生殖和前列腺癌试验小组(ANZUP)。最近儿童生殖芽细胞肿瘤的临床管理是全面审查(7]。

2。生殖细胞肿瘤的组织学表现

一些证据表明生殖芽细胞肿瘤不是来自一个成熟的性腺的细胞(如精原干细胞),而是从生殖细胞在早期的发展阶段。这是通过一组有趣的观察发现有关病因的现象特征发展生殖系(8]。生殖芽细胞肿瘤主要可以分为两种类型根据组织学,称为seminomatous生殖芽细胞肿瘤和nonseminomatous生殖芽细胞肿瘤(图1)。Seminomatous生殖芽细胞肿瘤是肿瘤的组织学上类似早期未分化生殖细胞可spermatogonia, oogonia,甚至生殖细胞发育血统。这些肿瘤被称为睾丸精原细胞瘤当礼物,卵巢无性细胞瘤当礼物,生殖细胞瘤当extragonadal站点中找到。Nonseminomatous生殖芽细胞肿瘤可以进一步细分为不同的组织学胚胎性癌(EC),卵黄囊瘤(YST),畸胎瘤(TER)和绒毛膜癌(CC)。EC由未分化细胞组织学上类似的囊胚的胚胎细胞。YST是最常见的恶性GCT的年幼的孩子。这些肿瘤有非常复杂的内胚层的形态与组件的胚胎,胚胎外的内胚层。后组织学上表现为无序的混合物从所有三个体细胞胚分化细胞层。在某些情况下,一个组件后可以获得独特的神经分化状态,称为一个未成熟畸胎瘤。CC是一种罕见的组织学和代表滋养层的分化。 In general, NSGCTs are more likely to be resistant to standard therapies. GCTs may present as a pure form with only one histology or as an amalgam of multiple types, known as mixed malignant germ cell tumor (MMGCT).

生殖芽细胞肿瘤发生在儿童和青少年可以进一步分为两种类型根据年龄表现和组织学特征(9]。I型肿瘤通常出现在不到4岁的儿童,可能存在TER, YST,或两者的混合物。II型肿瘤出现在青春期在青年和展览的全套seminomatous和nonseminomatous组织学。II型生殖芽细胞肿瘤通常关联到一个假定的前驱病变称为生殖细胞瘤原位(GCNIS)。GCNIS细胞组织学诊断的模式通常出现在肿瘤旁正常组织(10),是由未分化的生殖细胞,精小管(内数量激增11]。GCNIS不是观察相邻I型肿瘤,因此指定为非GCNIS-associated生殖芽细胞肿瘤。下面讨论这些差异以及分子特性,表明I型和II型生殖芽细胞肿瘤可能会从生殖细胞在不同的发展阶段。

3所示。儿科生殖芽细胞肿瘤的分子遗传学

II型生殖芽细胞肿瘤中最常见的染色体畸变染色体扩增12 p,通常是通过创建等臂染色体12 p,放大的X染色体。然而,X放大是一个不寻常的事件在儿科生殖细胞肿瘤,和12便士,而现在,是罕见的12]。相反,纯YST,最常见的恶性I型GCT,已被证明最常见的具有获得1 q, 11问,20问,22日和1 p, 6问,问[1613]。生殖细胞肿瘤也表现出基因组印迹的损失,这是部分I型生殖芽细胞肿瘤和更完整的II型生殖芽细胞肿瘤。自原始生殖细胞进行擦除的印记在生殖系的发展过程中,这种差异进一步表明I型生殖芽细胞肿瘤可能起源于早期的发展阶段与II型生殖芽细胞肿瘤(14]。

体细胞突变的频谱在TGCTs开始定义(回顾Woldu撰写等)。她在这个问题上,对儿童生殖芽细胞肿瘤的突变状态。Addeo等人发现伯灵顿突变在儿科生殖芽细胞肿瘤的相关结果15]。在转录水平,帕默和同事发现I型和II型生殖芽细胞肿瘤表现出不同的基因表达谱,即使控制了组织学亚型(16]。在生殖芽细胞肿瘤的另一个重要发现是,小分子核糖核酸(microrna)改变了面貌相对于正常性腺(17]。帕默和同事证明了八个主要的microrna mir - 371 - 373和miR-302/367集群中所有恶性GCT组织(18]。穆雷等人进一步显示,从这两个集群级别的microrna升高的血清诊断时extragonadal恶性GCT,平淡无奇的临床随访期间与水平下降,剩余的低(19]。这些血清发现被证实在颅外的恶性生殖芽细胞肿瘤在一系列代表年龄(儿童/成人),解剖网站,和组织学亚型,大多数是负面的肿瘤标记物(17]。这些和随后的研究表明,一个可能的角色GCT的microrna测定诊断和危险分层。

4所示。儿童生殖细胞肿瘤发育疾病:漏洞在原始生殖细胞

原始生殖细胞(包括),负责规范生殖系的,是独一无二的在身体的细胞在其潜在需求维持多能配子产生的必要条件。这个需求创建一个独特的发育周期涉及的脆弱性不当分化阶段。必须指定包括从其他发展中胚胎通过遗传和表观遗传事件;它随后迁移到全身的性腺,然后它必须接受特定分化性。每一个阶段反映了发展功能和表型相关线索和生殖细胞肿瘤的特征。

5。包括规范和多能性

第一个事件发展的生殖系的规范包括早期的胚胎。这个规范事件赋予热解色谱与多能性的一个独特的组织学和基因签名。包括规范人类发生在受精∼2周后当BMP信号目标的mesendoderm preprimitive条纹胚胎,从而导致SOX17的感应,BLIMP1、抑制内皮分化和激活包括分化(20.]。这些细胞表达pluripotency-associated标记OCT3/4 LIN28A, NANOG组织学上,开始的一个全球的过程所必需的DNA脱甲基后建立性别配子印记(21- - - - - -23]。这种遗传和表观遗传状态创造了平台开发的配子,从而导致受精后全能受精卵的形成。

这种独特的发展多能性许可可能是部分负责生殖细胞肿瘤的异构的组织学变化。与大多数其他类型的肿瘤、生殖细胞肿瘤细胞可能会出现从三种细菌层以及未分化生殖系肿瘤细胞(24]。除了生殖芽细胞肿瘤表现出组织的异质性,它已经表明,精原细胞瘤和包含保留pluripotency-associated蛋白表达(SALL4、OCT3/4 LIN28A),这表明多能增长潜力甚至在不同分化状态(24]。此外,它已被证明,LIN28A表达恶性生殖芽细胞肿瘤通过镇压负责维护一个未分化状态的肿瘤抑制let-7 microrna的家庭(25]。此外,蛋白质EPCAM,未分化的胚胎干细胞(ESCs),表达与恶性nonseminomatous生殖芽细胞肿瘤和被建议作为一种血清诊断标记在生殖芽细胞肿瘤的治疗26,27]。

包括规范的第二步,全球脱甲基,是生殖芽细胞肿瘤的另一个标志和可能与GCT易感性(20.]。GWAS研究已经揭示了GCT-associated SNP基因附近PRDM14主要包括小鼠多能性标记(28,29日]。尽管PRDM14仍在阐明人类的函数,它可能参与维护多能通过全球脱甲基的起始状态,因为它是在老鼠身上30.]。DNA脱甲基作用在这个阶段允许biallelic表达的基因(31日]。研究基因的甲基化状态SNRPN显示大部分生殖芽细胞肿瘤具有hypomethylation让人们相信的想法,生殖芽细胞肿瘤来自包括(32]。除了连接包括生殖芽细胞肿瘤,这种损失的转录控制可能提供了一个漏洞GCT发展失去印记是一种常见的事件在许多癌症33]。这个开放的表观遗传环境被认为是受压抑的染色质的修改H3K27me3激活和保护与全球脱甲基H3K9me3并发。然而,另一个睾丸癌GWAS SNP近了ATF7IP,基因染色质动力学有关,可能扮演一个角色在破坏这压抑的34,35]。失调ATF7IP的代数余子式SETDB1可能干扰适当压制性染色质标记,众所周知参与创建H3K9me3痕迹,虽然还需要进一步的工作来建立这个连接(36,37]。多能规范可能包括以及生理的印记自然提供了两种pro-oncogenic可能被不正当的微分信号的条件。

多能的创建和维护国家之前和期间移民可能会解释我生殖芽细胞肿瘤的组织学特定于类型,即畸胎瘤(TER)和卵黄囊瘤(YST) [24]。如前所述,TER经常呈现在一个成熟的形式完全分化细胞。很可能的结果是这些肿瘤的监管不当多能性的篇epiblast-like多能性在包括规范不当导致胚胎发育细胞试图概括,包括创建三个胚芽层。然而,细胞畸胎瘤可能不接收所需的非常具体的时空分异提示适当的胚胎发生,导致紊乱的发展。I型畸胎瘤可能是良性的,因为不当的差异化发展是一个失败的结果而非致癌突变的收购。

与畸胎瘤、yst高度恶性的。新旧见解热解色谱发展可能揭示为什么这个肿瘤,这是由一个胚芽层,也就是说,内胚层(或两个如果一个人认为胚胎,胚胎外的内胚层分开),呈现一个更传统的致瘤的表型。这些肿瘤组织学上类似于许多分化为内皮结构,拥有地区原始内胚层组织学和快速增长需要通过手术切除治疗和辅助化疗24,38]。如前所述,包括规范是由SOX17和BLIMP1之间的共同努力,第二个负责防止内胚层的分化(39]。这是必需的,因为SOX17没有BLIMP1甚至超过BLIMP1负责规范明确的内胚层,内胚层的结构负责,通过复杂的分化程序,大多数成人发展的内胚层的结构(40]。小林等人最近在猪,猴子,和人类系统,即使包括启动mesendoderm细胞过度SOX17或BLIMP1流失导致分化的内胚层[41]。几乎3年前,有趣的是,这是显示在老鼠胎儿卵黄囊的外化原始内胚层fetectomy后能够形成恶性yst可以移植到同基因的老鼠(42]。这提供了证据表明,原始内胚层细胞有能力快速增长,获得致癌病变时加强增长从正常发育的位置。而不是晚期分化畸胎瘤同行一样,他们快速增长,作为自己的增长来源的监管信号,做许多内胚层的隔间(43]。这种增殖原始内胚层许可可以作为解释GWAS SNP与HNF1有关β,这是一个重要的转录因子相关内胚层分化和维护(44]。在HNF1畸变β热解色谱信号中可能支持原始内胚层misdifferentiation和随后YST形成。

6。包括迁移和扩散

包括之后指定为独立生殖血统,他们必须使性腺的山脊,增殖的途中,他们将收到后续分化为性别发展线索。然而,这次旅行作为一种发展的漏洞可以解释儿童生殖芽细胞肿瘤的频繁extragonadal本地化。早期规范后热解色谱mesendoderm∼怀孕2周后,他们跑到墙上的卵黄囊内胚层45]。随后,包括迁移中肠和后肠内胚层直到性腺的山脊附近(GR) [46]。在这一点上,他们通过背肠系膜迁移到背体壁横向迁移到GR。这种迁移通常导致可行的具体定位包括GR;然而,多个部分的严格控制的迁徙途径发育缺陷。

儿童生殖细胞肿瘤经常出现在extragonadal儿科患者。这些位置是有限的中线结构如sacrococcygeal、纵隔、腹膜后,颈椎,颅内的地区。迁徙路线的分子机制管理包括迁移可能的因果因素GCT本地化。虽然确切的机制包括迁移控制不是完全理解,多种细胞因子机制牵连其中。中断这些通路显示异位性生殖细胞定位。GWAS SNP GCT风险存在于最强烈相关KITLG轨迹。KITLG工具包酪氨酸激酶受体的配体,这被认为是调节迁移中肠的GR,其他角色(47,48]。击倒的趋化因子受体CXCR4及其配体CXCL12导致热解色谱mismigration并未能达成性腺的山脊后热解色谱达到背墙(49]。β以及表面整合素和细胞表面粘附蛋白脂质迁移涉及在中肠内胚层[50]。最后,Runyan扮演等人的研究表明,包括失败退出中线进入性腺的山脊是通过BAX-dependent凋亡程序(51]。有趣的是,GWAS研究发现附近的SNPBAK1的轨迹,这是一个重要的成员BCL2-BAX-BAK1凋亡轴,与GCT风险(52]。这些观察结果一起显示的发展缺陷包括迁移。

如果这些迁徙的扰动机制导致未能适当地到达GR,我们可能期望找到extragonadal生殖芽细胞肿瘤(EGGCTs)身体区域开发的组织以及包括迁移。生殖细胞必须迁移过去背的背主动脉肠系膜GR的路上。此时迁移失败将导致包括主动脉最终驻留在附近居住,纵隔及腹膜后腔,两个EGGCTs频繁的网站(46]。前后,而不是横向,mismigration体壁可能EGGCTs机制发生在sacrococcygeal和颈部区域。异常的迁移后肠可以解释sacrococcygeal GCT流行这种结构尾和毗邻的地区形成了尾椎骨。有趣的是,另一个机制基于神经纤维可能解释一些EGGCTs的远端定位。Mollgard等人发现,包括迁移沿神经纤维沿背肠系膜中肠和GR。这些包括密切相关的外围雪旺细胞(53]。这些数据表明,自主神经系统的细胞(ANS)可能负责分泌细胞因子,包括识别迁移和增殖的线索。研究进一步证实了这一观点,涉及神经分泌信号分子PACAP GDNF,两者都有迁徙和对生殖细胞体外增殖的影响53- - - - - -55]。这些蛋白质都是由俺们分泌,可以解释颅颈,和异位包括sacrococcygeal本地化和EGGCTs这些地区被俺们彻底无力的。在此基础上的证据,进一步调查,包括移民和ANS信号之间的联系是十分必要的。

在热解色谱的迁移阶段的发展过程中,它们的数量迅速扩张为了正确殖民GR。这个增殖可能是一个关键的起始步儿童生殖芽细胞肿瘤。这个增生性一步是设备信号的主要决定因素。从GR的中肠包括迁移,体细胞装备配体(KITLG)分泌引发快速热解色谱增殖和抑制细胞凋亡通路用于明确异位(56]。信号相关轴KIT-controlled扩散已被证明特别有趣是因为发现了两个主要的扶少团团员有关联的单核苷酸多态性与GCT的风险。SNP KITLG附近的变异显示GCT-associated优势比约2.5代表了迄今为止最强硬的GCT SNP协会和通用描述癌症协会最高的国家之一47,48,57]。Mahakali等人显示通过一系列的突变KITL(小鼠KITLG同系物)中断KITLG信号导致减少包括扩散(56]。在体外实验表明,过量的KITLG可以诱导迅速扩散,包括(58]。KITLG协会与生殖芽细胞肿瘤可能是由于增加的变化导致一些设备信号,导致更健壮的热解色谱扩散。这个池的扩张会创建两个独立的漏洞GCT的发展。首先,快速分裂的细胞容易收购突变可能驱动肿瘤形成和成为双重当扩散通过KITLG过剩分泌增加。其次,设备信号激活prosurvival扩张的途径,使细胞获得遗传病变以及异位的生存的范围包括如果KITLG分泌增加了苏格兰民族党变体。进一步加强装备的关系证据生殖轴是附近发现一个SNP基因SPRY4与GCT风险(47]。SPRY4 RTK信号和已被证明的是一种抑制剂,废除工具包信号(59,60]。一个SNP在这个位点导致SPRY4表达的减少可能会提供一个函数类似于KITLG增加未能减少设备信号。它也经常发现装备突变在颅内生殖细胞瘤;然而,这一发现可能是一个独立的机制,有助于推动RAS II型生殖而非畸变信号的正常发育途径将在KITLG-mediated包括扩散(61年]。这也许可以解释为什么KITLG与组织学GCT风险有关,而装备突变是局限于生殖细胞瘤。这些结果表明,儿童生殖芽细胞肿瘤的结果具体畸变在正常发展的途径。

7所示。生殖系分化

货到后新生的性腺,包括必须开始从迁徙多能细胞精子或卵子祖细胞。这个过程是通过感应的性别控制基因表达由配体分泌的体细胞性腺以及循环激素。负责性别决定的一系列发展过程是严格控制的,和中断的分化机制代表了最终的漏洞儿科GCT的发展。从Looijenga工作和他的同事们已经仔细了,失败的性发育性障碍的背景下发展的直接原因是(dsd)额外的GCT风险这些患者中观察到62年]。

如上所述,II型生殖芽细胞肿瘤经常表现出一种前体病变称为生殖细胞瘤原位(GCNIS)否则性腺的正常组织邻近肿瘤组织(9]。这些病变展览组织标记,甲基化状态和热解色谱相似的基因表达谱,这通常应该不在GCNIS是观察到的发展阶段63年]。GCNIS的分子机制,引导发展的过渡GCNIS侵袭性癌症,包括致癌突变的可能作用,活跃的区域调查。体外,包括可以去分化状态类似多能胚胎生殖细胞(EGC), (PI3激酶/ Akt信号的控制下64年]。EGCs展览外胚层多能性标志如OCT3/4 SOX2和能形成畸胎瘤(65年]。此外,新发现的SNP基因变异的胚胎pluripotency-related ZFP42和TFCP2L1 GCT[风险66年,67年]。综上所述,这些实验结果强调的重要性OCT3/4-SOX2-SOX17-BLIMP1网络在控制发展中生殖细胞的命运。如果原始生殖前体确实存在多潜能分化之间的亚稳状态,扰动在现在这个网络可以解释生殖芽细胞肿瘤如何与这样的组织学变化。

包括独特的敏感性异常分化可能解释中涉及多种基因GCT GWAS研究。而不是传统的snp参与pro-oncogenic或肿瘤抑制活动,如MYC或CDKN1A在结肠直肠癌68年,69年GCT snp),可能会导致轻微的扰动包括发展导致分化失败,mismigration或异常增殖。这个假说是由多个小鼠模型中证明基因的丢失负责包括维护和最终性发生分化,和睾丸畸胎瘤类似I型小儿生殖芽细胞肿瘤的结果(70年,71年]。两个哨兵GWAS位点附近的基因DAZL DMRT1,负责规范生殖系在性发展,也被卷入畸胎瘤易感性(28,47]。损失的这三个基因释放的抑制增殖和多能性的热解色谱(72年,73年]。

8。结论

作为唯一nonsomatic肿瘤体内血统,生殖芽细胞肿瘤表现出不同的组织学的独特组合,各种网站的表现,明显缺乏传统致癌司机,显示异常的发育途径的重要角色这些癌症的病因。视角,关注这些机制可能是关键的发展differentiation-based疗法使用外源性信号配体或小分子催化剂或相关通路的抑制剂,这可能有一天补充或代替传统的细胞毒性治疗。挑战的长期负面影响,出现在恶性肿瘤的治疗儿童和青少年为追求这种方法创建一个强大的诱因。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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