辅助治疗IB期生殖细胞肿瘤：一是与BEP的两个周期

摘要

睾丸生殖细胞肿瘤是年轻男性最常见的肿瘤，其治疗方式广泛，既有单纯精原细胞瘤，也有非精原细胞瘤。除了在兰花切除术中切除原发性肿瘤外，对1期非精原性生殖细胞肿瘤（NSGCTs）的治疗还存在争议。这些患者的肿瘤特异性生存率在99%左右，无论是采用监测、腹膜后淋巴结清扫还是辅助化疗。然而，这些治疗方式的毒性不同。对那些注定会复发的患者治疗不足会使他们暴露在博莱霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）化疗3-4个周期的潜在毒性中。相反，在兰花切除术后对所有患者进行辅助化疗导致了相当大比例的过度治疗。因此，目前的挑战在于确定需要辅助化疗的患者群体，并确定需要给予多少化疗才能充分降低复发风险。本章回顾了在1B期NSGCT中采用风险适应策略进行辅助化疗时应考虑的因素，并讨论了有关给药BEP周期数的数据。

1.背景

睾丸生殖细胞肿瘤(TGCTs)是20 - 35岁青年男性最常见的肿瘤。精原细胞瘤分为纯精原细胞瘤亚型(组织学上类似原始生殖细胞)和含有类似胚胎外组织成分的精原细胞瘤亚型(带有或不带有精原细胞瘤成分)，通常称为“非精原细胞瘤”。“非精原细胞生殖细胞肿瘤(NSGCT)约占50%的病例，比精原细胞瘤(中位年龄约25岁)更常见。TGCT的一个特点是它们对基于顺铂的化疗的敏感性，这意味着，与大多数实体肿瘤相比，转移的患者通常是治愈的。最常用的方案是“BEP”，由博莱霉素、依托泊苷和顺铂组成。这是一种非常成功的化疗，将治愈大约85-90%的转移性疾病患者和超过95%的具有良好预后特征的患者。，无内脏转移及低肿瘤标记)[1]。这样做的代价是严重急性和晚期毒性的风险(例如，肾损害、周围神经病变、听力损害、心血管疾病风险增加和第二癌症;列于表1). 通过监测肿瘤标志物如甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（HCG）来支持这些患者的治疗，这些标志物在转移性NSGCT患者中升高的比例约为三分之二[2]。

大约75-80%的被诊断为NSGCT的患者在检查、影像学或肿瘤标记物中除了睾丸外没有其他临床证据。这些患者称为I期，预后良好，5年疾病特异性生存率超过98% [3.]。如果没有额外的治疗虽然复发发生在30％左右。

病理组织学标志物已被用于帮助预测复发的风险。验证这些预后标志物的最好一直淋巴管浸润（LVI）的存在或不存在。没有LVI患者大约有复发的15-20％的风险，而如果LVI存在，有复发的40-50％的风险[4]。这一发现在许多大型研究中都是一致的，并且是目前将患者划分为高风险组的标准护理，尽管预测能力有限;也就是说，即使在低风险组，15-20%的患者会复发，50%的高危患者会持续缓解[1]。

其他标志物如胚胎癌(EC)比例、睾丸网侵犯和MIB-1染色也被提出，但结果尚未完全证实。没有胚胎成分的肿瘤通常复发率很低[5- - - - - -7]. 未分化胚胎癌的缺失是第一次MRC监测研究中发现的MRC危险因素之一[6]。一些研究表明，胚胎癌的比例可能会增加复发的危险[4,8]虽然这确实与LVI相关，所以还没有完全验证。MIB-1也被认为与复发风险增加有关，但在最近的一项研究中[8]，无法验证关联。最近，CXCL12表达被认为是一种预后标志物，并在两组数据中得到验证。根据这个标志物和血管侵犯，已经提出了三个风险组，包括低（10%）风险组、中（30-40%）风险组和高（70%）风险组，尽管这仍有待验证。

许多不同的方法已经利用该患者组中使用。在过去，取出腹膜后淋巴结已特别是在美国和欧洲的部分地区实行。谁是病人淋巴结阴性（没有淋巴转移）有后续的复发（~10-15％）率较低。淋巴结阳性的患者（的pN1）可以通过这种方法来治愈，但仍然有复发的显著率（约30％）。这些患者经常被提出以后的辅助化疗（见下文）。虽然毫无疑问部分患者可避免化疗，这是一家大型外科手术与随之而来的发病率近期和长期的风险成本。患者仍需要跟进因为还存在复发的风险显著即使在淋巴转移组，即使没有使用辅助化疗，相当多的患者数仍然会受到化疗。

基于Peckham和他的同事的开创性工作以及随后的MRC试验，另一种方法是密切观察病人，这一政策被称为积极监测。这种方法仔细观察，目的是早期发现复发和通过BEP化疗治疗复发。除非必要，这种方法的优点是避免治疗(及其伴随的毒性)。多年来，监控的使用有所增加，但也不一定没有麻烦。复发患者需要全剂量化疗[3.]。监测阶段会造成心理压力，由于担心复发，一些患者很难恢复正常的生活方式。最后，还有一个关于遵守的问题。几项研究表明GCT患者的随访有一定程度的不依从性。令人担心的是，不遵从者可能复发，病情更严重，预后更差。这是一个问题，因为很难预先确定不遵从性。由于这些原因，辅助化疗的作用已经被探索，特别是在那些高风险的复发。

2。BEP辅助化疗

监测的另一种方法是在治疗后使用辅助化疗。这是在20世纪90年代早期，BEP化疗成功用于转移性疾病后首次进行的研究。有人认为，在高危人群中使用更有限的化疗可以限制化疗的接触，防止复发。该方法的关键研究是MRC-TE05研究。114名患者根据MRC的风险因素进行了预测，其复发风险大于50%[9]。2例患者复发，但1例组织学检查证实为非生殖细胞癌，因此在108例中央检查的NSGCT患者中，1例复发，95% CI排除了5%的复发风险。伯尔尼和维也纳的类似小规模研究也支持了这项研究[10,11]。这些数据已经在一些报道的研究中得到了复制，总计近1000名患者，联合复发风险<2%(汇总在表中)2)。尽管少数研究使用了BEP的变体，但大多数研究都使用了BEP作为辅助治疗。MD Anderson报道卡铂替代顺铂[12]，MRC用长春新碱代替依托泊苷[13，两者所取得的结果与cep所取得的结果相似。卡铂对转移性疾病的较低疗效和对神经毒性的担忧分别意味着这些方法没有被采用。

通过这项工作，佐剂BEP成为高危1期NSGCT的一种选择。它的使用一直是争论的话题。这集中在cep的晚期毒性问题上。cep的急性毒性(表)1)已经被认可多年了。在过去的十年中，长期影响的风险得到了更好的认识，特别是神经病变、心血管疾病和第二恶性肿瘤。这意味着，反对辅助化疗的人主张，除非有明确的疾病证据，否则应避免患者接触化疗的危害。另一方面，辅助化疗的支持者指出使用的剂量较低，并假设这意味着毒性风险较低。他们还注意到减少腹膜后淋巴结手术的好处。最初，两个周期的BEP使用佐剂是一半的剂量用于转移性疾病。因此，有50%的复发风险，需要进行化疗的总周期数（“化疗负担”）与这两种方法相似，尽管在人群中分布不同。然而，在MRC/EORTC随机试验中[12结果表明，3个周期的BEP对大多数患者来说已经足够了，平衡化疗负担的方法更倾向于采用监测方法(即3个周期的BEP)。假设有50%的复发风险);每100名辅助患者将接受200个周期的BEP治疗，相比之下，每100名接受50次复发的监测患者将接受150个周期的BEP治疗。这引起了对减少辅助化疗是否足够的探索。

三。单周期佐剂BEP

在皇家马斯登，我们最初调查了中度复发风险患者的单周期BEP。22例患者约有20%的复发风险(即:,4-5 patients expected to recur), no active recurrences were noted though 1 patient required resection for teratoma differentiated [20.]. 在42名患者中，类似的高风险组（定义为存在血管侵犯或主要胚胎性癌）中，Westermann和同事报告了一次活动性复发，而预期复发率为15名左右[21](更新于[22])。

这种方法已经在3个更大的研究中进行了测试(表)3.). 在第一个实验中，德国生殖细胞癌研究组的阿尔伯斯和他的同事进行了一项随机试验，比较了单周期的BEP和RPLND[23]。在随机分配到BEP 191名患者，复发2，看到（其中1个是成熟畸胎瘤）。在RPLND臂，一百七十三分之三十二患者淋巴结阳性和接受辅助化疗和复发15淋巴结阴性患者（等同于47例活动性疾病，27％）。斯堪的纳维亚Swenoteca [24[[endnoteref: 3]]采用单周期cep治疗中高危患者作为基于人群的治疗方案。在他们对571名病人的最新报告和平均7.9年的随访中，3.2%的病人有淋巴血管侵犯(n = 258) and 1.6% patients with no lymphovascular invasion (n = 255）复发，只有一名患者死于多次复发的TGCT。

最新的研究报告是英国111研究[25]。这项大型前瞻性非随机研究旨在特别排除单周期BEP后超过5%的复发风险。本研究招募了246名患者，其中91%的患者进行了中位39.9个月和至少2年的随访。恶性复发4例，TD复发3例。主要终点为2年恶性复发率1.3% (95% CI 0.4-4.0%)，达到了排除5% 2年复发率的目标。该书的全文正在等待出版。

四。当前观点

我们认为，所讨论的数据现在足够稳健，可以得出结论，1个周期的边界元可以成功地将复发风险降低到5%以下。在减少复发风险方面增加第二个周期的额外好处很小，而且我们认为，不足以证明额外毒性的合理性。在“高危”血管侵犯人群中，使用单一周期的BEP可以减少化疗的总体使用。使用上述模型，用单周期佐剂BEP治疗100名患者将给这一人群100个周期，而如果在监测中假设50%复发，则为150个周期。除了化疗的数量外，世界卫生组织所接受的平衡也有很大的不同，无论是在整个人群中传播，还是在那些被证实患有疾病的人群中，随着暴露程度的增加而集中。在任何辅助化疗或监测的研究中，没有证据表明使用这两种方法都会影响总体生存率。这引起了支持者之间的激烈辩论[26- - - - - -28个]精原细胞瘤和非精原细胞瘤的辅助化疗和最佳途径的监测。在我们看来，在缺乏生存差异的情况下，单独提供任何一种方法都是不合适的。我们试图对这两种方法的利弊提出一个平衡的论据，强调对复发的影响，并讨论关于即刻和长期毒性（包括心血管疾病和第二恶性肿瘤的风险）的已知情况。佐剂毒性的概念对许多人来说似乎有着内在的吸引力，希望结束治疗并避免复发的不确定性，以此作为决定辅助化疗的共同杠杆。

4.1。今后的处理办法

辅助化疗通常用于复发风险较高的患者。采用单周期辅助化疗引发了风险较低的患者是否应接受这种治疗的问题。Swenoteca组在其方案中允许复发风险较低的患者接受辅助BEP治疗，并报告复发风险小于2% [24]. 我们不定期提供这种方法，因为这将使80%或更多的患者暴露于BEP，这些患者不会复发，并增加化疗的总体负担。可能会有一些特殊情况，例如在可能考虑的情况下，很难对BEP进行监视或全程监测。

如果有更好的预后，辅助治疗的前景可以改变。我们最近报道了一种新的预后指标，它可以根据血管侵犯以及CXCL12的表达或接近100%的胚胎含量将1期NSGCT患者分成3个大组[8]。根据这些标准，我们确定了一小组(10-15%)复发风险非常高(>70%)，一组(~ 40-50%)复发风险很低(~ 10%)，其余的有30-40%的复发风险。这一指标还需要进一步验证，但可能对辅助治疗的决策有影响。我们相信大多数临床医生会同意低风险组应该接受调查，高危组将从辅助治疗中获益。中间群体可能更具争议性。监测化疗和辅助化疗的总负担大致相同。这些患者可能被合理地调查，但许多人可能认为风险高到足以证明辅助化疗，如果使用单周期的BEP。

这风景不是一成不变的。更复杂的基因图谱可能即将出现[29个]当数据出现时，microRNA分析可能是亚临床疾病的敏感指标[2,30个]。在预测任何影响，可能会影响监测和辅助治疗之间的平衡。

对辅助BEP使用的信心增加可能会改变其他领域的治疗算法。例如，采用微创手术技术的单周期BEP是否会导致低容量(第2期)NSGCT手术治疗的重新兴起[31个]?

五，结论

单周期BEP可以有效地将1期NSGCT的复发风险降低到5%以下，如果选择辅助治疗而不是监测，则首选比两个周期的BEP。然而，监测方法仍然可以合法地提供给所有患者。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢皇家马斯登/癌症研究所NIHR生物医学研究中心和Josh Carrick基金会的支持。

工具书类

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