的几种概念在生物学和生殖细胞肿瘤的治疗

文摘

生殖细胞肿瘤(生殖)高度可治愈的化疗。打捞化疗或手术可以治愈的患者比例,但这些治疗的失败会死的疾病在年轻时代。免疫途径检查站成为强大的通道生物标记,和一个重要的临床前和临床研究正在扩大我们的知识,扩大治疗和免疫治疗的可能性。采用免疫调制的概念,目前许多实体肿瘤是危害生殖芽细胞肿瘤。在此,我们总结当前知识发表的文献讨论免疫机制和生殖芽细胞肿瘤的免疫治疗。

1。介绍

养护生殖细胞肿瘤的成功故事(生殖)建立了一个cisplatin-based化疗作为主要实现相对整体存活率(> 95%1]。不幸的是,化疗并不是一个普遍的治疗转移性疾病患者。约40 - 80%的患者复发初始化疗失败后的抢救治疗及其预后是凄凉的2- - - - - -4]。研究人员花了无限的努力进一步推进最近的重大成就的抗癌治疗的发现现代免疫治疗在许多固体癌症。生殖芽细胞肿瘤传统上被称为“治愈”的模型与化疗;然而,科学探究已经上升,是否生殖芽细胞肿瘤免疫机制可能是重要的,因为它是在黑色素瘤、肺癌、肾癌或其他人。病人化疗的失败大部分GCT创建一个治疗困境几十年来没有救助的主要进步问世以来化疗。因此,质疑免疫力生殖芽细胞肿瘤的发病机理中起着重要作用是至关重要的回答,允许获得对未来发展的影响在这个独特的固体肿瘤的治疗。在此,我们总结当前的文学知识提供洞察生殖芽细胞肿瘤的免疫生物学。

2。文献检索

我们进行了文献搜索PubMed / Medline数据库和图书馆的美国临床肿瘤学会会议(ASCO)和ASCO泌尿生殖器的癌症研讨会的出版物条款“睾丸生殖细胞肿瘤,”“免疫力”,“免疫”,“免疫疗法”,“肿瘤浸润淋巴细胞,”“到”,“细胞因子,”“炎症,核对基准点。”这些关键词的组合用于全面搜索,概述了图1。文学的搜索进行了9月1日,2017年。综述了原始全文发表在英语,关键的参考书目中文章进一步评估。我们没有限制我们的搜索的年的出版物。我们的搜索是根据首选报告项目进行系统回顾和荟萃分析(棱镜)声明。综述了鉴定报告根据合并的报告标准试验(配偶)标准。搜索导致6003年的出版物。六十三年出版物选择包含在我们的评论文章。文献检索总结在图的轮廓1。

3所示。免疫细胞浸润,细胞因子信号和基因组的基础

生殖芽细胞肿瘤引起的免疫反应的观察显示淋巴细胞和肉芽肿瘤内浸润日期早在1964年发表的元帅和达扬Bernhard男爵病理学研究所(在伦敦5]。丰富的渗透与睾丸生殖芽细胞肿瘤的免疫细胞,尤其是在精原细胞瘤,观察了其他一些早期的研究(6- - - - - -11),这表明GCT生物的免疫系统的参与。精原细胞瘤的免疫细胞特性赤身裸体等人表明肿瘤浸润淋巴细胞(尖),包括CD3 +和T-memory细胞群,而b细胞和浆细胞出现的频率更低。精原细胞瘤原位(生殖细胞瘤原位毗邻精原细胞瘤)主要是由CD4 +和CD8 +渗透尖,然后其次是b细胞、树突状细胞、NKcells和巨噬细胞。这也是最早的研究提供数据尖的预后意义,作者表明,低直到计数与复发的风险(9]。Hvarness等人提供类似的免疫微环境观察生殖细胞瘤原位描述巨噬细胞、CD8 + t细胞,CD450R0 + t细胞和b细胞存在于GCNIS组织(12]。淋巴细胞和巨噬细胞也被记录在一个胚胎性癌(8]。进一步观察了数据的特征与免疫细胞细胞因子信号包括肿瘤组织浸润。克莱恩和他的同事观察GCNIS b细胞和树突细胞,伴有高水平的成绩单的促炎(白细胞介素6、il - 1β和肿瘤坏死因子-α),抗炎(TGF -β1),Th1-driven(和干扰素- - 2γ)细胞因子和趋化因子(CXCL-13、CXCL-10 CCL-5) (13]。体外实验进行seminoma-derived T-cam2和外周血单核细胞(PBMC) coculture。PBMC展出一个健壮的摘要意思增加生产β肿瘤坏死因子-αTGF -β,CCL5直接后转录水平,但不是在间接接触T-cam2细胞。PBMC之前与有丝分裂原刺激phytohemaglutinin也表现出显著高于il - 1的表达β、il - 6和干扰素-γ。此外,作者提供了惊人的观察il - 6的自然生产T-cam2细胞系(14]。一个特定细胞因子签名也观察对小鼠睾丸畸胎瘤。两个细胞因子il - 6和il - 10,最丰富的允许随后促进体液免疫反应(15]。细胞因子信号观察il - 6日期位置信号作为提出生殖芽细胞肿瘤的中心促炎的机制。此外,普渡等人的研究,评估单核苷酸多态性(snp)在免疫功能基因单核苷酸多态性的发现TGFB1,LTA /肿瘤坏死因子和别人(伊尔2,IFNGR2,伊尔10)可能是负责生殖芽细胞肿瘤的易感性的增加(16]。最近的研究描述不同的免疫细胞的分子签名专为精原细胞瘤显示海拔表达式签名为b细胞,细胞毒性t细胞,Th17细胞,t调节细胞(t - reg)。增加与增加特定细胞因子和免疫检查点(CTLA4、LAG3和PD-L1)。有趣的是,没有免疫细胞之间的相关性和负载的突变,neoantigens,或检测到病毒,这证实了观测获得,TCGA(癌症基因组图谱)数据集17- - - - - -19]。成长最强有力的协会与激活突变观察免疫细胞的数量工具包表达谱的增加工具包和MHC类我和二世基因(17]。另一项体外研究试图解决干扰素-γ由GCT细胞(NTERA和NCCIT细胞株)作为一个潜在的治疗目标通过特定的抑制性抗体但发现自分泌干扰素的生产γ利用信号不足封锁支持细胞的抑制(20.]。

然而,特定角色的问题的免疫监视GCT发展仍然开放。作者从丹麦评估了免疫细胞渗透表型GCNIS与正常组织和不育的睾丸组织,没有发现免疫浸润细胞在这一地区的差异。作者,因此,推测免疫监督不是生殖细胞发展的关键因素12]。根据另一项研究评估犬精原细胞瘤,t - reg尖并不能证明免疫反应的关键作用在狗精原细胞瘤(21]。特定于支持细胞雄激素受体突变被发现导致睾丸免疫特权,生理屏障,防止针对生殖细胞抗原的免疫反应。实验进行滋养特异性雄激素受体突变小鼠,表现出更高的intratesticular水平的免疫球蛋白与nonmutant老鼠,随后从而导致不孕(22]。目前尚不清楚这种观察可能如何适应生殖芽细胞肿瘤的发病机理。然而,评估相关的激素受体信号在生殖芽细胞肿瘤患者可能将进一步揭示免疫监测和转移性疾病患者的错误。有趣的观察了几项研究表明,生殖芽细胞肿瘤的发病率显著增加的人口获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者(23- - - - - -25]。事件的数量从这些研究防止结论是否获得性免疫缺陷改变GCT-specific生存在这个病人的人口。然而,生殖芽细胞肿瘤发病率的提高可能提供间接的迹象的角色整体免疫健康这种疾病的发展。

4所示。几种生物标志物在生殖芽细胞肿瘤

尽管我们不能清楚地评估免疫监视的作用生殖芽细胞肿瘤的发展,尖的预后作用是明确的。数据对新的生物标志物,如免疫检查点,最近开始出现惊人的结果在各种恶性肿瘤临床免疫抑制检查站的成就。

Kersemaekers等人建议,FAS和FASL凋亡信号GCT尖GCT发展(可能是一个因素26]。Schmelz的另一个类似的研究,然而,未能复制这些结果(27]。的一个新承诺目标在不同类型的肿瘤是programmed-death-1受体(PD-1;CD279)及其配体(PD-L1;B7-H1;CD274),这将抑制信号,调节t细胞活化之间的平衡,宽容,和免疫介导的组织损伤28]。PD-1是免疫球蛋白超家族的一员,对双重否定表示激活T细胞在胸腺和CD4 + T细胞、CD8 + T细胞、自然杀伤细胞、b细胞、单核细胞(29日]。它主要是参与调节t细胞活动周组织通过与配体PD-L1和PD-L29]。PD-L1表达在不同的器官,包括胎盘、心脏、肺、肝脏以及激活t细胞、b细胞、树突状细胞、巨噬细胞和间充质干细胞(30.]。

PD-L1也表达了对各种肿瘤细胞(29日]。PD-L1的表达是一个重要的过程,在肿瘤微环境中肿瘤细胞抑制抗肿瘤免疫(31日]。PD-L1预后意义表达在肿瘤细胞中描述的各种恶性肿瘤(32- - - - - -37),抑制PD-1 / PD-L1交互已经成为癌症治疗的一个重要里程碑。PD-1和PD-L1阻止抗体已经证明了在几种类型的癌症,包括黑色素瘤临床活动,nonsmall-cell肺癌,肾细胞癌,卵巢癌,头部和颈部癌症(38]。

PD-1受体及其配体的发现灵感Fankhauser等人进行第一项研究在生殖芽细胞肿瘤,它描述了丰富的表达PD-L1在精原细胞瘤和包含39]。我们的研究探索的预后意义PD-1 / PD-L1通路与生殖芽细胞肿瘤140例。我们观察到丰富的表达PD-L1但不是PD-1肿瘤细胞和尖(以逆转的方式表达在肿瘤和尖),与不良临床特点和生存风险。PD-L1低与高表达的肿瘤与更好的生存(HR = 0.43;95%可信区间0.15 - -1.23;操作系统)(40]。相比之下,高PD-L1尖与更好的生存(HR = 0.08;95%可信区间0.04 - -0.16;操作系统)。基于这些结果,我们开发了一个独立预后工具上使用PD-L1肿瘤和尖国际生殖细胞癌协作组织(IGCCCG)标准(41]。Siska等人进行了深度的探索免疫生殖芽细胞肿瘤的浸润免疫组织化学和基因表达分析和识别激活t细胞浸润与精原细胞瘤和预后良好。先进的生殖芽细胞肿瘤相关与降低t细胞和nk细胞签名,而t - reg,肥大细胞和巨噬细胞被证明是激活晚期疾病患者。作者还观察到增加PD-L1信号相比,精原细胞瘤包含使用免疫组织化学(42]。来自日本的一项研究对102名患者的预后评估肿瘤浸润的中性粒细胞(锡)通过评估CD66b +锡和发现他们与节点和远处转移,年代阶段,包含组织学。CD66b +锡预后无进展和总生存期(对于这两个)43]。癌症炎症微环境的存在可能与一个简单的临床工具,识别系统性免疫炎症指数(他们),计算从外周血血小板×中性粒细胞和淋巴细胞涂片。他们证明预测预后在一些恶性肿瘤(18- - - - - -22]。切瓦尼等人评估他们240年GCT的病人的预后意义,发现在统计上有显著差异的PFS和操作系统。系统性炎症水平较低的患者,由较低的他们,有更好的预后与患者高他们[44]。临床前研究倡议Terayama等人旨在评估特定autoimmunogenic睾丸生殖细胞抗原(AIs)在实验小鼠自身免疫性睾丸炎。作者的血清免疫小鼠的生殖细胞(非恶性的),观察11具体AIs。结果导致了投机,这些testis-specific AIs可能为未来的研究提供一个衬底在针对GCT新靶点45]。通常发现的toll样受体)导致了扩大知识的先天免疫系统。通常提出了促进癌症发展(46]。通常2、3、4、9在睾丸和GCT组织表达;然而,癌组织中的表达明显更强(7]。林等人发表的研究结果从临床治疗试验小鼠模型使用共轭的toll样受体7 (TLR7)和OCT4。小鼠免疫与这部小说代理和随后被挑战老鼠胚胎性癌。治疗与共轭导致大量释放IL12和干扰素-γ体外,显著增加CD3 + / CD8 + T细胞在体内发生。此外,细胞毒性免疫小鼠显著较高,而肿瘤生长与对照组相比下降了90% OCT4或TLR7单独处理47]。在实验动物模型包括动物癌症很难解释在人类生物学的背景下,本研究提供了一个飞行员GCT免疫原性的数据。疫苗接种与抑制素α是评估和有效的基质细胞体外肿瘤在临床前和autochtonous小鼠模型,但没有表现出有效性在生殖芽细胞肿瘤(48]。Schreck等人发表了一篇有趣的观察activation-induced损失的胞嘧啶核苷脱氨酶(援助)GCNIS和生殖芽细胞肿瘤相比正常的精母细胞(49]。援助通常参与级调节免疫球蛋白基因的重组antigen-dependent b细胞成熟,可能表明免疫逃避机制参与GCT的发展。这个解释,然而,可能有偏见,需要更多的研究来验证。

5。模式GCT细胞因子和免疫细胞反应及其治疗

我们的研究计划调查79年在外周血细胞因子信号的模式生殖芽细胞肿瘤患者推出特定模式在精原细胞瘤和包含nonpulmonary内脏转移、脑转移和管理化疗与促炎的签名的下降(50,51]。这些模式通常表明肿瘤proangiogenic活动,抑制免疫反应的T -低,天然杀伤细胞刺激,抑制T - b细胞成熟,抑制chemoattraction和吞噬作用。同时免疫刺激和免疫抑制中观察到我们的研究也是前面描述的(51- - - - - -53]。进一步的研究表明,增加prechemotherapy水平的细胞因子促进血管生成,肿瘤发生,免疫刺激,chemoattraction与短PFS和操作系统92年GCT患者(54]。伯明翰大学的调查人员还观察到一个自发的CD4 +和CD8 + t细胞反应预防癌症睾丸抗原在生殖芽细胞肿瘤患者的外周血。这些t细胞的频率大幅下降(89%)睾丸切除术后阶段我生殖芽细胞肿瘤(55]。

6。免疫治疗的疗效和临床试验

早期免疫疗法试验日期到1970年代和1980年代。不可否认的功效高剂量IL2和HD(高清)干扰素-α在选定的病人人口导致建立这些治疗在恶性黑色素瘤和肾癌。坊间证据存在的GCT病人是包含在这些临床试验。罗森博格等人提到的回顾总结1例接受高清IL2 +干扰素-α和1病人处理HD IL2 +淋巴因子激活的杀伤细胞。没有观察到反应在他们中的任何一个56]。免疫疗法的概念已被抛弃或从未真正出现,因为优秀的cisplatin-based化疗的敏感性大大提供更强大的治疗结果与其他固体恶性肿瘤。最近开发新的生物标志物和新颖的免疫疗法,然而,提出质疑,无论是耐火生殖芽细胞肿瘤可能候选免疫抑制检查站。Adra单臂第二阶段的研究等人从印第安纳大学招募12耐火生殖芽细胞肿瘤患者与pembrolizumab anti-PD1抑制剂治疗。虽然短暂下降肿瘤标志物被发现在一些情况下,没有一个病人放射反应或稳定的疾病与治疗57]。矛盾的数据从几个案例报告这个试验存在铂耐火生殖芽细胞肿瘤治疗anti-PD1代理(pembrolizumab或nivolumab)后打捞高清化疗。这些病例报告描述可能反应3的7例(58- - - - - -60]。然而,anti-PD1治疗功效的解释在这些情况下可能有偏见,作为患者伴随的依托泊苷和另外两个只有一个短期的应对nivolumab。一例报告气等人提供的证据进行部分缓解与治疗后标记稳定nivolumab [61年]。基于生物标志物的数据研究本文前面所提到的,我们假设anti-PD-L1治疗对耐火生殖芽细胞肿瘤患者更有前途,二期试验中当前打开anti-PD-L1抑制剂avelumab被斯洛伐克(NCT未分配)。另一种机制可能参与免疫调节生殖芽细胞肿瘤,如提出的奥尔巴尼et al .,评估guadecitabine,脱甲基代理,加上顺铂重建一个铂敏感。全基因组分析的临床前研究结果表明,对治疗的反应伴随着激活p53一起存在的几种途径(62年]。I / II期临床研究评估guadecitabine +顺铂在耐火生殖芽细胞肿瘤(NCT02429466)正在进行当中。

7所示。结论

生殖芽细胞肿瘤和免疫仍然是一群缺乏研究的区域。现有证据表明积极参与的免疫系统响应GCT的存在和一定程度的证据表明其参与GCT的发展。强大的生物标记物,如PD-L1尖,通常,也许是第一个关键元素之间提供深刻见解GCT的免疫调节,当然可以作为合理的治疗目标为未来的临床试验。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的斯洛伐克号合同下的研发机构。apvv - 15 - 0086。

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