干扰素在BCG难治非肌肉浸润性膀胱癌的管理中的作用

抽象

背景。三十到四十的患者的高品位非肌肉浸润性膀胱癌百分比（NMIBC）未能与卡介苗（BCG）膀胱内治疗的反应。干扰素-α2B加BCG已被证明是有效的患者NMIBC BCG难治性疾病的一个子集。在这里，我们提出一个当代一系列膀胱内卡介苗联合干扰素的有效性和安全性α2B治疗卡介苗难治性NMIBC患者。方法。从2005年1月到2014年4月，我们回顾性的发现了44例接受联合IFN/BCG诱导治疗BCG难治性NMIBC的患者。通过图表回顾评估初始病理分期/分级、诱导时病理分期/分级、IFN/BCG失效时间、失效时病理分期/分级、失效后治疗和当前疾病状态。结果。谁的分析满足标准的44例患者中。高风险的疾病在患者的88.6％，在诱导找到。12个月和24个月无复发生存率分别为38.6％和18.2％。25（56.8％）最终不得不疾病复发。全膀胱切除术是在16（36.4％）患者。结论。联合卡介苗联合干扰素α2B仍然是之前的程序，以根治性膀胱切除选择患者BCG难治性疾病的一个相当安全的替代治疗。

1.简介

在2014年，患膀胱癌的约7.5万名新发病例将被诊断在美国[1]。诊断时，大约80%的膀胱肿瘤将被归类为非肌肉浸润性肿瘤。非肌肉浸润性膀胱癌易复发，更糟的是，进展为肌肉浸润性疾病。卡介苗(BCG)是唯一一种被证明可降低中、高风险非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)复发率和延缓病情进展的膀胱内制剂[2]。大约有30%到40%的患者无法接受BCG治疗，这是治疗医师经常面临的难题。尽管50%对初始治疗没有反应的患者会对第二次诱导方案有反应[3.]，用BCG再诱导的故障是与复发和进展相关联的与显影肌肉侵入性疾病[30％的机会4]。早期根治性膀胱切除术已被证明可以提高这类患者的生存率[5–7];然而，它带来了很大程度的发病率、死亡率和生活方式的改变。遗憾的是，对于这组患者，仍然没有可靠的黄金标准的膀胱内挽救疗法。

虽然卡介苗衰竭的病因尚不清楚，但有多种因素可以解释这一现象。膀胱内卡介苗作为一种免疫调节剂，在膀胱内引起th1型反应。当一个适当的th1型反应被触发时，趋化因子信号诱导招募能够消除膀胱肿瘤细胞的单核细胞和粒细胞淋巴细胞[8]。如果不能引起这种免疫反应，就会导致BCG失效。当使用的BCG浓度不足或引起主要的th2型免疫反应时，就会发生这种情况。

干扰素-α（IFN-γα）是已证明抗增殖活性在几个临床前研究的多效免疫调节剂。而干扰素的结果α2β（IFN-γα2β）作为单一疗法膀胱内已被证明是劣于标准疗法[9]在体外研究表明IFN-的添加α2βBCG增强了th1型反应[10]。奥唐奈和他的同事建议增加的IFN-γα2β与希望卡介苗方案，将协同引发的谁没有感应BCG治疗的患者适当的宿主反应。在最初的研究中包括40名患者，用分别为63％和53％，12个月和24个月的无病率观察到组合治疗的良好应答[10]。Joudi等在一项多中心随机试验中对该数据进行了进一步研究[11]其中包括1007例，报告的联合治疗后，只有45％的谁没有BCG诱导治疗的患者更低的2年无病率。因此，与chemoagents，热化疗，电动势治疗新打捞膀胱内治疗方法已被引进，试图提高这些结果对患者以下BCG失败。

在此，我们回顾了BCG联合IFN-的单一机构的经验α2β作为患者NMIBC谁没有卡介苗治疗，其次打捞膀胱内治疗，则执行新引入打捞的文献综述膀胱内疗法来透视IFN-γ的当前角色的地方α2β在BCG难治性NMIBC的抢救治疗中。

2.方法

我们回顾性分析患者的图表谁联合治疗，卡介苗联合干扰素治疗后行α2β卡介苗难治NMIBC从2005年1月至2014年BCG难治状态四月被定义为恶化或完全不顾诱导或BCG治疗的保养当然nonimproving疾病的治疗。所有患者均每O'Donnell等人的构成1/3 BCG的剂量每周6个安装加50万个单位干扰素膀胱内处理协议α2βdiluted in 50 cc of buffered saline [12]。如果诱导成功，患者继续维持方案，分别在3、6、12、18、24和30个月灌注。第一年每隔3个月对患者进行调查，第二年每隔6个月对患者进行调查，之后每年对患者进行调查。当在监测期间发现膀胱复发时确定失败。失败的病人再次接受膀胱摘除手术。接受联合治疗的卡介苗初治或不能耐受的患者以及上呼吸道疾病患者被排除在分析之外。

回顾图表，评估初始病理分期/分级、诱导时病理分期/分级、IFN/BCG失效时间、失效时病理分期/分级、失效后治疗和当前疾病状态。采用皮尔逊卡方检验分析与联合治疗失败相关的患者和/或肿瘤特征。分析使用SigmaXL软件(SigmaXL，多伦多，安大略省，加拿大)< 0.05为有统计学意义。

3.结果

最初的研究显示，50名患者接受了膀胱内BCG + INF-联合治疗α2β用于治疗尿路上皮癌，虽然4例患者注意到是BCG幼稚和2被发现具有上部道疾病，因此排除。因此，44名患者符合纳入标准进行分析，其35（79％）为男性，示于表1。三十一（70％）患者例行联合治疗膀胱保存，而不是膀胱切除术的目标。其余13（30％）患者有严重的合并症，禁止根治性膀胱切除。在诊断时平均年龄为63岁（38-92）。为整体患者的平均ASA类为3（2-4），而对于膀胱备用组的ASA类为2（2-3）。在诱导的最常见的阶段是（PTA 50％），随后加入pT1期（45.5％）中，用显示高品位疾病肿瘤的88.6％。谁曾6个月内未能BCG患者很常见，占整个队列的43％。的那6个月，9（47.3％）3个月，16（89.4％）内未能内未能BCG接收之前组合疗法的第二BCG感应患者。所有患者但7（16％）患者的耐受性诱导治疗与持续维持治疗28（63.6％）的患者。六（14％）患者确实需要治疗在诱导期尿路感染。 One patient developed a postinstallation fever requiring admission and treatment with antituberculin agent.

在44名患者中，19（43.2％）为无复发中位随访28个月。然而，对于队列12个月和24个月无复发率分别率只有38.6％和18.2％。十六（36.3％）患者抢救后行膀胱切除术失败之后。两（4.5％）患者出现转移性疾病并有2（4.5％）的癌症特异性死亡。在队列膀胱保留率为61.3％，与分别为86.4％和61.4％，队列12个月和24个月的无病率。

失败与未失败患者的临床和病理特征比较见表2。早期卡介苗单药治疗失败(<6个月)与联合治疗失败显著相关。更大的肿瘤和多灶性疾病在失败组更常见，但这种差异没有统计学意义。

25例(56.8%)患者在随访中复发。平均复发时间为7.2个月。最常见的复发分期为pTa和pT1，其中40%和44%的肿瘤在失败后被切除。高级别疾病在92%的复发中可见。失败组的上分期和升级的发生率分别为36%和12%。3例(12.0%)患者在复发时发现有肌肉侵袭性疾病。16例患者接受了膀胱打捞切除术。其余9例拒绝根治性膀胱切除术的患者中，7例接受了膀胱内挽救治疗(1例重复BCG, 4例MMC, 1例附加BCG/INF, 1例采用研究性分支杆菌细胞壁DNA复合物参与临床试验)，1例接受全身治疗，1例拒绝进一步治疗。

在根治性膀胱切除共找到8（50.0％）患者有pT1期疾病。一名患者被发现有PT0疾病。高级阶段是在5（20％）患者。其中有四个带有pT2期疾病和一个有pT3期疾病。微乳头特征在3（60％）的上升，表示标本预先阶段。五个病人谁表现出进展到膀胱切除晚期的4个人6个月内未能BCG单药治疗。阳性淋巴结在2（13.3％），其经历根治性膀胱切除16例中发现。与打捞膀胱切除术治疗的患者中，2（8％）患者接着又发展转移性疾病。

在中位随访19个月以下的全膀胱切除术，5（31％）开发postcystectomy相关并发症。2例患者发生疝气（1切口和口旁1），1个开发肾盂肾炎反复发作，1口开发左ureteroenteric吻合口狭窄，1开发以下原位新膀胱分流一个尿道膀胱吻合挛缩。

4。讨论

用BCG免疫治疗膀胱内已被证明是在55％以便与响应率的最有效的治疗高危NMIBC至65％[20,21]。因此，30% ~ 40%的高级别NMIBC患者最终无法接受BCG治疗[8]。最近，有多篇报道主张早期膀胱切除术，因为这类患者进展为进展的风险较高，并且可以提高肿瘤特异性生存率[5,7]。早期膀胱切除术是不是在这个人口的显著部分的选择，由于患者不愿接受大手术，而且是由于合并症竞争风险显著发病率和死亡率的潜力。迄今为止，对于这个组病人目前没有金标准膀胱内抢救治疗。这项研究的目的是评估疾病复发率追随联合治疗在我们的机构和确定的群体，其中联合治疗是有益的。

在我们的机构，护理标准是提供全膀胱切除术给患者BCG难治性或抗病。联合治疗的卡介苗联合干扰素是提供给那些谁希望继续膀胱保存策略或/和有严重内科合并症在其中根治性膀胱切除禁止患者患者。这项研究的队列是由希望与所有打捞cystectomies是在膀胱保存队列进行了62年的中位年龄和2 ASA类膀胱保存协议患者为主。该postcystectomy并发症发生率与31％一致的文献报道[13,22]。接受膀胱内联合治疗的患者对该方案耐受性良好，84%完成诱导期，64%继续维持治疗。造成这种高耐受性的可能原因是分析中排除了对卡介苗不耐受的患者，以及卡介苗的剂量降低到总剂量的1/3。

奥唐奈和他的同事提出了关于使用组合BCG加干扰素的初步报告谁没有BCG单药治疗的患者。结果与63％和53％，12和24个月的无病生存率分别令人鼓舞[12]。随后进行多中心随机试验，包括1007例卡介苗初治和卡介苗难治性疾病患者联合治疗。24个月中位随访，卡介苗初治组和难治组分别有59%和45%没有复发[11]。Lamm和他的同事还报告了他们对32名患者的研究，其中20名患者之前接受卡介苗治疗失败。在22个月的中位随访中，无病生存率为50% [23]。

我们的系列报告显示12个月和24个月的无复发生存率更低，分别为38.6%和18.2。比较诱导时的肿瘤病理特征，目前的系列具有更高数量的高风险恶性肿瘤，88.6%的肿瘤具有高级别特征(T1、Tis和3级)，而上述系列分别为78%和44%。5例(6.8%)患者进展为晚期疾病(pT2或以上)，这与O 'Donnell和Lam等人的报道具有可比性[12,14]其中，所报告的发病率范围为3％至12.5％。一个有关的发现是在谁接受抢救性膀胱切除术的患者约20％的微乳头特征的存在。在28个月，中位随访膀胱保留率为61.3％相媲美的文献范围从55％至75％[12,23]。

我们的结果与Rosevear及其同事的报告一致，[15在6个月内卡介苗单药诱导治疗失败与卡介苗联合干扰素治疗失败有关。BCG失败<6个月不仅与联合治疗失败有关，而且73.3%的膀胱切除术患者在6个月内BGC单药治疗也失败。在病情进展或进展的患者中，66.7%的患者在6个月内再次发现单卡介苗治疗失败。虽然大肿瘤和多灶性疾病在诱导失败组更常见，但未见有统计学意义的关联。初始诱导卡介苗单药治疗失败的时机似乎是抢救联合治疗失败和疾病进展的重要预测因子。因此，对于在6个月内卡介苗治疗失败的患者，更应强烈建议进行早期根治性膀胱切除术。

戊柔比星是在1998年之后的第三阶段研究由FDA批准[16对于患者BCG难治性癌原位(CIS)。在关键的试验中，12个月无病状态为10%，低于O 'Donnell和他的同事联合使用BCG和干扰素的结果。这种低无事件生存(EFS)最近在Cookson等人的一项回顾性研究中得到验证[17]，其中以下戊柔比星滴注的12个月EFS在16.4％计算。戊柔比星也很少在目前的研究期间因复发样本数量很少的患者独联体和事实，即药物被关在市场研究期间（2004- 2009年）的一半使用。

在过去的10年里，一些新的膀胱内治疗被提出来管理卡介苗难治性NMIBC。这些可分为化疗、免疫治疗和设备辅助治疗。不同治疗方式的直接对比见表3.。

吉西他滨是一种核苷类似物，导致DNA复制缺陷，导致肿瘤细胞凋亡。在第二阶段试验中，Dalbagni等人[18经膀胱注射吉西他滨和顺铂(2000 mg/ 100ml) 2周期，连续3周随访30例卡介苗衰竭患者。中位随访19个月，初始CR为50%，12个月无复发率为21%。最近，Mohanty等人[19]treated 35 patients, following BCG failure, with 2000 mg of intravesical gemcitabine weekly for 6 weeks. At median follow-up of 18 months, 60% showed no recurrence, 31% recurred with similar stage/grade, and 9% progressed to muscle invasive disease. Di Lorenzo et al. [24]randomized 80 high risk patients who had failed initial treatment with BCG to gemcitabine (2000 mg/50 mL) or a BCG (81 mg) group. At median follow-up of 15 months 52.5% and 87.5% of the patients experienced a recurrence in the gemcitabine and BCG groups, respectively. Twenty-one (33%) and 13 (37.5%) suffered disease progression requiring radical cystectomy.

多西他赛是半合成的微管抑制剂。巴洛和他的同事[25用6周多西他赛诱导治疗33例卡介苗难治性疾病。中位随访时间为20个月，12个月和24个月的无复发生存率分别为45%和32%。

包括Synergo系统在内的热化疗(TC)结合了使用热电偶导管和微波设备的膀胱内丝裂霉素c (MMC)和膀胱壁热疗。该技术基于这样的发现:将膀胱壁温度诱导至42℃，可提高连续给药的膀胱内MMC的吸收。Nativ等[26报道了110例卡介苗难治性高风险NMIBC患者使用Synergo系统的结果。该方案包括每周进行6-8周的TC治疗，然后每6-8周进行6次治疗。报道的12个月和24个月无病生存率分别为85%和56%。

最后，EMDA在治疗高危NMIBC中显示出了良好的前景。这项技术背后的概念是在膀胱化疗药物和膀胱壁之间创造一个电流梯度;从而改善化疗药物的跨膜转运。Di Stasi及其同事[27对108名卡介苗初治患者进行了前瞻性试验，将他们随机分为EMDA + MMC、被动MMC和标准BCG。EMDA + MCC组、被动MMC组和标准BCG组3个月、6个月的完全有效率分别为53%、28%、56%、58%、31%和64%。复发的中位时间分别为35、19.5和26个月。作者的结论是，在高风险NMIBC患者中，EMDA + MMC可与标准BCG治疗相媲美。

如表3.卡介苗失败NMIBC所有提出的膀胱内抢救治疗也有类似的复发和进展速度，并主要由不同患者人群占的差异。目前，BCG加干扰素联合免疫疗法有数据为它在这组患者使用量最大。虽然一些化疗和辅助设备膀胱疗法显示出小样本研究的承诺，这些疗法的机构需要进一步调查，并可能需要投资于技术，在诊所使用的限制。

五，结论

在此，我们介绍了BCG联合干扰素-的临床经验α2β作为患者BCG难治NMIBC抢救治疗膀胱内。BCG加干扰素治疗似乎是有效的部分患者，其需要通过进一步调查澄清。这是一个总的良好的耐受性疗法具有可接受recurrence-和相对于其他打捞方案无进展速率。虽然没有统一标准和方案已经建立了这个患者人群的管理，从这项研究结果证实，因为之前一系列建议，打捞膀胱内治疗不应该提供给谁失败6个月内BCG诱导治疗的患者。

利益冲突

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。

参考

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