非盟 泌尿外科的进步 1687 - 6377 1687 - 6369 Hindawi出版公司 10.1155 / 2015/656918 656918年 研究文章 干扰素的作用在BCG耐火Nonmuscle浸润性膀胱癌的管理 科雷亚 安德烈斯F。 Theisen 凯瑟琳 Ferroni 马太福音 Maranchie 乔迪•K。 Hrebinko 罗纳德。 戴维斯 本杰明·J。 金里奇 Jeffrey R。 春 费利克斯 部门的泌尿学 匹兹堡大学医疗中心 第五大街3471号,700套房Kaufmann建筑,宾夕法尼亚州匹兹堡15213 美国 upmc.com 2015年 13 10 2015年 2015年 20. 05年 2015年 20. 09年 2015年 13 10 2015年 2015年 版权©2015安德烈斯·科雷亚et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。30 -百分之四十的患者优质nonmuscle浸润性膀胱癌(NMIBC)未能应对膀胱内的治疗用卡介苗(BCG)。干扰素- α2 b + BCG已被证明是有效的在NMIBC BCG难治性疾病患者的一个子集。这里我们提出一个当代系列的膀胱内的安全性及有效性BCG +干扰素- α2 b治疗卡介苗耐火NMIBC患者。 方法。从2005年1月到2014年4月我们回顾发现44个病人诱导干扰素结合/ BCG对BCG耐火NMIBC的管理。图审查评估执行初始病理阶段/年级,病理阶段/年级感应的时候,时间干扰素/ BCG失败,病理阶段/年级失败,postfailure疗法,和当前的疾病状态。 结果。44个病人满足标准的分析。高风险的疾病被发现在88.6%的病人归纳。12个月和24个月recurrence-free存活率分别为38.6%和18.2%,分别。25(56.8%)最终疾病复发。16例(36.4%)患者行根治性膀胱切除术后。 结论。结合BCG +干扰素- α2 b仍然是一个合理安全的替代治疗前选择BCG难治性疾病患者进行根治。

 1。介绍

2014年,大约75000新病例的诊断膀胱癌将在美国( 1]。在诊断,大约80%的膀胱肿瘤将会列为nonmuscle入侵。Nonmuscle浸润性膀胱癌是容易复发,更糟糕的是,肌肉侵入性疾病进展。卡介苗(BCG)是唯一的膀胱内的代理证明,以减少复发和延迟进展在中间和高风险nonmuscle浸润性膀胱癌(NMIBC) [ 2]。大约30%到40%的患者会失败BCG治疗代表治疗医师的频繁的困境。尽管50%的病人没有回应初始治疗将如何应对第二感应方案( 3),失败的reinduction BCG与复发和进展有30%的机会发展肌肉浸润性疾病( 4]。已被证明行根治性膀胱切除术后早期改善生存在这个病人的人口 5- - - - - - 7];然而,它带有很大程度的发病率,死亡率,和生活方式的变化。遗憾的是,目前仍没有可靠金本位打捞膀胱内的治疗这群病人。

虽然BCG失败的病因尚不清楚,有很多因素可以解释这一现象。膀胱内的BCG免疫调制器作为诱导出TH1-type反应在膀胱。当触发适当的TH1-type响应,单核细胞的趋化因子信号引出招聘和粒细胞淋巴细胞能够消除膀胱肿瘤细胞( 8]。未能引起这BCG免疫反应会导致失败。这发生在一个使用BCG浓度不足或主要th2型免疫反应引起。

干扰素- α(IFN - α)是一种多效性的免疫调制器在一些临床前研究表明抗增殖活动。虽然干扰素——的结果 α2 β(IFN - α2 β),膀胱内的单一疗法已被证明是不如标准疗法( 9), 在体外研究表明,增加干扰素- α2 βBCG强化TH1-type响应( 10]。O ' donnell和他的同事们提出的干扰素- α2 β以实现协同BCG方案希望它会引起一个适当的宿主反应患者未能感应BCG治疗。在最初的研究中,包括40例,观察好响应联合治疗12个月和24个月无病率为63%和53%,分别为( 10]。这些数据进一步探索在多中心随机试验Joudi et al。 11),其中包括1007名患者和报告较低的联合治疗后2年无病率只有45%的病人没有BCG诱导治疗。因此,新的救助与chemoagents膀胱内的治疗,thermochemotherapy,介绍了电动疗法来改善这些结果对病人BCG后失败。

这里我们回顾当代体验单一机构组合BCG +干扰素- α2 β作为NMIBC患者的抢救治疗膀胱内的BCG治疗和失败,其次,执行新引入的文献综述打捞膀胱内的疗法在透视当前干扰素的作用 α2 β在BCG耐火NMIBC的抢救治疗。

 2。方法

我们回顾了图表的病人治疗和联合治疗,BCG +干扰素- α2 βBCG治疗难治性NMIBC从2005年1月到2014年4月。BCG耐火材料状态被定义为疾病恶化或nonimproving尽管全感应或维护过程中BCG治疗。所有患者治疗/ O ' donnell et al。的BCG膀胱内的协议构成6周安装1/3剂量干扰素- + 5000万台 α2 β稀释在50 cc的缓冲盐( 12]。感应是否成功的患者继续维护协议与灌注物在3、6、12、18、24日和30个月。患者调查每隔3个月1年期间,在第二年6个月,之后每年。失败是决定当一个膀胱复发监测期间。膀胱患者失败又提供了一个毁灭的过程。BCG天真或不能容忍病人以及病人上呼吸道疾病接受联合疗法被排除在分析之外。

综述了图表来评估初始病理阶段/年级,病理阶段/年级感应的时候,时间干扰素/ BCG失败,病理阶段/年级失败,postfailure疗法,和当前的疾病状态。皮尔逊卡方检验进行分析病人和/或肿瘤特征与联合治疗的失败。分析使用SigmaXL软件(SigmaXL、多伦多,安大略省,加拿大) p 值< 0.05被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果

最初的搜索显示50个病人膀胱内的联合治疗与BCG +正- α2 β移行细胞癌的治疗,虽然4患者指出BCG天真和2有一种上呼吸道疾病,因此被排除在外。因此,44个病人符合纳入标准的分析,35(79%)是男性,如表所示 1。31例(70%)患者接受联合治疗膀胱保全的目的而不是胆囊切除术。其余13例(30%)患者有严重并发症禁止根治。诊断时年龄中位数是63岁(38 - 92)。ASA类整个队列中值为3(2 - 4),同时保留膀胱的ASA类组2 (2 - 3)。最常见的舞台上感应是pTa(50%),其次是pT1(45.5%), 88.6%的肿瘤显示高质量疾病。患者6个月内没有BCG很常见,占整个人群的43%。BCG失败的患者在6个月,9例(47.3%)3个月内失败和16(89.4%)联合治疗之前收到第二个BCG感应。所有患者7例(16%)患者耐受诱导治疗28例(63.6%)患者继续维持治疗。6个(14%)病人确实需要治疗泌尿道感染在感应阶段。 One patient developed a postinstallation fever requiring admission and treatment with antituberculin agent.

病人和肿瘤特征BCG /干扰素诱导的时候。

的患者数量 44
年龄中位数(范围) 63.5 (38 - 92)
男性 35 79.5%
女 7 20.5%
中位数亚撒 3 (2 - 4)
中值# BCG的归纳 1 (清廉)
< 2卡介苗 20. 45.5%
BCG = 2 9 20.5%
> 2卡介苗 13 29.5%
时间BCG失败
< 6个月 20. 45.5%
6 - 12个月 12 27.3%
12 - 24个月 6 13.6%
> 24个月 10 22.7%
病理学在感应
pti 15 34.1%
家长会 16 36.4%
pT1 13 29.5%
年级感应
LG 5 11.4%
HG 39 88.6%
结合正/ BCG的失败
是的 25 56.8%
没有 19 43.2%
Recurrence-free在12个月 17 38.6%
Recurrence-free在24个月 8 18.2%
根治 16 36.4%
在12个月无病 38 86.4%
无病在24个月 27 61.4%
转移性疾病 2 4.5%
死者在随访 2 4.5%
平均随访 28.47 (5.3 - -115.3)

44岁的患者中,19例(43.2%)与中位数recurrence-free 28个月的随访。然而,12个月和24个月recurrence-free队列的利率只有38.6%和18.2%,分别。16(36.3%)患者接受了救助胆囊切除术后失败。两个(4.5%)病人转移性疾病和开发有癌症的具体死亡2例(4.5%)。膀胱保全率组为61.3%,与12个月和24个月无病率的86.4%和61.4%,分别。

比较病人的临床和病理特点之间的失败和nonfailures表所示 2。早期BCG单一疗法失败(< 6个月)明显与联合治疗的失败。更大的肿瘤和多焦点的疾病更频繁的失败组,但这种差异没有统计学意义。

病人和肿瘤病理特征之间BCG /干扰素失败和nonfailures。

失败 Nonfailures p 价值
没有 25 56.8% 19 43.2%
男性 18 40.9% 17 38.6% 0.15
女 7 15.9% 2 4.5% 0.15
时间BCG失败
< 6个月 16 36.4% 4 9.1% 0.0046
6 - 12个月 6 13.6% 6 13.6% 0.5
12 - 24个月 1 2.3% 5 11.4% 0.84
> 24个月 6 13.6% 4 9.1% 0.21
病理学在感应
这 7 15.9% 8 18.2% 0.33
助教 10 22.7% 5 11.4% 0.27
T1 8 18.2% 6 13.6% 0.44
年级感应
HG 22 50.0% 17 38.6% 0.93
LG 3 6.8% 2 4.5% 0.93
肿瘤大小
< 1厘米 7 15.9% 6 13.6% 0.79
1 - 5厘米 16 36.4% 12 27.3% 0.95
> 5厘米 2 4.5% 1 2.3% 0.72
Multifocality
是的 11 25.0% 6 13.6% 0.4
Hx吸烟 16 36.4% 12 27.3% 0.95

25例(56.8%)患者在随访复发。对复发的平均时间为7.2个月。最常见的阶段在复发pTa和pT1疾病占40%,44%的肿瘤切除故障。优质的疾病被认为在92%的复发。风头和升级失败组的发生率为36%和12%,分别。三个(12.0%)病人被发现有肌肉浸润性疾病复发的时间。16个病人接受了救助胆囊切除术。拒绝了根治的其余9名患者,7接受救助膀胱内的治疗(1重复BCG, 4 MMC, 1额外的BCG /正无穷,和1参加临床试验利用临床实验的分枝杆菌细胞壁DNA复杂),1管理系统性疗法,和1拒绝进一步治疗。

在8例(50.0%)患者行根治性膀胱切除术后发现pT1疾病。一个病人被发现有pT0疾病。高级阶段被发现5例(20%)患者。其中,四个面对pT2疾病和pT3疾病。Micropapillary特性被认为在3例(60%)标本显示推进阶段。4的5显示发展为晚期在胆囊切除术的患者在6个月内没有BCG单一疗法。阳性淋巴结中发现2(13.3%)例行根治性膀胱切除术的16个病人。抢救患者的胆囊切除术,2例(8%)患者继续出现转移性疾病。

在胆囊切除术后19个月,中位随访5发达postcystectomy相关并发症(31%)。两个病人发达疝(1切口和1 parastomal) 1发达复发性肾盂肾炎,1发达左ureteroenteric吻合口狭窄,1发达urethrovesical吻合的原位泌尿转移后挛缩。

 4所示。讨论

与BCG膀胱内的免疫疗法已被证明是最有效的治疗高危NMIBC 55%到65%的反应率为( 20., 21]。因此,30%到40%的患者优质NMIBC最终将失败BCG治疗( 8]。最近,曾有一些报道说提倡早期胆囊切除术由于发展促进疾病的风险更高,提高癌症的具体生存在这个群患者( 5, 7]。胆囊切除术早期不是一个选项在很大一部分人口由于患者不愿接受大手术,有潜在重大竞争由于疾病发病率和死亡率的风险。到目前为止没有当前黄金标准膀胱内的抢救治疗这个病人群。本研究的目的是评估疾病在我们的机构联合治疗后复发率和确定一个联合治疗的人口将是有益的。

在我们的机构,标准的护理是患者提供根治BCG耐火材料或抵抗疾病。BCG +干扰素联合治疗给患者的欲望持续膀胱保全策略或/和病人有严重的医学并存病根治是被禁止的。的队列研究主要是由膀胱的患者希望保护协议的平均年龄62岁,亚撒的2。所有打捞胆囊切除术进行膀胱保全群体。postcystectomy并发症率为31%符合文献中报道( 13, 22]。病人接受膀胱内的联合治疗容忍方案和完成一个感应阶段84%和64%继续维持治疗。这么高的公差是排斥的可能原因的病人不能容忍BCG分析和BCG剂量减少总剂量的1/3。

O ' donnell和他的同事们提出了最初的报告结合BCG +干扰素的使用没有BCG单一疗法的病人。结果令人鼓舞和12 - 24个月无病生存的63%和53%,分别为( 12]。1007构成的多中心随机试验,包括BCG天真和BCG耐火疾病患者接受联合治疗。在24个月的随访中值59%和45%仍recurrence-free BCG的天真和BCG耐火材料集团,分别是( 11]。拉姆和他的同事们也报告他们的经验在一系列的32名患者20之前没有BCG治疗。在平均22个月的随访,无病生存是按50%计算 23]。

系列提供了更低的12个月和24个月recurrence-free存活率为38.6%和18.2。比较肿瘤病理特征在感应当前系列提出了更多的高风险恶性肿瘤有88.6%的肿瘤窝藏优质特性(T1,这和等级3)在上述系列相比,78%和44%。发展为晚期疾病(pT2或更高)5例(6.8%)患者,与报道的O ' donnell和林等。 12, 14]报道的发病率从3%到12.5%不等。一个关于发现micropapillary特性的存在在大约20%的病人抢救胆囊切除术。在平均28个月的随访,膀胱保全率为61.3%与文献(从55%到75%不等 12, 23]。

我们的结果与那些被Rosevear和他的同事报道,( 15),6个月内感应BCG单一疗法的失败与失败的组合BCG +干扰素治疗。不仅是BCG失败< 6个月与联合治疗,但也有73.3%的患者发生胆囊切除术6个月内没有BGC单一疗法。66.7%的患者疾病进展或先进的疾病又指出失败BCG单一疗法在6个月之内。而大肿瘤患者和多焦点的疾病感应更常见的故障组未见显著关联。最初的时机感应BCG单一疗法失败似乎是打捞联合治疗失败的一个重要预测和疾病进展。因此,BCG失败的患者在6个月内应该更强烈建议对早期的根治。

Valrubicin是FDA批准的1998年一项III期研究( 16BCG耐火癌患者 原位(CIS)。在12个月的关键试验无病状态为10%,不如O ' donnell和他的同事们报告的结果结合BCG +干扰素。这种低风平浪静生存(EFS)最近在一项回顾性研究验证Cookson et al。 17),后12个月的EFS valrubicin滴注法计算为16.4%。Valrubicin是很少使用当前的研究期间由于低的CIS患者复发标本和药物是一半的市场研究(2004 - 2009)时期。

在过去的10年中几个小说提出了膀胱内的治疗卡介苗耐火NMIBC的管理。这些可分为化疗、免疫治疗和辅助治疗设备。之间的直接视觉比较不同治疗方法中可以看到表 3。

研究用于患者的膀胱内的治疗卡介苗失败。

研究 治疗方式 n 后续 Recurrence-free生存 进展,% 胆囊切除术率,% 高的风险 ∗ 疾病,%
UMPC系列 BCG +干扰素- α2 β 44 28个月 在12个月和24个月的39%和18% 12 36 86年
O ' donnell et al。 12] BCG +干扰素- α2 β 40 30个月 在12个月和24个月的63%和53% 12 55 78年
斯坦et al。 13] BCG +干扰素- α2 β 32 22个月 53%,平均随访 16 22 44
Joudi et al。 11] BCG +干扰素- α2 β 1007年 24个月 45%在24个月 - - - - - - - - - - - - 70年
林等。 14] 四世吉西他滨 30. 19个月 21%,平均随访 3所示。5 37 One hundred.
Rosevear et al。 15] 四世吉西他滨 35 18个月 60%,平均随访 8.75 - - - - - - 62年
Dinney et al。 16] 四世吉西他滨 80年 15.5个月 19%,平均随访 33 33 87年
Cookson et al。 17] 第四多烯紫杉醇 33 29个月 平均随访32 - 45% - - - - - - - - - - - - 76年
Dalbagni et al。 18] Thermochemotherapy 111年 16个月 在12个月和24个月的85%和56% 3 - - - - - - 26
莫汉蒂et al。 19] 电动 108年 6个月 CR 53%和58%在3个月和6个月 - - - - - - - - - - - - One hundred.

∗ 高风险:独联体、T1或年级≥3。

吉西他滨是一种核苷类似物,导致缺陷的DNA复制,导致肿瘤细胞凋亡。在二期试验中Dalbagni et al。 18]随访管理2周期后30 BCG衰竭患者膀胱内的吉西他滨和顺铂(2000毫克/ 100毫升)连续3周。在19个月的随访中值初始CR与12个月recurrence-free率为21% 50%。莫汉蒂最近et al。 19BCG) 35例,治疗后失败,2000毫克的膀胱内的吉西他滨每周6周。在平均随访18个月,60%没有复发,复发与相似的阶段/年级31%,9%达到肌肉疾病入侵。Di Lorenzo et al。 24]随机80高危患者初始治疗失败与BCG吉西他滨(2000毫克/ 50毫升)或卡介苗(81毫克)。在平均15个月的随访,52.5%和87.5%的患者复发的吉西他滨和BCG组,分别。21岁(33%)和13例(37.5%)出现疾病进展需要根治。

多烯紫杉醇是一种半合成微管抑制剂。巴洛和他的同事们( 25]33 BCG难治性疾病患者治疗六周诱导多烯紫杉醇。平均随访20个月,12个月和24个月的recurrence-free生存估计45%和32%,分别。

Thermochemotherapy (TC)包括Synergo系统包含的膀胱内的mitomycin-C (MMC)和膀胱壁高热使用热电偶导管和微波设备。技术是基于发现诱发膀胱壁的温度42°C改善膀胱内的MMC管理顺序的吸收。Nativ et al。 26]报道的结果110 BCG耐火高危患者NMIBC使用Synergo系统。协议包括每周TC治疗6 - 8周每隔6 - 8周之后,六个交易日。报告12个月和24个月无病存活率为85%和56%,分别。

最后电动药品管理局(EMDA)显示治疗高危NMIBC承诺。这项技术背后的概念是创建一个当前的膀胱内的化疗剂之间的梯度和膀胱壁;在秩序,提高化学治疗剂的跨膜运输。史塔西迪和他的同事们( 27)在108年进行了前瞻性试验BCG天真的病人随机化他们EMDA BCG + MMC与被动MMC与标准。完整的反应率在3个月和6个月是53%,28%,56%,58%,31%,64%,EMDA + MCC,被动MMC, BCG和标准组,分别。平均复发时间是35、19.5和26个月。作者得出结论,EMDA + MMC与标准BCG治疗患者NMIBC风险很高。

如表所示 3所有提议BCG膀胱内的抢救治疗失败NMIBC有着相似的复发和进展率和差异主要来自不同的患者群体。目前,组合BCG +干扰素的免疫疗法的最大体积数据的使用在这群病人。有些化疗和设备辅助膀胱内的治疗有希望在小群组研究,这些疗法的机构需要进一步的调查和可能需要投资有限的技术在临床上使用。

 5。结论

在此,我们提出我们的当代体验结合BCG +干扰素- α2 β为抢救患者膀胱内的治疗卡介苗耐火NMIBC。BCG +干扰素治疗似乎是有效的病人,需要澄清的一个子集,通过进一步调查。总的来说是一个良好的治疗与可接受的复发,无进展率相对于其他救助方案。虽然没有标准化的管理标准及方案已经建立了这个病人的人口,从这个研究结果证实,作为系列建议之前,打捞不应该给病人膀胱内的治疗失败BCG诱导疗法在6个月内。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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