新辅助化疗在膀胱癌中的应用现状及看法

摘要

目标。电平1的证据支持使用新辅助化疗（NAC），以提高在肌层浸润性膀胱癌的整体存活;但利用率仍然很低。我们研究的目的是确定与NAC使用相关的因素，更明确地界定为利用率低的原因，并确定NAC使用的泌尿系统肿瘤学家之间目前的速度。材料和方法。泌尿肿瘤学会的活跃成员接受了一项20个问题的调查。对每个问题进行描述性统计分析，并进行单因素分析。结果。我们实现了21％的回应率。临床T3 / T4疾病是最经常被选择的理由推荐NAC（87％）。与推荐NAC关心的是年龄和合并症（54％），其次是手术（35％）延迟。的关联是谁与> 90％的患者和医学肿瘤的“永远”推荐NAC讨论NAC泌尿肿瘤科医生（间鉴定）。NAC利用率为30％和57％之间。结论。这当中高度专业化的受访者组，临床T3-T4疾病是实施NAC的最常见的原因。谁经常讨论NAC的受访者更可能报告他们的肿瘤科医生总是建议NAC。报道NAC使用是符合最近公布的利率相比，该调查组（30-57％）高。

一。介绍

在美国，每年大约有73000个新的膀胱癌病例被诊断出来，将近15000人死于这种疾病[1]. Ⅱ期（T2a或T2b、N0和M0）和Ⅲ期（T3a、T3b或T4a、N0和M0）膀胱癌的5年相对生存率分别为63%和46%[2]。在过去的二十年里很多工作已经完成，评估化疗对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗中的作用。在一个前瞻性试验，Grossman等。证明了使用组合的存活益处顺铂为基础的新辅助化疗（NAC），用于CT2-T 4aN0M0膀胱癌[3]。在所有已发表的随机试验点的2005年的一项荟萃​​分析发现，5％的绝对5年总生存益处[4]. 随后的研究，包括2011年国际第三阶段试验更新，证实了这一发现[五]。因此，有级1A的证据支持使用新辅助含顺铂的联合化疗的，以提高整体存活MIBC [6]。

尽管健壮数据支持其使用，出现了NAC利用在过去的十年相对低的速率，估计从大约1％19​​98至2008年之间。增加到17％，在美国7]。更近期的美国数据报告在一个高容量的叔中心17％的利用率〔8]. 这种低利用率的原因仍有待充分阐明，因为在美国很少有研究广泛评估了患者为什么不接受NAC。我们试图更清楚地定义这些原因，并通过调查当代泌尿肿瘤专家的队列来确定NAC的使用频率。

2。材料和方法

IRB批准的调查是由作者在膀胱癌智库合作者的帮助下开发的，并通过在线调查工具进行。这项20个问题的调查包括检查医生培训、实践模式和环境、化疗推荐实践以及患者接受或不接受肌肉浸润性膀胱癌化疗的原因。研究了新辅助和辅助化疗的实践模式，尽管问卷的主要目的是阐明新辅助化疗的实践模式。调查包括各种形式的问题，包括在回答中自由写作的能力。

这项调查于2012年1月发送给泌尿肿瘤学会的所有活跃成员。我们排除了那些自称是肿瘤医生或研究员的受访者。

在调查中给药的时间有到该调查被送到628个不同的电子邮件地址。在这些中，241被打开和132分别完成为21％的应答率。的受访者七不符合纳入标准，因此共有125和调查反馈进行了分析。对每个调查问题进行描述性统计分析。的NAC利用率甲范围通过假设受访者选择了第一个在上，然后在所提供的响应范围的下端确定。然后加权平均值分别在上部和范围的下限两端计算。

使用卡方检验评估两个二元分类变量之间的关联。Logistic回归被用于评估潜在相关因素对主要关注的分类反应变量的影响（即，应答者是否在90%的时间内与患者讨论过NAC，以及是否有60%以上的患者在手术前接受过NAC）。统计显著性定义为. 所有统计分析均采用SAS 9.3（纽约，Cary）进行。

3.结果

而23％选择的受访者百分之七十认为他们的做法设置的“大学”，“私人诊所”。医生将近82％的人完成了泌尿系肿瘤奖学金。受访者，66％执行> 10个cystectomies每年和19％8和10每年之间执行。专用GU医疗癌症是目前在受访者的机构的81％。定期GU多学科肿瘤董事会会议通过的受访者92％的报道。

当被问及如何将NAC纳入他们的实践时，65%的人说讨论NAC与病人的大部分（> 90％）（图1）。百分之五十三报道推荐NAC适用于所有接受根治性膀胱切除术（RC）的患者。然而，只有41%的被调查者指出，三分之一到三分之二的患者在RC之前接受了NAC（图2). 利用率在30%到57%之间的计算如上所述。

当问及他们的理推荐NAC治疗局限性膀胱癌，87%表示临床T3/T4，74%表示高容量临床T2疾病（图3）。

有趣的是，较少的受访者（51％）为推荐NAC仅用于临床T2疾病。当被问及哪些因素影响MIBC患者对NAC的决定时，83%的患者报告有可触及/固定的肿块，69%的患者有肾积水，66%的患者报告有左室肥厚，62%的患者报告有肿瘤大小（图4）。

最常被引用的关注点关于推荐NAC是随后在手术（35％）延迟年龄和合并症（54％）和边际效益（33％）（图五）。

受访较小，但显著部分写道，他们曾与建议NAC没有顾虑。

当记者问他们为什么写的首要原因不建议对于MIBC患者，50%的患者报告了医疗风险（即不良ECOG、合并症、肾功能不良、年龄和毒性），15%的患者陈述了疾病的程度和类型，14%的患者质疑NAC的疗效是他们的首要原因。当被问到他们的病人不接收NAC之前RC，48％写医疗风险，27％患者写选择，6％的所述功效，和5％的所述程度/类型的疾病。

当被调查者被分为在90%以上的时间讨论NAC的人和在90%以下的时间讨论NAC的人时，没有发现与实践环境、培训水平、年龄、进行根治性膀胱切除术的次数、是否参加过GU多学科会议或是否有GU肿瘤科医生在场有关。在90%以上的时间讨论NAC的人和肿瘤医生“总是”推荐NAC的机构之间存在着显著的联系(). 然后，根据报告的手术前接受过NAC的患者中>60%或<60%的比率，对受访者进行分组。同样，没有发现实践环境、培训水平、年龄、进行根治性膀胱切除术的次数、是否参加过GU多学科会议或是否参加过GU肿瘤内科医师。在90%以上的时间里讨论过NAC的医生更有可能报告他们的病人中有60%接受过NAC(）。

四。讨论

肌层浸润性膀胱癌继续造成显著癌症特异性死亡率尽管手术技术的进步。超过二十年的研究对膀胱癌化疗的使用后，现在存在着大量的证据以支持其在新辅助使用[9]. 在2011年的更新中，欧洲泌尿外科协会给出了在MIBC中使用新辅助顺铂联合化疗的1a级建议[6]。

尽管有证据支持使用NAC，但美国和欧洲的临床医生在将其纳入膀胱癌治疗模式方面进展缓慢，最近公布的数据显示，12-17%的患者接受过NAC[8，10]。以前的一些研究已经报告了在美国境内癌症数据库和单个机构NAC利用率。在第一个研究中的一个调查利用率，David等人。回顾美国国家癌症数据库发现，NAC使用是1998年和2003年之间。刚刚超过1％7]。该数据库的更新2011 NAC发现率从6 2003年和2007年之间。增加至13％11]. Raj等人的一篇更现代的回顾性评论。从一个高容量的三级护理中心看一个单一的机构系列[8]. 他们发现17%的MIBC患者接受了基于顺铂的NAC。当代欧洲的数据显示出类似的模式。2012年对133个主要欧洲中心NAC使用情况的调查结果也发现，NAC使用率较低，约12%的MIBC患者被认为是NAC患者[10]。

我们的研究目的是在泌尿肿瘤专家中评估NAC在RC之前的利用率和理由。在我们的研究中，受访者主要是接受过研究金培训的泌尿肿瘤专家，他们的膀胱切除手术量相对较大，因此我们的研究为泌尿肿瘤学思想领袖的实践模式和偏好提供了独特的见解。我们的调查样本是一个相对同质的群体。绝大多数（71.6%）的受访者来自学术机构，而少数人来自私人机构（22%）。近79%的医生报告完成了泌尿肿瘤研究，大多数（63.6%）每年进行10次以上的膀胱切除术。这些数字清楚地表明，这些医生对泌尿肿瘤，特别是膀胱癌有着独特的兴趣。

我们的研究表明，即使在我们这个领域的专家中，NAC治疗膀胱癌的应用也很少（30-57%），尽管超过90%的人讨论了候选患者选择NAC的问题。我们的研究进一步阐明了这种差异的原因。我们调查的大多数泌尿肿瘤科医生由于担心年龄和合并症、手术延迟和被认为的边际治疗效益而对推荐化疗犹豫不决。这些担忧与之前在美国和欧洲报道的一致[10，12]。

我们调查的人群中NAC利用图案出现偏向于以先进的临床特征患者的治疗。虽然1A级证据表明所有患者T2以上疾病的生存获益，比起现代RC只有系列[当有人质疑，因为它涉及到T2疾病数据的质量，援引与understaging和不利的总体生存率关注13]。向治疗更具攻击性的疾病的优选办法是，在我们的结果作为受访者只有一半表观引临床T2疾病（51％），用于推荐NAC的最常见原因。两个临床T3 / T4（87％）和高容量的临床T2（74％）是用于推荐NAC更频繁的原因。影响我们的受访者的选择NAC的其他因素可触及/固定质量和肾积水，更具攻击性疾病的两个标记的存在。值得注意的是，很少有那些由我们的研究中（12％）受访者有大约临床试验数据的支持NAC之前RC质量的主要问题。

已经有人提出了合理化低NAC利用率的解释，但只有很少的当代回顾系列发表了这一主题。通常被引用的原因包括对手术延迟的担忧，病人的偏好，感知到的边际效益，以及对化疗导致的发病率的担忧[8，12，14]. 虽然以顺铂为基础的化疗的副作用众所周知（骨髓抑制、胃肠道副作用和肾毒性），但这些似乎并不能阻止患者转移到随后的RC。来自SWOG8710的数据表明，治疗组和对照组的RC率没有差异。NAC+RC组82%的患者完成了RC，而单独RC组81%的患者完成了RC。两组因医疗原因未接受RC治疗的患者比例也相似。59%（16/27）的NAC+RC组由于医学原因没有完成RC，而单独RC组为66%（20/30）。此外，其他研究表明，大多数接受NAC治疗的患者能够完成他们的治疗。在有史以来最大的NAC用于MIBC的随机试验中，三合会组的国际合作报告称，79%接受NAC的患者完成了所有三个周期，只有4名患者（1.4%）由于NAC的毒性作用而没有接受他们计划的RC[15]. 值得注意的是，这些数据来自大型临床试验，可能不能反映常规临床实践。

手术延迟也被认为是NAC的一个问题，研究表明，在MIBC诊断后90天以上的RC延迟会对接受原发性手术的患者的病理分期和生存结局产生不利影响[16，17]。有趣的是，如图中2012研究由阿尔瓦等这种担心可能不选择用于接收NAC患者有道理的。[18]. 这些作者的结论是，在NAC术后10周内进行膀胱切除术并不影响患者的生存。他们指出，程序性排班是10周后再次分娩的最常见原因，在外部机构接受NAC的患者中发生的比例过高，证实了外科和医疗团队之间需要良好的沟通。

肾毒性是基于顺铂的化学疗法的已知的并发症，特别是在患者的基线肾功能不全。Raj等。检查中238例谁接受RC膀胱癌，发现患者的T2期疾病的70％，在手术前进行资格以顺铂化疗肾功能。这突出的是，大多数的患者根据肾功能NAC候选人。尽管这样的数据，我们的研究结果表明，肾毒性仍然建议NAC到患者显著的关注。在辅助治疗肾功能不全仍令人担忧，但辅助化疗是由许多泌尿科医生首选，因为术后的治疗依赖于从RC标本更准确的病理分期。Studies have demonstrated that one-quarter to one-half of patients have chronic kidney disease (estimated GFR <50 mL/min/1.73 m²），该RC [后排除化疗给药19，20]。符合条件的患者的比例因此，类似于在新辅助合格的量。数据上的辅助治疗化疗中的用途也表明完成率较低。通过Eldefrawy等一个单一的机构系列。发现，只有35.5％的患者完成的循环规定数量，血液系统并发症是对于非结束的最常见的原因[21]。

本研究调查的泌尿肿瘤科医师中，NAC的利用率似乎高于一般泌尿科医师先前报告的利用率。这种差异可能是由于泌尿肿瘤科医生经常参与多学科治疗协作，这影响了他们的实践模式。我们的单变量分析表明，在泌尿肿瘤专家中，NAC的利用率很高，他们经常（>90%）与候补患者讨论NAC，并且在RC之前，来自医疗肿瘤专家强烈支持NAC的机构的泌尿肿瘤专家更经常讨论NAC。这些数据表明，医学肿瘤学家和泌尿科医师之间的合作改善可能导致NAC利用率的提高。改善患者咨询也可能发挥作用，因为我们的研究表明，只有四分之一的患者（27%）选择不接受NAC时，给予选择。

这项研究确实有不足之处。我们没有在任何一个调查问题中详细说明确切的NAC方案（如顺铂与卡铂），因此这可能会混淆结果。回忆偏差是调查研究中的一个主要问题，可能解释了我们的数据与非调查式研究的差异。此外，我们的调查样本是一个相对同质的医生群体，他们对泌尿外科的培训和兴趣主要集中在肿瘤疾病的护理上。这可能限制了我们发现调查结果之间关联的能力，也阻止了数据被推广到更大的泌尿外科社区。最后，在21%的回复率下，我们的调查样本可能存在选择偏差。

5。结论

临床T3-T4疾病是推荐NAC的最常见报告原因，其次是高容量T2疾病。年龄和合并症以及手术延迟是影响NAC推荐和使用的首要问题。经常讨论NAC的受访者更有可能报告他们的肿瘤医生总是推荐NAC。与最近从更广泛的泌尿科医生群体报告的利用率数据相比，这组泌尿科医生中自我报告的NAC使用率似乎更高（30-57%）。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

补充材料

工具书类

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