在激素难治性转移性前列腺癌患者手术去势可以成为药物去势的替代

摘要

背景。大多数转移性前列腺癌患者使用LHRH激动剂进行内分泌治疗，但最终发生难治性和激素难治性癌症。LHRH激动剂使血清睾酮水平降低到“去势水平”，但对去势难治的前列腺癌可能还不够低。方法。由于病例系列，十二个病人激素难治性前列腺癌的持续LHRH激动剂行外科手术阉割的痛苦。此外，对LHRH激动剂或手术去势139名前列腺癌患者血清总睾酮水平进行了测试。结果. 手术去势导致12例激素难治性前列腺癌患者中1例血清PSA降低，PSA降低率为74%。89例药物阉割患者中40例（44.9%）和50例手术阉割患者中33例（66.0%）血清总睾酮水平低于敏感阈值（0.05 ng/mL）()。结论。由于内分泌、肿瘤学和经济方面的原因，即使是激素难治性前列腺癌患者也需要手术阉割。

1.背景

在美国，前列腺癌是最常见的癌症，也是导致男性死亡的第二大恶性肿瘤。在日本，前列腺癌的患病率和死亡率最近也在上升(http://ganjoho.ncc.go.jp/pro/statistics/gdb_trend.html?1%1). 器官受限和微创前列腺癌可采用根治性前列腺切除术、外照射和近距离放疗等局部治疗，预后良好。冷冻疗法和高强度聚焦超声治疗局限性前列腺癌也在积极的研究中，取得了令人满意的初步结果。相反，转移性前列腺癌通常主要是用雄激素剥夺疗法加或不加抗雄激素治疗，导致良好的公平的癌症控制，但最终导致激素难治性癌症、癌症复发和癌症死亡。根据定义，去势难治性前列腺癌对二次激素操作有反应，包括抗雄激素停药、雌激素和皮质类固醇，而真正的激素难治性前列腺癌对所有激素措施都有抵抗力（前列腺癌指南，欧洲泌尿学协会2010:http://www.uroweb.org/gls/pdf/Prostate%20Cancer%202010%20June%2017th.pdf)。

良性前列腺肥大的雄激素剥夺疗法最早由White于1895年报道[1]。1941年，哈金斯和Hodges成功应用于雄激素剥夺疗法转移性前列腺癌患者在手术去势的形式[2]。20世纪80年代初，引入了LHRH激动剂[3在晚期前列腺癌的内分泌治疗中，双侧兰花切除术的手术阉割和LHRH激动剂的药物阉割的肿瘤结果现在普遍被认为是相似的。然而，有报道表明LHRH激动剂不能达到阉割睾丸激素的水平[4-6]. 根据对文献的非系统回顾，leuprolide的去势水平在95-98.8%之间，leuprolide的去势水平在87-92%之间，goserein的去势水平在96%之间[7]。Generally accepted definition of the cut-off point of castration level 0.5 ng/mL was determined by the lower detection limit of assay methods developed in the late 1960s and early 1970s [8但不再使用了。尽管在方法上有了更精确的检测下限，双侧睾丸切除术后睾酮水平的定义，即阉割水平，至今没有更新。此外，还没有对照试验表明，睾酮水平低于0.2 ng/mL或低于0.05 ng/mL的患者与睾酮水平在0.2 ~ 0.5 ng/mL之间的患者相比，其癌症特异性生存率更有利。

Olapade-Olaopa等。提出了前列腺癌两种情况谁是兼容的，但与正常的睾丸激素水平LHRH激动剂治疗耐药，他们回答了按照PSA [导致睾酮水平低和临床改善手术去势以及减少9]。这些案件显示，睾丸间质细胞的集群中的切除睾丸萎缩。原因之一，前列腺癌是抗LHRH激动剂可能是因为它们有时可能不去势患者充分的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的原因不明。另一种可能性是，睾酮水平得到低“的去势水平”的LHRH激动剂，但可能无法得到对去势难治性前列腺癌足够低，在前列腺癌雄激素受体的上调，以及下游的变化的信号转导途径受体得到利用睾酮甚至少量。因此，手术去势可以完全消除由睾丸产生然后可以具有在选定的情况下，以控制PSA并已与LHRH激动剂被已经处理过的前列腺癌的临床症状的可能性残余睾酮。

在这里，我们展示了激素难治性前列腺癌患者的血清睾酮水平和PSA的变化，这些患者接受了LHRH激动剂治疗并接受了手术阉割。此外，我们还评估了持续接受雄激素剥夺治疗、LHRH激动剂和手术阉割的前列腺癌患者的血清睾酮水平，而与他们的肿瘤状况无关。

2.方法

2008年10月至2010年8月，12例激素难治性前列腺癌合并多发骨转移患者在脊柱或全麻醉下行手术阉割，未留下睾丸包膜。无手术并发症。他们都持续使用LHRH激动剂，要么是亮丙瑞林，要么是戈瑟林，直到手术时间。所有患者都至少服用了一种抗雄激素(比卡鲁胺所有，氟他胺8例，醋酸氯麦地酮1例)，9例服用了雌激素，10例在某些时期服用了皮质类固醇。7例患者曾在手术阉割前接受多西他赛治疗。其临床特征列于表中1。分别在术前和术后1个多月对所有患者的血清PSA和8例患者的总睾酮水平进行评估。每位患者的切除睾丸都由合格的病理学家进行组织学检查，特别是通过苏木精-伊红染色检查残留的间质细胞的存在。

一百39名前列腺癌患者的LHRH激动剂（)或手术阉割(）至少3个月，病人谁从未经历过（)或放弃雄激素剥夺治疗()在2010年8月至10月间对他们的血清总睾酮水平进行了测试，而与他们的肿瘤状况无关。本研究采用电化学发光免疫分析法(ECLIA assay, Electrochemiluminescence Immunoassay, ECLIA)测定血清总睾酮，测定的敏感性阈值为0.05 ng/mL。

3.结果

PSA 8例激素难治性前列腺癌患者LHRH激动剂的下降以下手术去势（表1），但仅在一种情况下的PSA减少被认为是由于手术去势本身（图2和3)，排除可能受多西他赛等其他治疗方法影响的情况。如表所示1其中，手术阉割使4例血清睾酮检测不到，1例血清睾酮检测不到(甚至增加)。在3例中，LHRH激动剂已经无法检测血清睾酮。血清总睾酮< 0.05 ng/mL的患者行睾丸后部切除术的比例为87.5%，而行睾丸切除前为37.5% (通过卡方检验）。In the case which showed 74% PSA reduction due to surgical castration, presurgical serum testosterone was 0.07 ng/mL, but post-surgical one was unfortunately unavailable.

睾丸间质细胞没有激素难治性前列腺癌患者切除睾丸的组织标本的普通检查鉴定。

在接受LHRH激动剂或手术阉割至少3个月的患者中，通过药物阉割和手术阉割分别达到了98.9%和93.3%的血清睾酮水平(<0.5 ng/mL和<0.2 ng/mL)，平均随访时间为2.9年。如图所示，89例(44.9%)医学阉割患者中有40例(66.0%)和50例(66.0%)手术阉割患者的血清总睾酮水平低于敏感性阈值(0.05 ng/mL)1（无统计学通过卡方检验显著;)。无雄激素剥夺治疗经验的患者(年龄:56-78岁)中位血清睾酮水平为4.02 ng/mL(1.61-25.24)。停用雄激素治疗的患者(年龄:65-77岁)血清睾酮水平为0.07-5.50 ng/mL(中位:1.49)，停用雄激素治疗的时间为0.2-5.1年。

四。讨论

在本研究中，接受手术和药物阉割的前列腺癌患者的血清总睾酮水平大致相当。令人惊讶的是，甚至在5年前接受双侧睾丸切除术的患者中也观察到血清睾酮水平高于敏感性阈值。在这种情况下，睾酮的来源基本上是未知的。据报道，睾丸外雄烯二酮和睾酮的合成低于0.2%，但在大鼠的肝脏、肾脏和胃十二指肠道中检测到[10]。有可能是睾丸激素的生产是在患者谁是手术阉割，并显示以上灵敏度阈值血清睾酮测定睾丸比其他这些机构上调。在临床环境中，肾上腺雄激素合成由循环雄激素的10％是用于前列腺癌的比extratesticular，肾上腺外雄激素合成的生长更加重要。因此，药物抑制肾上腺皮质功能如酮康唑和皮质类固醇是在临床使用。

患者手术去势谁一直在药物去势可能在控制前列腺癌更有效时去势水平造成手术偶尔可以比医学上引起更深刻。实际上，在这项研究中，十二激素难治性前列腺癌患者多骨转移，谁是在LHRH激动剂之一，显示出下列手术去势PSA的减少了74％。有可能是一个问题，如果这种情况真的是激素难治性或以其他方式去势难治，因为激素难治性前列腺癌不再被荷尔蒙操作定义控制。但是，它似乎是合理的，因为它未能控制癌症抗雄激素，雌莫司汀，和皮质类固醇的情况下到激素难治进行分类。通过手术去势睾酮彻底根除有时可能有效，甚至到“激素难治性”前列腺癌。有一点点可能性，即氟他胺，这是四十天只是手术去势之前没有任何效果给予，加快PSA增加，如图它停止回到PSA在给药前水平3。但考虑到之前并没有使用氟他胺，且氟他胺处方时间短，雄激素受体突变导致肿瘤生长的可能性不大，因为氟他胺以一种激动配体与受体结合。

在现实中，改变那些正在接受手术去势患者的血清睾酮水平断断续续的，因为一些表现出与手术去势下降，而其他没有。In some of the latter cases, serum testosterone levels were already low enough (<0.05 ng/mL) with LHRH agonist, then additional decrease in testosterone might have not been demonstrable due to the sensitivity of measurement. The lower threshold of total testosterone measurement is as low as 0.02 ng/mL owing to the recent development of more sensitive assays [11]。如果使用比0.05 ng/mL阈值更敏感的总睾酮测定法，我们可以更准确地检测手术阉割后血清总睾酮的变化。否则，如前所述，手术后血清睾酮水平相当高的病例可能产生睾丸外睾酮。

药物去势标准的雄激素剥夺并不能持续抑制前列腺微环境中的肿瘤雄激素活性和雄激素依赖基因表达，导致适应性的细胞变化，使前列腺癌细胞在低雄激素环境中生存[12]。这可能支持对LHRH激动剂耐药的前列腺癌患者进行手术阉割的医学原理。有趣的是，最近有一个矛盾的观察，一些表达雄激素受体的“雄激素敏感”的人类前列腺癌细胞的生长可以被雄激素过敏上水平所抑制[13]。考虑到这一点，在某些情况下，雄激素的使用可能会自相矛盾地抑制前列腺癌，而前列腺癌已经被雄激素剥夺疗法治疗，最终转变为“激素顽固性”癌症。

与手术阉割相比，每一个月或三个月注射一次LHRH激动剂是昂贵的，手术阉割并不昂贵，而且需要住院时间少于一周。在日本，用于前列腺癌内分泌治疗的双侧睾丸切除术的手术费仅为27700日元，而1个月的戈舍林和亮丙脯肽分别为43856日元和46776日元，3个月的库分别为76883日元和87548日元。在日本正遭受经济衰退之际，对于去势敏感和去势难治的前列腺癌患者，如果他们在患病过程中很难停止雄激素剥夺治疗，可以考虑用手术去势代替药物去势。预计到2010年底，日本的国内生产总值（GDP）将超过中国。

5.结论

总之，即使是激素难治性前列腺癌患者，由于内分泌、肿瘤和经济方面的原因，也可以选择手术阉割。

利益冲突

没有竞争的利益。

作者的贡献

M、 Zaitsu构想了这项研究，参与了它的设计和协调，并进行了数据采集。M、 Yamanoi参与了数据采集。K、 Mikami参与了数据采集。Y、 竹岛参与了数据采集。N、 冈本参与了数据采集。S、 Imao参与了数据采集。A、 托努卡对切除的睾丸进行了病理诊断。T、 竹口参与了研究的设计和协调，对数据进行了分析和解释，并起草了手稿。所有作者都阅读并批准了最后的手稿。

参考

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