前列腺特异性膜抗原治疗

抽象

前列腺癌(PC)是美国男性最常见的非皮肤恶性肿瘤，导致显著的发病率和死亡率。虽然在治疗方面取得了重大进展，但可用的全身治疗方案仍然缺乏。前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种高度限制性的前列腺细胞表面抗原，具有靶向性。虽然最初的抗PSMA单克隆抗体不是很理想，但是像J591这样的单克隆抗体对PSMA的外部结构域高度特异性，使得靶向活的、完整的前列腺癌细胞成为可能。放射标记的J591已经证明了精确和选择性的肿瘤靶向性、安全性和有效性。正在进行的抗psma放射免疫治疗¹⁷⁷luu - j591旨在改善治疗情况，选择最佳的生物标志物，结合化疗，预防或延迟发生转移性疾病的生化复发的男性。抗psma单克隆抗体-药物偶联物也已开发完成和正在进行的早期临床试验。由于PSMA在前列腺癌中是高过表达的选择性抗原，基于抗PSMA的免疫治疗也被研究和应用于临床试验。

1.前列腺特异性膜抗原

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是唯一最完善的，高度特异性的前列腺上皮细胞膜抗原已知[1个–6个]。的PSMA基因已被克隆，测序，并映射到染色体11P [2个,7个]。病理学研究表明PSMA几乎在所有前列腺癌中都有表达[7个–10]。此外，PSMA表达在高级别癌症、转移性疾病和抗去势前列腺癌(CRPC)中逐渐升高[三,4个,11,12]。虽然最初被认为完全是前列腺特异性的[1个–三]，随后的研究表明，小肠细胞，近肾小管，和唾液腺也表达PSMA [5个]。重要的是，在正常细胞中的表达是在前列腺组织中100-1000倍小于[6个]，并且表达部位通常不暴露于循环完整抗体中[5个]。此外，PSMA表达对绝大多数实体瘤恶性肿瘤的新生血管，但不是在正常的血管[13]。与其他众所周知的前列腺限制分子，如前列腺特异性抗原(PSA)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)等分泌蛋白相比，PSMA是一种不可分泌的细胞表面膜蛋白，因此PSMA是单克隆抗体(mAb)治疗的理想靶点。

前列腺特异性膜抗原被发现具有叶酸水解酶和神经羧肽酶活性[14]。虽然其在前列腺癌（PC）生物学作用是未知的，PSMA上调与增加癌症的攻击性相关的一致的发现意味着，PSMA在PC发展的功能作用。酶活性的抑制作用在体外或者在异种移植模型中没有显示出显著的生长抑制作用（N.H.Bander等人，未发表的数据）。然而，PSMA的表达模式使其成为基于mAb的PC靶向治疗的理想靶点。

前列腺特异性膜抗原最初被确认为an在活的有机体内成像目标使用放射性标记单克隆抗体7E11 (CYT-356, capromab) [15,16]。Capromab pendetide成像获准评估疾病的患者格里森介绍和总结的程度大于6那些谁前列腺切除术后出现PSA升高。虽然做了改进与单光子发射计算机断层摄影（SPECT）和SPECT / CT成像，因为不理想的灵敏度和capromab pendetide的特异性，该成像工具还没有被广泛地采用[17,18]. 分子作图显示7E11的靶点是PSMA分子的一部分，该分子位于细胞内部而不暴露在细胞外表面[5个,19,20.，不能与活细胞结合[1个,20.]。班德和他在威尔康奈尔医学院的同事对这些特征的认识导致了暴露于PSMA细胞外区域的单克隆抗体的发展。从理论上讲，结合到PSMA分子上的单克隆抗体有显著提高的潜力在活的有机体内定位和有可能导致增强成像和治疗益处[20.–22]。测试后，这些抗体（J591，J415，J533和E99）确实表现出高亲合性在组织培养结合可行的表达PSMA的LNCaP细胞并迅速内在[20.,21]。在这些抗体中，被称为J591的去免疫IgG单克隆抗体是临床上发展最成熟的抗体[23]。

2.放射免疫治疗:前列腺癌的背景和基本原理

放射免疫疗法（RIT）是由放射性核素连接到单克隆抗体或肽和通常在全身方式递送的技术。在临床实践中，单克隆抗体和肽可以与通常的β-发射体的放射性核素进行标记。这种“有针对性”的形式RT允许的放射输送到肿瘤同时保留正常器官。RIT的最初研究的形式使用放射性标记的抗体针对实体瘤癌胚抗原。迄今为止，RIT的研究最多的形式针对CD20抗原（¹³¹我托西莫单抗或⁹⁰Ÿ替伊莫单抗）在非霍奇金淋巴瘤，证明安全性和有效性的阶段I-III期临床试验，这导致了FDA的批准。RIT固体肿瘤恶性肿瘤较为缓慢发展。这种情况的原因是多方面的，包括缺乏特异性抗原和抗体为RIT优化，在稳定的放射性核素连接到现有的mAb，在不足现有的（且易于获得的）放射性核素的困难，以及难以在临床使用（不同专业之间的协调）24]。但是，使用RIT固体肿瘤恶性肿瘤的临床试验一直在增加。

最常见的放射性核素是⁹⁰是和¹³¹我和¹⁷⁷Lu是最近才使用的。根据物理性质，每种放射性核素可能具有最佳的肿瘤类型，并在临床情况下发挥独特的作用[25)(表1个)。

前列腺癌是利用RIT的理想实体肿瘤，肿瘤具有放射敏感性，通过典型分布高暴露于循环抗体（骨髓和淋巴结）中。尽管有时临床上有问题，但早期的疗效报告可以使用血清前列腺特异性抗原（PSA）水平进行检查。在临床前和临床PC环境中，放射性核素与抗粘蛋白、神经节苷脂（L6）、Lewis Y（Le）的抗体和/或肽有关^ÿ)、腺癌相关抗原和PSMA [26–36]。其中，PSMA的特异性最强，并在临床试验中得到了广泛的研究。

放射免疫治疗可以在单一剂量或以多组分递送。放射性标记的mAb的给药后的抗肿瘤反应的程度取决于若干变量，特别是总（累积）的辐射剂量对肿瘤，剂量率，和肿瘤的放射敏感性。与常规的外部束电离放射治疗，剂量分割可能导致具有较少毒性递送更高的肿瘤剂量的能力。在最佳剂量率，分馏剂量RIT可降低辐射量至骨髓，同时增加的累积辐射剂量与肿瘤[37–39]. 临床前数据显示，剂量分级或多次低剂量治疗可以降低毒性，同时提高疗效[40–42]. 早期的临床研究支持按剂量分级增加累积最大耐受剂量的能力[43–45]。

研究表明，外照射RT可与细胞毒化疗联合应用，虽然毒性可能增加，但同时放化疗的疗效可能优于序贯化疗。当使用具有放射增敏作用的化疗药物时，这可能尤其正确。还研究了RIT与细胞毒性化疗的联合应用[30.,31,46]。这些组合具有增加RIT的治疗产量，特别是在大体积的，转移性实体瘤的面部的可能性。

在“靶向”治疗中，病人的选择是很重要的。虽然我们根据靶蛋白表达来预先选择最佳PC患者的能力有限，但在其他肿瘤类型中，回顾靶向表达有助于选择更有可能应答的患者或消除应答几率极低的患者。例如，虽然免疫组织化学检测表皮生长因子受体(EGFR)的表达对晚期结直肠癌选择抗efgr单克隆治疗患者没有帮助，但排除K-ras突变的患者在临床实践中有帮助[47]。具体地，对于表达PSMA，使用定量成像的，如基于抗PSMA正电子发射断层扫描（PET）[48]，可以选择最佳的候选者（或排除差的候选），用于更有效的一个PSMA靶向性治疗。当执行旨在开发和研究预测生物标志物的研究中，人们必须记住，未来的验证是非常重要的，作为一个“有针对性的”治疗的发展可以由次优生物标志物受挫[49]。

三。抗前列腺特异性膜抗原放射免疫治疗

基于其明显的针对某些部位疾病的临床能力，治疗研究开始使用放射性标记的capromab (CYT-356)。在一期剂量递增研究中，12名转移性CRPC患者接受了治疗⁹⁰Y型CYT-356后，用生物分布研究¹¹¹在-CTY-356 [26]。正如预期RIT，骨髓抑制是剂量限制性毒性（DLT）。没有客观反应（PSA或放射学）指出。利用随后的II期临床研究⁹⁰Y-CYT-356用于生化复发前列腺癌患者[30.然而，在前8例患者中发现明显的毒性(骨髓抑制)和无效(PSA没有下降)后，研究停止了。

在确定capromab不能与活的PC细胞结合后，进行了连接钇-90 (⁹⁰Y） 或叶黄素-177(¹⁷⁷通过DOTA螯合物治疗转移性CRPC的Lu)至J591 [25,37]。每一项研究都设计为静脉给予单剂量放射性标记的J591，随后平面伽玛照相机成像±SPECT(在病例中)⁹⁰Y型J591，成像物后进行¹¹¹在-J591管理）。这些试验中定义的DLT和最大耐受剂量（MTD）和进一步精制剂量学，药代动力学，和放射性标记的单克隆抗体结合物的HAHA和证实的抗肿瘤活性的初步证据。绝大多数患者表现出良好的肿瘤放射标记通过针对J591。放射性标记的J591的代表性平面伽马照相机的图像显示在图1个. 如所料，基于上述物理特性，单剂量的MTD¹⁷⁷luu - j591较高(70 mCi/m^2个比…⁹⁰Y-J591（17.5 最大电流/分钟^2个)[34,35]。

II期临床试验，随后用进行¹⁷⁷Lu-J591，证实安全性、有效性和肿瘤靶向能力[50]. 在一项双中心研究中，患有进行性转移性CRPC的男性¹⁷⁷静脉注射Lu-J591，一周后进行伽玛摄影。结果是有希望的，大多数患者证明了转移性疾病已知部位的精确定位，PSA下降。所有受试者均出现可逆性血液毒性，无明显出血并发症。两组均未发生与药物相关的严重非血液学毒性。

总的来说，基于第一和第二阶段的数据，这些试验提供了支持，即放射性标记的J591对可逆性骨髓抑制具有良好的耐受性，准确地靶向PC转移部位，具有抗肿瘤活性，并且是非免疫原性的。然而，如前所述，对于实体瘤，RIT有局限性，并且¹⁷⁷鲁应在治疗治疗迄今为止最理想的人口（男性进行性转移CRPC进行了治疗，其中许多人有巨大包块）。进一步的研究，以提高治疗的个人资料都在进步。

基于以上的理由，国防部的美国能源部资助的研究利用分级剂量¹⁷⁷最近完成了Lu-J591，给出了主要端点的初始结果[51]. 进展性转移性CRPC的男性在两周内接受两次分次剂量的治疗。在3-6名受试者的队列中，剂量增加，其中1名受试者接受20 mCi/m^2个 x2 and each successive cohort undergoing dose escalation by 5 mCi/m^2个per dose (10 mCi/m^2个每群组累积剂量的增加）。主要终点是确定DLT和分馏累积MTD¹⁷⁷与药代动力学和剂量学，次要终点露J591 RIT是疗效。Dose limiting toxicity was defined as severe thrombocytopenia (platelet count <15 or need for >3 platelet transfusions in 30 days), grade 4 neutropenia >7 days, febrile neutropenia, or grade >2 nonhematologic toxicity. Twenty-eight subjects received treatment with cumulative doses of up to 90 mCi/m^2个（最高计划的剂量）。The median age was 72 years with median baseline PSA of 49 ng/mL; the majority of subjects had Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 1 and had bone metastases. The study confirmed the hypothesis that fractionated dosing would allow higher cumulative doses of¹⁷⁷路-J591具有较少毒性给药。

在初级激素治疗进展后，化疗可以改善症状并增加生存获益[52,53]. 然而，反应是短暂的，所有的男性最终都会遭受上述基于单剂抗PSMA的RIT的疾病进展。紫杉烷化疗与RT联合应用，由于紫杉烷化疗的放射增敏作用，已在多种疾病中得到应用[54–56]。除了从分离的RIT和基于紫杉的化疗的放射增敏效应的有利结果之外，据推测，化疗的额外减积将克服一些物理特性强加的限制¹⁷⁷鲁。基于这一理论，多西他赛和泼尼松的不断升级的剂量分次I期临床试验¹⁷⁷鲁J591正在进行[57]。

如上所述，迄今为止研究最多的RIT针对CD 20抗原(¹³¹我托西莫单抗和⁹⁰非霍奇金淋巴瘤患者的ibritumomab tiuxetan)。虽然在复发情况下得到批准，但这些疗法似乎在最小疾病情况下有最大的影响[58–63]. PC局部治疗后的绝大多数复发最初只是“生化”的，也就是说，尽管影像学上没有癌症的证据，PSA仍在上升，仅在美国每年就影响到大约50000名男性[64,65]。虽然在一个前瞻性随机对照试验中没有经过验证的总体生存益处，放疗作为救助方案会导致个人选择长期生存[66–69]。不幸的是，大多数人后来遭受全身进展，因为亚临床微转移疾病在辐射领域之外。

基于基于j591的治疗成功地锁定已知疾病部位的能力和在高级环境中明显的临床疗效，目前正在抢救环境中进行调查(clinicaltrials.gov NCT00859781)。RIT形式的“靶向放射治疗”是一个很有吸引力的选择，因为它有可能在微小疾病(仅生化)中成为一种高产率治疗。本试验的主要目的是预防或延迟放射学上明显的转移性疾病。放射标记J591显像也将作为一种可能的方法来检测那些有生化复发且在标准扫描(^99米TC-MDP骨扫描和计算机断层摄影或磁共振成像）70]。

4.抗前列腺特异性膜抗原抗体 - 药物偶联

而不是连接放射性核素到单克隆抗体，药物或毒素还可以连接，形成抗体 - 药物偶联物（ADC）[71]。在这种形式的治疗，药物可被递送至靶细胞，从毒性保护正常细胞。许多进步已经在ADC技术完成的。吉妥单抗是一种抗CD33单克隆抗体偶联到卡奇霉素于2000年获得美国FDA批准用于老年患者复发的急性髓细胞性白血病，尽管它最近已经从市场上撤回。许多人都在后期开发阶段，其中包括曲妥珠单抗-DM1（抗Her2乳腺癌），inotuzumab，单抗（抗CD22非何杰金氏淋巴瘤），和brentuximab vedotin（抗CD30为霍奇金淋巴瘤）。

MLN2704是一种具有DM1的ADC, DM1是一种结合于J591的有效的微管解聚化合物。MLN2704的临床前活性被证实[72]导致I期临床试验设计为探索单一递增剂量的结合物，以限定DLT，MTD和PK [73]。23名转移性CRPC受试者接受了MLN2704，剂量从18-343 mg/m不等^2个在剂量加速递增方案中;18人接受了至少3次剂量。年级>2例受试者发生3次毒副反应，包括1次无并发症的发热性中性粒细胞减少和转氨酶3级短暂升高。一名受试者(治疗剂量为343毫克/米^2个)使PSA的>下降50%，而另一组(处理时为264 mg/m)^2个)在PSA下降50%以上的情况下，经历了累进公关。

基于上述结果，随后启动了一项多中心I/II期研究[71]。Sixty-two subjects received multiple doses of MLN2704. Four regimens were tested, with PSA declines most frequent at 330 mg/m^2个every 2 weeks (2/6 had PSA decrease >50%, 2/6 had PSA stabilization). Although response was modest, and treatment was limited by toxicity, utilizing a PSMA mAb may be delivered in the clinic, and work is in progress and work is in progress utilizing new linkers to J591 designed to improve selective targeting.

基于在PC和PSMA选择性表达上面毒素结合物这一目标PSMA，额外的研究人员已经采取了进一步的临床工作原理。在临床前设置中，A5-PE40和D7-PE40是测试重组抗PSMA免疫毒素在活的有机体内。黄等人。抑制在小鼠中皮下轴承LNCaP肿瘤的肿瘤生长有由抗PSMA mAb的E6的免疫毒素和蓖麻毒蛋白去糖基化A [74]。罗素等人。耦合在蜂毒肽样肽101的抗PSMA单克隆抗体J591和在小鼠中得到的显著的肿瘤生长抑制[75]。Henry等使用MLN2704治疗CWR22异种移植[76]。埃尔萨瑟-贝勒等。针对PSMA审查其他有针对性的系统，包括基于RNA的适体免疫[77]。临床前的活性已被证明在另一个的mAb缀合到识别PSMA的外部域[单甲基E（MMAE）78]. 这项工作导致了一项第一阶段的剂量递增研究，表明在初始剂量水平下是可以耐受的[79]。附加早期临床工作涉及利用酶激活以释放在PSMA阳性细胞的细胞毒性的物质[80]。

5个。抗前列腺特异性膜抗原免疫治疗

免疫治疗已经在肿瘤领域应用了几十年，但是直到最近才有一种自体细胞免疫治疗剂（sipuleucel-T）被批准用于前列腺癌的临床治疗[81]。尽管许多利用免疫疗法治疗PC的尝试都集中在PSA上[82,83]如前所述，PSMA是一个有吸引力的靶点，因为它的表达位点受到限制。多种疫苗方法已用于临床前模型，并已转入早期临床试验[83–88]。

除了在从鼠到人抗体的过渡过程去免疫，mAb的J591被工程化以与人类免疫效应细胞和触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）相互作用。在一些与“冷”或“裸” J591（非结合J591有或无小剂量的跟踪标记的初步研究¹¹¹In-J591(用于成像目的)，使先前上升的PSA趋于稳定[89,90]。的单克隆抗体质量之间的剂量 - 反应关系的证据递送并且在剂量递增研究招募患者进行性CRPC观察ADCC的诱导[91]。One patient who received 100 mg of J591 had a >50% reduction in PSA.

白细胞介素2（IL-2）促进增殖和提高所有主要类型的淋巴细胞，包括T，B和NK细胞[的分泌能力92]. 此外，IL-2通过对NK细胞的作用，刺激抗原非特异性宿主反应，涉及NK细胞和单核细胞之间的相互作用。基于这些功能，IL-2可能是一种有用的免疫刺激剂，特别是在癌症免疫治疗中[93]。两周内低剂量IL-2的治疗，人CD3的选择性扩增^-、CD56⁺治疗4-6周后，NK细胞呈平台状[94,95]。基于这一假设J591加IL-2将共同努力，以实现预防前列腺癌的免疫反应阳性，结合研究启动[96]. 17例复发性前列腺癌患者持续低剂量皮下注射IL-2（1.2×10^6个 单位/米^2个每周静脉滴注J591 (25 mg/m)，共8周^2个)第4至6周。治疗耐受性良好，有明显NK细胞扩张的患者为无进展者。

6。结论

总之，PSMA是已知的最高度特异性的PC细胞表面蛋白。前列腺癌为代表的mAb导向治疗的理想疾病，与PSMA作为最佳目标。目前的战略目标是在在利用抗PSMA单克隆抗体，专门提供有毒有效载荷PC细胞，尽量减少对正常组织的损伤过去的成功经验，以改善。临床使用至今包括具有抗PSMA RIT和ADC的发展。在发展的早期阶段，其他工作包括抗PSMA疫苗和有或没有其他免疫调节剂，以刺激抗PSMA ADCC利用PSMA靶向治疗。

资金

前列腺癌基金会，美国国立卫生研究院（ULI RR024996，1-KL2-RR024997-01，PTBF5405）和国防部支持本文。

泄露

S. T.田川是赛诺菲和多西他赛的前列腺癌讲座接受酬金过去3年内的讲师团的成员。

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