辅助激素治疗的手术后局部的高风险的前列腺癌中的作用：一个多中心匹配分析结果

摘要

介绍。手术后评估辅助雄激素剥夺治疗（ADT）在高危前列腺癌患者（PCA）的作用。材料和方法。本分析病例匹配172例切缘阳性或非器官限制性疾病、淋巴结阴性的高危PCa患者进行辅助ADT治疗(组1，）或无佐剂ADT（第2组，)。结果。只有11.6％的患者死亡，2.3％，前列腺癌有关。估计5-10年的临床无进展生存期为96.9％（94.3％）为组1和73.7％（67.0％）为第2组，分别。亚组分析鉴定人在低风险的T2 / T3A肿瘤和T3B利润率阳性的患者在病情进展的风险较高。结论。T2/T3a肿瘤患者发生转移性疾病和癌症相关死亡的风险较低，不需要辅助ADT。我们确定T3b边缘阳性的男性在临床进展中风险最高。这些患者可从直接辅助ADT中获益。

1.介绍

基于PSA >20 ng/mL、Gleason评分(GS)≥8或临床晚期的高危局限性前列腺癌(PCa)患者，仅手术就有高达70%的生化失败风险[1- - - - - -5]。这就提出了是否需要辅助治疗的问题，包括雄激素剥夺、放疗和化疗。辅助雄激素剥夺疗法(ADT)对高危PCa患者的无病生存率有显著改善，对GS 8-10患者的生存率也有改善[6,7]。对于接受根治性前列腺切除术(RP)的患者，辅助药物ADT的作用仍存在争议。一项小型前瞻性随机试验显示，辅助ADT对淋巴结阳性疾病患者的生存有好处[8]。两项回顾性研究报告了局部晚期疾病患者即时ADT的生存优势[9,10]。对于患有前列腺癌pT3N0M0汤普森等人。相比观察时最近报道改进的转移 - 自由和总生存率（OS）与辅助放疗[11]。因此，目前的指南建议对这些患者进行辅助放疗[12,13]。然而，SWOG研究S9921中单独ADT控制组的结果显示，在两年内，RP和辅助ADT治疗高危PCa患者的5年无进展(92.5%)和OS(95.9%)都很好[14]。这些优异的结果看出，尽管接受辅助辐射少数患者，因此建议有可能是男性pT3期疾病和/或手术切缘阳性的辅助ADT的作用。

我们研究的目的是在一个匹配的欧洲多中心队列研究中，分析辅助激素治疗在根治性前列腺切除术后切缘阳性或非器官受限但无淋巴结累及的高危前列腺癌患者中的作用。

2。材料和方法

2.1条。患者群体

本研究纳入了1413例临床局部高危PCa患者(PSA > 20 ng/mL, cT3-4，活检g8 - 10)和骨扫描阴性的患者，这些患者于1989年至2005年在7个三级转诊中心接受RP治疗。切片边缘阳性或非器官局限性疾病和淋巴结阴性的患者代表研究人群。这些患者在RP后的前3个月内接受辅助ADT治疗(组1)或不接受辅助ADT治疗(组2)(匹配标准:年龄、临床分期、活检和标本Gleason评分、病理分期和手术边缘状况)。激素的缺乏是持续的，并且根据机构的偏好而变化。进行睾丸切除术、lhrh治疗或氟他胺最大雄激素剥夺。排除标准为新辅助HT或辅助放疗。所有患者术前均进行直肠指诊(DRE)、腹部计算机断层扫描(CT)和骨扫描。他们接受了广泛的根治性前列腺切除术和盆腔淋巴结清扫术。我们的研究组在淋巴结切除术的范围上并不是同质的，不同的机构有不同的偏好，这限制了我们在这方面的研究。抢救治疗，如雄激素剥夺(仅第2组)或放射治疗个别患者的生化或临床复发。

2.2。术后评估和端点

后续包括了DRE和血清PSA分析每3个月为2年，每6个月，直到手术后5年，以后每年一次。与US成像，CT扫描，或在生化进展（BP），或清单症状的出现，进行骨扫描。BP was defined as PSA >0.2 ng/mL on 2 consecutive follow-up visits, clinical progression (CP) was either defined as local recurrence (confirmed by histology or imaging), or systemic recurrence (suspected by CT or bone scan). Prostate cancer-specific mortality (PCSM) was defined as the time from RP to death attributed to PCa or disease-related complications. Prostate cancer-specific survival (PCSS) was defined as the time from RP to PCSM. Overall survival (OS) was defined as the time from RP to death from any cause.

2.3。统计分析

从手术开始的生化无进展生存率（BPFS）、临床无进展生存率（CPFS）、总生存率（OS）和肿瘤特异性生存率（PCSS）被定义为这项回顾性分析的终点。连续变量总结为均值和标准差。用Kaplan-Meier方法估计不同时间点的生存函数。使用对数秩检验对生存终点进行分组比较。单变量危险比及其95%置信区间（CI）采用Cox比例风险模型进行估计。Cox模型中考虑的预先指定的临床变量包括术前血清PSA、活检Gleason评分和临床分期。以病理分期、标本Gleason评分、手术切缘状况、淋巴结受累程度、辅助ADT作为术后参数。A的<0.05值被认为是统计学显著。Cox回归模型，以确定是谁无论是从辅助ADT利益或根本不需要任何ADT患者亚组进行。子组的分类如下：Gleason评分<7/7 /> 7;正和负部分余量的pT2 / T3 / T4。预定义的终点是BP和CP。所有分析R统计软件（R，自由软件基金会）进行。多因素分析不足以解释，因为群体太小。

3.结果

1413名患者中有800人符合入选标准。从这86个人中，他们被分为每一组。两组的同质性见表1。

3.1。生化无复发生存

在67个月平均随访患者35.5％发生BP。相比组2（表时BP为在第1组较不频繁2)。的单变量Cox回归分析显示在表3.。

3.2。临床无进展生存

在第1组的86例患者中，只有5例(5.8%)在随访中经历了CP。相反，尽管2-CP组仅对46例患者进行临床复发随访，但这46例患者中有12例进行了分析(26.1%)。估计第1组5年及10年CPFS为96.9%及94.3%，第2组为73.7%及67.0% ()(表2)。T2肿瘤患者中没有人发展成CP，而T3a疾病的风险相当低(组1为2/28，组2为4/29，)。但是，谁开发的CP所有患者都有积极的部分利润。在男性精液膀胱浸润（T3B），并比较两组单变量Cox回归分析风险最高显示，肿瘤分期，手术切缘状况，Gleason评分分别为为CP预测（表3.). 对于多元cox回归分析来说，这个数字太小了。

3.3。癌症特异性生存率和总体生存率

生存整个队列是优秀的。已经有20例死亡（11.6％）仅包括4前列腺癌相关的死亡（2.3％）。虽然有针对OS组没有患者在第1组两者间无统计学差异显著和PCSS死于前列腺癌有关，而4组2死在他们的前列腺癌。估计10年。OS和光导开关为83.8％，对于组1和76.4％，并且分别用于第2组91.0％100％（表2)。

4.讨论

越来越多的证据手术提供了合理的治疗方案用于高危前列腺癌的男性选择[1,5,15,16]。最近报道的swog研究S9921对照组结果显示，手术联合辅助ADT随访5年无病且总生存率大于92% [14]。我们的研究结果证实，这些比预期的生存率更好即使对于正节边距或非器官局限性疾病和淋巴结阴性（8年PCSS 97.5％和OS 92.7％）的高风险人群。结果报告在这里和在S9921试用与男性高危前列腺癌放疗和ADT的组合的改善结果一起支持使用综合治疗，包括辅助ADT [7,8,17]. 然而，在这些试验中报告的多囊卵巢综合征的生存率高达90%，而OS的生存率高达76%，这表明我们目前所定义的“高危”疾病组确实是一个具有比预期结果更好的异质性队列。这些风险评估的局限性在辅助放疗（RT）试验中也可见。尽管纳入标准之间存在一些差异，但这些研究表明，就生化进展而言，立即辅助放疗是有益的（危险比0.47，95%可信区间：0.4–0.56，）17]。但只有swog研究可以显示无转移显著改善，OS分别为1.8年和1.9年[11]. 从这些RT试验中可以明显看出过度治疗：在12.6年的随访中，一名患者需要治疗12.2个以防止转移，而同时预防一个死亡则需要治疗9.1个。因此，Colette等人。试图替代来自EORTC试验22911的患者，并确定切缘阳性的男性具有更高的生化进展风险（照射男性的相对风险降低62%，HR 0.38）[18]。

优秀的成果中的男性在接受辅助ADT提出两个问题观察。（1）过度医疗;的S9921-试验显示比辅助ADT预期存活率超过两年的时间内更好的控制臂的结果[14]。这些出色的结果提出了一个问题辅助ADT无论是在手术后所有患者是必要的。ADT是关系到各种各样的代谢和心血管效应影响的发病率和死亡率的前列腺癌患者[19]。因此，治疗deescalation与前列腺癌治疗男性迈出的重要一步。我们的匹配分析表明，通过RP治疗的患者中43％从未单独跟进和该组估计10年生化无进展生存期为30.6％，期间经历BP。然而，PSA被限制为结果的参数，而不是所有患者的生化复发将发生转移，最后死在自己的前列腺，从而限制患者信息咨询[20,21]. 因此，分析应侧重于临床进展和生存率。尽管我们对第2组的数据在临床复发方面是有限的，但该结果的随访信息仅适用于该组的46/86名男性，与第2组相比，第1组的CP风险显著降低（5.7%对26.1%）。T2和T3a肿瘤患者（与手术切缘状态无关）发生CP和PCSM的风险非常低，因此，在这些患者中可以避免辅助ADT。（2） 这些出色的结果为今后的试验更好地定义高危患者提供了令人信服的论据。我们将肿瘤分期、手术切缘状态和Gleason评分作为CP的预测因子。与第1组和第2组相比，T3b边缘阳性疾病的男性患CP的风险增加，并受益于辅助ADT，风险比为0.25。EAU指南规定了两种可用于pT3b肿瘤和切缘阳性患者的选择：在泌尿功能恢复后立即在手术床上进行放疗，或在PSA升高时进行监测，然后进行补救性放疗，不超过0.5 ng/mL（证据1和3级）[12]。然而，本试验是为了评估辅助ADT在高危PCa患者术后的作用。由于本研究缺少放疗，因此无法与其他辅助治疗方案进行比较。在决定是否进行辅助治疗时，必须考虑副作用、成本和效益。在我们的研究中存活率非常高——只有11.6%的患者死亡，2.3%与肿瘤相关。虽然在统计学上没有显著性差异，但两组治疗结果的一些差异必须提到。组1中无一例因肿瘤死亡，而组2中有4例死亡。这4例患者均为手术切缘阳性和3/4 T3b肿瘤，提示这些患者可能受益于直接辅助ADT。总体而言，T3b组患者的死亡风险也相当低。有必要进行进一步的超评估，以确定哪些患者存在最高的CP和PCSM风险。 It is important to mention that all patients in the adjuvant ADT group received continuous ADT. It is therefore not possible to address the question whether this approach is superior to shorter-term adjuvant ADT or PSA-triggered ADT. In a retrospective study Siddiqui et al. reported on the outcome of a contemporary RP cohort of 6401 men and compared the outcome of immediate-versus deferred PSA-triggered ADT and found no differences in CSS [22]。

我们认识到，我们的研究并非没有限制。它回顾性可能造成对谁，但认为是高风险，仍然被认为适合手术的患者选择偏倚。在病理学回顾淋巴结清扫术和程度以及使用的打捞治疗的变化可能影响我们的结果。研究设计和低数量的事件（临床复发，和PCSM）限制了分析的强大功能。

尽管存在这些局限性，但RP和辅助ADT的匹配多中心研究结果为高危前列腺癌患者的临床决策和不良组织病理学参数提供了有用的信息。

五，结论

我们的结果显示，对于高危前列腺癌，切除边缘阳性或非器官局限性疾病，但淋巴结阴性的患者，手术后预后良好。T2/T3a肿瘤患者发生转移性疾病和癌症相关死亡的风险较低，即使切片边缘呈阳性，因此在这些患者中可以避免辅助ADT。病理阶段和切缘状态使我们能够确定T3b手术切缘阳性的患者临床进展风险最高。这些患者可从直接辅助ADT中获益。然而，这种危险分层是有限的，离个性化治疗还很远。研究精力应该集中在鉴定致命疾病的新分子标记的识别和验证上。我们最近描述了一种新的生物标志物，可以预测高危PCa患者的临床复发[23]。

致谢

本文由德国研究基金会（DFG）和维尔茨堡的资助计划开放获取出版的大学资助。

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