5 Alpha-Reductase同工酶家族:回顾基础生物学及其在人类疾病中的作用

文摘

尽管发现5 alpha-reduction作为1951年在类固醇代谢酶一步,和发现二氢睾酮比睾酮更强有力的1968年,5 alpha-reduced类固醇在人类疾病的意义并不欣赏,直到1974年发现缺5 alpha-reductase 2型。影响男性与生俱来的模棱两可的外生殖器,尽管内部生殖器正常。前列腺是发育不全的,nonpalpable直肠检查和大约差不多年龄的正常腺体的大小。良性前列腺增生或前列腺癌不发展这些病人。在青春期,外部生殖器virilize部分,然而,二次性头发依然稀少,男性秃头和痤疮发展很少。几个化合物开发抑制5 alpha-reductase同功酶,他们发挥着重要的作用在许多常见疾病的预防和治疗。本文描述了基本生化性质、功能、组织分布、染色体位置和临床意义的5 alpha-reductase同工酶家族。

1。介绍

睾酮(T)是最丰富的血清雄激素。大约97%的T必将蛋白和性激素结合球蛋白,剩下的3%是免费的和生物活性。T是睾丸间质细胞合成的睾丸的控制下下丘脑和垂体前叶腺。在男性胎儿,T刺激分化沃尔弗氏管的内部男性生殖器(附睾、输精管、精囊)和性欲的发展,扩大的声带,骨骼肌,阴茎和阴囊和精子发生在青春期的开始1,2]。T细胞从循环处理过程时,仍然知之甚少。T细胞转化为二氢睾酮(DHT)、雄激素受体(AR)的首选配体transactivation,由酶5 alpha-reductase (5α- r)。在配体结合和transactivation DHT-AR复杂把从细胞质到原子核和激活特定基因的转录(雄激素receptor-regulated基因,ARRG)。

DHT是很重要的在子宫内前列腺的分化和生长,男性外生殖器(阴茎和阴囊),青春期发育的面部和身体的头发。DHT扮演着一个重要的角色在一些人类疾病,包括痤疮、多毛症、男性型脱发,良性前列腺增生(BPH),和前列腺癌(CaP) (3]。二氢睾酮的作用被发现后5的描述αr2不足一群男性来自多米尼加共和国(4]。DHT亲和力的基于“增大化现实”技术的2 - 5倍高于T)和高10倍的力量诱导比T [AR信号5),这意味着他们的影响不同但互补的6]。

三个同功酶5α(5 - r是已知的存在α-R1-3) [7)和两个其他蛋白质表现出5股alpha减少功能,糖蛋白突触2 (GPSN2),糖蛋白突触2 (GPSN2L)的蛋白质。只有一个5 beta-reductase (5β- r)酶已被确认。其产品,5β同分异构体,贴上epi-product,如5所示βdht (epi-DHT) [8]。一些化合物,抑制了5α- r酶系统,他们发挥着重要的作用在许多常见疾病的预防和治疗9]。本文描述了基本生化性质、功能、组织分布、染色体位置,这种酶家族的临床意义。

2。背景

类固醇是一种特殊类型的脂质。类固醇的支柱是复合甾烷,17-carbon分子组成的4环。三个环己烷环标记A、B和c这三个戒指一起被称为菲。环D是一个环戊烷环。碳原子编号从1到17。通常,类固醇有甲基(ch₃)在碳C-10 c13和烷基侧链(R)的c - 17(表1)。烷烃饱和碳氢化合物由碳和氢的原子组成的债券。最简单的烷基甲基。类固醇随烷基侧链的配置,额外的甲基,和甾核的功能基团。碳原子数18和19碳13号和10个,分别。额外的碳原子通常R侧链的一部分或附加其他类固醇骨架(22]。雄激素是雄烷的衍生品,包含19个碳和酮组(例如,脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮(ASD))或羟基位置(例如,T和DHT)甾核(图171)。

3所示。历史概述

Steroid-5-reductases (5α- r和5β- r)是首次发现,纯化和特征在大鼠肝匀浆23]。这些早期的实验表明,这些酶能够不可逆转地减少δ4,5键(双键碳4和5之间;Δ^4、55)C-19和c - 21类固醇α- - - 5β立体异构体。

第一个雄激素孤立雄甾酮,5α降低雄烷,由Butenant孤立的从1931年的25000公升的尿液从成年男性。这被认为是雄性激素的类固醇,直到1935年恩斯特假漆和他的同事们孤立T从几吨牛睾丸。5α- r酶特点是最初在1950年代在鼠肝切片根据其能力去氧皮质酮转化为5α降低代谢产物(24]。服饰品牌和其他显示所需的酶降低吡啶核苷酸辅因子(即。,NADPH),可以代谢多种类固醇基质(25]。投机坚持是否单一酶或多个酶参与了5α减少类固醇。5α减少类固醇使他们容易受到进一步减少,硫酸盐化作用,glucuronidation,修改,减少他们的亲和力结合蛋白质,使他们更多的亲水性和促进排泄。在1960年代,5α减少被证明是一个不可逆的反应,DHT被发现比T更强有力的雄激素在前列腺癌的生物分析26]。管理放射性标记的T老鼠导致时间双氢睾酮的积累在腹侧前列腺细胞的细胞核,后来绑定到一个特定的核(雄激素)受体。这些数据表明,5α降低雄激素的T是一个关键的一步行动,集中关注5α- r。5的核心作用α- r在哺乳动物的男性生理机能得到从哺乳动物胚胎的发育研究表明,5α减少活动是最高的原基的前列腺癌和外部生殖器之前他们的男性化,但在沃尔弗氏管结构非常低(27,28),从遗传研究一种罕见的疾病的男性性分化,最初称为pseudovaginal perineoscrotal尿道下裂,后来被称为5α- r不足(4]。分析酶活性的皮肤样品和尿和血清类固醇显示广义缺陷T DHT的转换。

研究5α- r是受到的不溶性蛋白质,1989年障碍被克服。表达克隆技术在非洲爪蟾蜍光滑的卵母细胞被用来分离大鼠肝cDNA,编码5α- r酶,用来分离人类5α- r的交叉融合与前列腺cDNA图书馆。蛋白质表达的两个不同的生化特性和对非那雄胺的反应。这些观察建议的存在两个5α- r同功酶,经研究患者的5α- r缺乏症。基因的编码序列指定鼠肝cDNA孤立和被发现在这些病人是正常的。进一步基因研究在这些患者中发现了一个不同的突变基因编码一个5α- r在正常个体具有相同的生化特性对人类前列腺5α- r。第一cDNA、分离大鼠肝脏,被任命为5αr1 (SRD5A1)基因,与第二cDNA隔绝人类前列腺癌和发现缺陷在5α-R-deficient病人,被任命为5αr2 (SRD5A2)基因(29日]。

最近,随着全基因组基因表达谱分析的发展,第三个5α- r (SRD5A3)基因被确定。GPSN2和GPSN2L蛋白质被确定使用序列搜索和NCBI的爆炸(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)。所有主要的物种(植物、变形虫、酵母、脊椎动物)在真核生物包含所有3亚科(8]。

4所示。家庭成员

5α- r家庭由3亚科和5成员(同工酶)。同功酶不同蛋白质执行相同的功能:(一)5αr1和5αr2,(b)5αr3,(c)GPSN2和GPSN2L蛋白质。

5。功能

5.1。5α还原:(5α-R1-3) [29日,30.]

5的基质αΔ-reductases 3-oxo (3-keto)^4、5C 19 / C21类固醇。集团“3-keto”指的是oxygen-carbon双键碳3。δ4、5指之间的双键碳原子4和5。反应包括立体定向,不可逆转的破坏之间的双键碳4和5(δ4、5)借助代数余子式NADPH氢化和插入阴离子(H⁻)α在碳c - 5和一个质子β在c - 4位置。基质的例子有T,孕酮、雄烯二酮epi-T,皮质醇、醛固酮和去氧皮质酮。5的生理作用α减少这些类固醇(T)是未知的,但可能与他们的退化和排泄或某些生理功能。5α-dihydroprogesterone (5α设计马力)是一个循环的主要激素的正常循环和孕妇31日]。5α-dihydrocortisol存在于眼睛的房水,在眼睛的镜头合成,并可能在房水形成的调控中发挥作用(32]。5α-Dihydroaldosterone是一种有效的antinatriuretic剂比醛固酮本身不同的生理效应;其形成肾增强饮食限制钠的摄入,这表明其重要性钠保护(33]: Uemura等人使用小核RNA)击落5的表达αr3同工酶在22个rv1 LNCaP-C4-2帽细胞通过几个核使转染表达向量(34]。随后,他们研究了mRNA的表达5αr3 (rt - pcr)、细胞生长和生存能力,DHT的比例使用液体chromatography-tandem质谱/ T。降价5αr3表达引起细胞生长和生存能力,减少双氢睾酮/ T比值。未发表的工作从我们小组已确认的能力5αr3 5α包括降低3-oxoδ4、5 C19和C21 (T,雄烯二酮和孕酮)类固醇CHO-K1转染细胞的溶解产物5αr3 cDNA通过腺病毒载体,帽细胞系CWR-22 CWR-22R,人类和临床样本androgen-stimulated良性前列腺(英国石油公司),androgen-stimulated(羊肚肚),和castration-recurrent (CR-CaP)帽子。

5.2。蛋白质:N-Glycosylation (5αr3)

5的先天不足αr3一直与一种罕见的、常染色体隐性障碍患者是天生的精神发育迟滞,小脑,眼科缺陷(35]。假定缺陷包括减少终端双键polyprenols多萜醇,蛋白质N-glycosylation迈出的重要一步。N-linked蛋白质糖基化涉及添加14-sugar多糖选择天冬酰胺残留在新生蛋白质以促进适当的蛋白质的折叠和贩运和发生在内质网的膜。这种疾病是先天性疾病的家庭的一部分的糖基化和首次描述了一个家庭在阿拉伯联合酋长国Cantagrel et al。35]。

5.3。恶性肿瘤的潜在生物标志物:(5α-R1-3) [14,20.]

大多数已发表的文献表明,5的表达αr1增加和5αr2减少帽而良性前列腺癌和良性前列腺增生。Umera等人首次证实增加5的表达αCR-CaP r3在mRNA水平。戈et al .,证实了在蛋白质水平。一个验证单克隆抗体显示表达式的5αr3增加同样羊肚和CR-CaP相比,英国石油公司。5αr3表达增加肺、乳房、乳头状甲状腺,睾丸精原细胞瘤和卵黄囊肿瘤良性的同行相比。

5.4。红细胞生成(36]

5α19 - c类固醇增加肾脏的红细胞生成素激素的生产。5β19 - c对血红素在肝脏合成类固醇是重要的。

5.5。调节胆汁合成(37]

两个5α- r和5β- r参与胆汁生物合成,催化7的转换α,12α-dihydroxy-4-cholesten-3-one到7α,12α二羟基-5α-cholestan-3-one和7α,12α二羟基-5β分别-cholestan-3-one。只有5β同分异构体已被证明是具有生物活性和用于胆汁合成。5α异构体是不活跃的,建议是一个抑制胆汁在人类生物合成调控。

5.6。GPSN2家庭(38]

虽然GPSN2亚科的功能不完全理解,一些报告表明GPSN2成员参与脂肪酸的第四反应伸长通过减少脂肪链双键在哺乳动物。尽管GPSN2的衬底(脂肪酸)成员在结构上不同于其他两个5α5 - r亚科,所有三个亚科α- r共享一个相似的生化减少一个双键的底物的能力。

6。蛋白质结构和基因定位8,29日,39]

5αr1和2 NADPH-dependent同功酶,酶膜相关(微粒体),259和254个氨基酸组成,分子量29.5和28.4 kilodaltons,分别。还含有高含量的疏水氨基酸分布在整个序列,这表明它们是内在膜蛋白深深嵌入在脂质双分子层。

即使这些内在膜蛋白和两个同功酶催化相同反应,他们只分享有限程度的同源蛋白质序列,是位于不同的染色体,具有独特的生化特性。这两个同功酶之间的平均序列的身份在一个给定物种大约是47%,而跨物种序列相同的同工酶之间的身份为5 60%αr1和5 77%αr2。他们是由5编码αr1和5αr2的基因。这些基因有类似的结构,有5个编码外显子相隔4个内含子。内含子的位置在两个基因本质上是相同的。然而,SRD5A1位于5号染色体p15而SRD5A2 p23 2日。两个基因和基因多态性存在更常见的5αr2。850多和550多单核苷酸多态性(snp)已报告5αr2和5αr1基因,分别40,41]。只有少数的这些基因多态性影响酶活性;一些减少(如V89L SRD5A2变体)和其他增加(例如,A49T SRD5A2变体)酶活性(42]。分子流行病学研究不确定是否改变5αr2同工酶活动由于5αr2基因多态性影响前列腺癌的危险性(43]。5的变体αr1基因据报道,增加患多囊卵巢综合征(PCOS)和更严重的精益女性多毛症,而5的一个变体αr2基因相关的风险的降低PCOS在同一队列(44]。已经有超过300个snp报告5αr3基因;然而,他们的临床意义尚不确定45]。5αr3是由318个氨基酸组成的和5,只有19%的同源性αr1和5和20%的同源性αr2 (39]。5αSRD5A3 r3编码,位于4 12。基因编码GPSN2 GPSN2-like, 5β- r位于19 p13.12 4 q13.1,和7 q34分别。GPSN2和GPSN2-like 308和363个氨基酸组成的蛋白质,分别。GPSN2的氨基酸序列同源性为15%,5αr1, 5 17%αr2和5 11%αr3。GPSN2-like有6%,11%,6%,44%和5序列的同源性αr1, 5αr2, 5αr3和GPSN2,分别。

7所示。生化特性(8,29日]

当检查在转染细胞溶解产物,5αr1展览一个广泛的最佳pH值,范围在6.0和8.5之间,而5αr2显示了一个狭窄的酸性pH值最优(pH值5 - 5.5)。然而,有证据表明,在完整的人类细胞,5αr2同工酶功能优化更中性pH值范围(6.0 - -7.0)。5αr1的转化率,暗示的T值和较低的底物亲和力,= 1 - 5μm . 5αr2转化率较低()和较高的底物亲和力,如所示1 = 0.004μM t .在最佳条件下,5αr2更高5α减少活动超过5αr1,由其高表示/比率。同功酶都含有一个北半球₂终端类固醇(配体)绑定域和COOH-terminal NADPH绑定域名。NADPH代数余子式的明显的离解常数是相似的两个同功酶(3 - 10μ米),不存在这样的比较5αr3除了它似乎是有效的pH值在6.5 - -6.9(未发表的工作从我们组)。

8。α还原酶抑制剂(9,30.,46]

5的目标发展α还原酶抑制剂(5α国际扶轮)绑定到5α- r与很少或没有雄激素或其他类固醇受体的亲和力。第一个抑制剂模仿T和类固醇,在许多情况下,基板本身(即。,而不是真正的抑制剂)。的抑制剂可以大致分为两类:甾体和非甾体类。甾体类有更多的抑制剂。

5的机制α国际扶轮是复杂的,但涉及到绑定的NADPH酶底物紧随其后。Δ的^4、5键坏了氢化和阴离子直接从NADPH转移到c - 5碳的α脸,后跟一个质子攻击上的c - 4碳β面对产品的形成,随后离开了enzyme-NADP⁺复杂。辅酶ii⁺离开最后和进一步催化的酶成为自由循环。在此基础上,5的抑制机理α- r同功酶分为三种类型(30.]:(一)竞争与代数余子式(NADPH)和基质(bi-substrate抑制剂):自由酶抑制剂结合,例如,ono - 3805;(b)与底物竞争:例如,抑制剂结合enzyme-NADPH复杂4 - 6 -,和10-azasteroids;(c)竞争力与enzyme-NADP⁺复杂:enzyme-NADP抑制剂结合⁺复杂产品离开后,例如,epristeride。

8.1。甾族的5αri(图1)

(1)4-Azasteroids: 3-oxo 5股alpha类固醇与氮原子位置4一直是最广泛的研究。例子包括非那雄胺(mk - 906), dutasteride (GG745) 4-MA, turosteride, mk - 386, mk - 434和mk - 963。(一)非那雄胺是合成4-azasteroid和第一个5α国际扶轮批准用于治疗良性前列腺肥大(BPE)和随后男性秃头。非那雄胺是一个强有力的(意思是抑制浓度(IC₅₀竞争性抑制剂),69海里)5αr2但有效抑制少5αr1(集成电路₅₀360海里)(47]。非那雄胺减少意味着血清睾酮水平的71%在24周的使用(48]。七天的非那雄胺治疗(1或5毫克每天)据报道抑制intraprostatic DHT男性下尿路症状(LUTSs)归因于BPE约85%相对于安慰剂(49),而另一项研究的非那雄胺5 mg / d(也在附近地区的男性归因于BPE)演示了一个减少68%在6个月49]。非那雄胺是显示在体外抑制5αr3在类似的能力5αr2(集成电路₅₀= 17.4 nM, 14.3 nM,职责。)转染hek - 293细胞(21]。(b)Dutasteride合成4-azasteroid半衰期近5周,只有批准用于治疗良性前列腺增生。Dutasteride双5α国际扶轮因为它是更有效更有效抑制5αr1比非那雄胺和2;集成电路₅₀抑制5αr1 7海里和5所示αr2是6海里。Dutasteride减少意味着在24周的血清睾酮水平比非那雄胺抑制(94.7%比70.8%)[50]和导致减少97% intraprostatic双氢睾酮水平的男性帽接受5 mg / d[6 - 10周51]。dutasteride 3.5 mg / d的另一项试验前4个月RP减少intraprostatic DHT 99% (52]。intraprostatic的near-maximal抑制DHT dutasteride 3.5 5毫克每日报告dutasteride抑制5αr3在体外(集成电路₅₀(= 0.33海里)21三5)表明,发展α- r抑制剂可能不是必要的。表2非那雄胺和dutasteride之间提供了一个比较。(c)4-MA是一个强有力的双重抑制剂5αr1(集成电路₅₀= 1.7海里)和5αr2(集成电路₅₀= 1.9海里)。4-MA很低亲和力的基于“增大化现实”技术,因而不会产生不良的抗雄激素效应,如阳痿、受损肌肉增长,或男性女乳症。然而,4-MA退出临床开发后的抑制剂3所示β-hydroxysteroid脱氢酶和引起肝毒性9]。(d)Turosteride、mk - 434和mk - 963抑制主要是5αr2。mk - 386是一个选择性5αr1抑制剂(46]。

(2)6-Azasteroids(例如,GIlS7669X)有一个杂环B环(氮原子位置6)和Δ^4、5债券在一个环和5的有力竞争抑制剂αr1和2 (46]。

例如,(3)10-azasteroids AS97004竞争5α国际扶轮6-azasteroids行动的一个类似的机制(9]。

(4)Androstanecarboxylic酸,如epristeride、非竞争性,特定抑制剂5αr2 (30.]。

(5)其他甾体抑制剂包括孕酮酯4-bromo-17等α- (p-fluorobenzoyloxy) 4-pregnene-3 20-dione [53,2-azasteroids 3-azasteroids、19-nor-10-azasteroids diazasteroids [9]。

8.2。非甾体类抑制剂(9,30.,46]

一些制药和学术团体追求非甾体类化合物的合成,抑制人类5α-reductases由于甾体化合物的干扰激素的副作用。非甾体类抑制剂可以根据其结构分类。大多数都来源于azasteroidal抑制剂通过移除一个或多个戒指从azasteroidal结构。非甾体类抑制剂被认为与除了epristeride类似物作为竞争性抑制剂,非竞争性抑制剂。最有效的和人类的选择性抑制剂5αr1是发现在这些类的化合物,包括以下:(1)Benzoquinolines包含许多子组。(一)苯并[f] quinolinones是源自4-azasteroids三环化合物通过移除D环和用C环芳香。这些都是有选择性的针对5αr1。力量对5αr1增加替代卤素原子位置8 (F, Br,或者专门Cl)和一个甲基位置4。LY 191704是最有效的(IC₅₀= 8海里)。(b)哌啶酮缺乏B和D环。(c)Quinolinones缺乏C环。(d)吡啶缺乏B和C戒指。(e)苯并[c] quinolinones三环化合物来源于6-azasteroids(没有D环,c环芳环)有选择性的针对5但弱抑制活动αr1。(f)苯并[c] quinolizinones是三环化合物来源于10-azasteroids(没有D环,c环芳环),包括一些非常有力,选择性抑制剂5αr1。(子组(b)、(c)和(d)) 5非常脆弱α-R1I。(2)非甾体类芳基酸是三环化合物来源于androstanecarboxylic酸,与父母不同化合物的选择性、非竞争性5α-R1I。(3)苯丁酸衍生品包含一个芳环(通常或吲哚),熊丁酸链和芳香的根。例子包括ono - 3805在体外的选择性抑制剂5αr1, FK143,抑制5αr1和5αr2同样和非竞争性。(4)多不饱和脂肪酸,植物油,抑制人类和老鼠发现了微粒体5α- r的活动。在这个群,y-linolenic酸是最有效的化合物测试。自从5α- r同功酶内在膜蛋白,它们的活动可能依赖于脂质双分子层的独特环境。是否和如何脂肪酸可能作为内生监管机构5α- r仍然未知。(5)一些阳离子,尤其是锌,已报告减少皮脂生产在活的有机体内并已用于治疗痤疮。在体外分析表明,锌专门抑制5αr1。这种抑制作用可能通过介导的非竞争性抑制T绑定到5α- r和降低NADPH辅助因子的形成。(6)其他非甾体类抑制剂包括epicatechin-3-gallate和epigallocatechin-3-gallate,绿茶的主要成分。还包括7-hydroxycoumarin衍生品2 6-disubstituted 4-hydroxy-4-hydroxymethyl联苯衍生物,isoflavonoids,和3,3-diphenylpentane衍生品9]。

9。组织分布

大量文献报道中存在5的表达模式αr1和5αr2在人体组织在不同的发展阶段。结果的差异不同抗体的敏感性和特异性,mRNA分析(原位杂交和northern和反向transcriptase-polymerase连锁反应),蛋白质分析(免疫组织化学和免疫印迹)、组织准备、组织的本质,评估结果,组织固定协议和控制的组织。此外,正常、良性和恶性人体组织标本中异构与变量的表达蛋白质标本不同的个人和在相同的标本,也就是说,国际米兰和个体内的变化。因此,许多研究的总结,讨论了5的组织分布α-R1-3不同人体组织是展示结果的差异(表列表3)。

9.1。根据年龄

9.1.1。胎儿

埃尔斯沃思和哈里斯(54]研究5α- r活动胎儿头皮,背部皮肤,和前列腺组织,相比5α在成年男性头皮和前列腺组织- r活动。他们研究了放射性标记T转化为二氢睾酮与pH值和反应选择性5αr1和5αr2抑制剂和计算在pH值为7.0和5.5 T。5αr1表示胎儿头皮和nongenital(后)皮肤水平5-50倍不到成人皮肤。5αr2是胎儿前列腺中表达水平与成人前列腺相似。Thigpen et al。13]研究5α- r表达胎儿肝、肾上腺、睾丸、卵巢、大脑头皮,胸部,和生殖器皮肤,用免疫印迹。他们发现5αr2只有在胎儿生殖器皮肤。Lunacek et al。55]5的表达进行了研究α- r 1和5αr2的信使rna (rt - pcr)和蛋白质(免疫组织化学)水平在胎儿和出生后的前列腺组织,直到6岁。两个5αr1和5αr2蛋白表达在前列腺上皮和间质成分,在所有年龄组在一致的水平。5αr1主要表达在上皮和5αr2主要表达在前列腺的基质。在mRNA水平,古往今来都可检测的研究,在怀孕中期达到顶峰。

9.1.2。Newborn-Onset青春期

在新生儿中,5αr1表达在肝脏中蛋白质含量,皮肤,头皮13和前列腺癌55]。5αr2表达在前列腺、精囊、附睾,肝脏,在较小程度上的头皮和皮肤(13]。肝的表达5αr1和2存在的蛋白质水平(免疫印迹)在产后的生活。大约在1.5年,这两个蛋白的表达并不是发现在皮肤和头皮,直到青春期发病。在青春期,只有5αr1 reexpressed在皮肤和头皮,坚持之后,直到81年。在前列腺,Lunacek等人报道,5αr1和5αr2在蛋白质水平检测使用包含IHC直到大约1年的年龄。之后,他们在mRNA水平(rt - pcr)检测,直到6岁。Thigpen等人只检测到5αr2在前列腺组织使用免疫印迹蛋白质水平从一个7岁的男性。由于这组所使用的方法没有检测到5αr1蛋白质在新生儿、青少年或成人前列腺组织,从其他组织检测到5αr1在胎儿和成人的蛋白质水平良性前列腺组织,5αr1和5αr2似乎表达在前列腺在男性胎儿和出生后的生活。

9.1.3。Adulthood-Old年龄

5α-R1-3是广泛表达10,11,13,20.,55]。5αr1和5αr2在肝脏表达不同,生殖器和nongenital皮肤、前列腺、附睾、精囊、睾丸、卵巢、子宫、肾、胰腺外分泌和大脑(表2,Aumuller等)。我们实验室的表达描述5α使用包含IHC r3在各种良性和恶性组织。5αr3中尤其是在肺腺癌、睾丸精原细胞瘤和卵黄囊肿瘤,乳头状甲状腺癌,androgen-stimulated castration-recurrent帽相对良性的同行(20.]。对比这些数据时表达序列标签(EST)从NCBI数据库,这两组数据显示为5的广泛模式表达式α在人体组织-R1-3;est序列5αr1(271序列)已报告从不同的人体组织,包括肺、脑、肠、皮肤、前列腺癌、睾丸,和胃56]。est序列5αr2(39序列)已报告在前列腺癌、肺、肝、肾、脑、睾丸、皮肤(57]。est序列5αr3序列(149)已报告在肾、睾丸、肠、脑、肝、子宫、胰腺、皮肤,和前列腺癌58]。5的组织分布αr3在几个人类良性组织蛋白质与5的组织起源是相一致的αr3 EST在NCBI报道(20.]。

9.2。根据器官

(见[10- - - - - -13,15- - - - - -20.,54- - - - - -61年)(表3)。)

10。5的临床作用α- r

改变T转化为二氢睾酮的酶5α- r与许多人类疾病:

10.1。5αr2不足(Pseudovaginal Perineoscrotal尿道下裂)[3,62年]

研究兔子、老鼠和人类胎儿已经表明,5α- r活动存在于泌尿生殖窦和外部生殖器基础之前,前列腺癌和外部生殖器分化。然而,5α沃尔弗氏管- r活动不存在,附睾的的时候,输精管、精囊分化。因此,T和双氢睾酮在男性性选择性角色在胚胎发生分化。T介导沃尔弗氏导管分化,而DHT调节男性外生殖器和前列腺癌分化。

5αr2不足是由于减少双氢睾酮的合成由于突变5α还原酶2基因。至少50突变已报告,是常染色体隐形在大多数病人。5αr2不足导致46,XY性发育障碍(以前男性假两性畸形)。影响男性出生与正常男性内部生殖结构(附睾、精囊和瓦萨号deferentia);然而,女性的外生殖器相似,也就是说,模棱两可的生殖器。这些人有一个小阴茎,就像一个放大的阴蒂,labioscrotal融合,泌尿生殖窦,其中有两个单独的尿道和阴道的开口。阴道是短暂的和盲目的结局。睾丸或阴唇,或腹股沟运河或腹腔。“瓦萨”号终止blind-ending阴道袋。前列腺是发育不全的,nonpalpable直肠检查,发现是初级transrectal超声和MRI。前列腺体积大约(1/10)的同龄正常对照组。前列腺活检显示纤维结缔组织、平滑肌和没有可识别的上皮组织,这表明萎缩性上皮细胞或上皮分化的缺乏。 Plasma PSA is low or undetectable in these patients. Administration of DHT results in enlargement of the prostate. Neither BPH nor CaP has been reported in these patients. At puberty, these individuals undergo partial virilization of the external genitalia, although their secondary sexual hair remains sparse and they develop less male pattern baldness and acne despite normal sebum production. They undergo an increase in muscle mass, phallic growth, development of male body habitus, and deepening of the voice. Their libido is normal and they are capable of erections. Sperm production and fertility have been reported but depend on testicular location. The mechanism of partial virilization at puberty is through either the androgen receptor binding very high levels of serum T, albeit at lower affinity, or the increased expression of skin 5α在青春期r1,这导致外围双氢睾酮的合成从T或通过5的作用αr3通过未知的机制。5α在这些科目r1基因是正常的。没有基因1型酶的缺陷还没有被报道。失活的5αr1基因在雌性老鼠繁殖不利影响。此外,老鼠缺乏5αr1清单分娩缺陷这不是逆转DHT的政府,但逆转3α-androstanediol治疗。这种综合症的生化特性包括以下。(一)高正常水平升高的血浆T,(b)低正常血浆睾酮水平下降,(c)增加T DHT比基线和促性刺激后,(d)正常代谢T和DHT的间隙,(e)减少尿5的水平α减少C19和C21甾体类药物的代谢物,增加5β/ 5α尿代谢物比率,(f)降低血浆和尿3α双氢睾酮的主要代谢物-androstanediol葡糖苷酸,(g)增加血浆LH和FSH水平。

在人类女性表型,发育和生殖功能5αr2缺不受影响。

10.2。附近地区归因于BPE

BPE导致一个重要的发病率由于尿道梗阻和次要逼尿肌功能障碍。良性前列腺增生的组织学证据存在于50岁男性的50%和90%的男性80岁(63年]。良性前列腺增生的发展依赖于雄激素,前列腺肥大不发生在男性被阉割的青春期前(64年]。5α- r同功酶在BPH发展扮演重要角色DHT是主要的雄激素在前列腺癌。由于5患者减少双氢睾酮生产αr2不足有一个小的前列腺癌和良性前列腺增生尚未报道(4]。被阉割的狗,治疗与DHT或T结果增加intraprostatic DHT和良性前列腺增生65年]。然而,共同服用5 Tα- r抑制剂减少DHT形成和预防前列腺肥大(66年]。非那雄胺和dutasteride已经证明降低循环和intraprostatic DHT 60 - 90%,分别和90 - 98% (48- - - - - -52]。非那雄胺和dutasteride导致前列腺大小减少20 - 25%通过前列腺上皮细胞凋亡和附近地区的显著改善。此外,他们改变疾病的自然史减少急性尿潴留57 - 79%的风险和减少BPH-related手术48 - 69% (67年,68年]。虽然两个同功酶过表达在从良性前列腺增生患者前列腺组织155)抑制αr2活动的主要因素是治疗BPH的额外的抑制5αr1活动dutasteride似乎没有任何进一步的好处在良性前列腺增生的治疗69年]。

10.3。初级预防帽(67年,68年]

非那雄胺和dutasteride一直在测试大型前瞻性,随机,安慰剂对照,双盲研究为主的预防治疗帽。前列腺癌预防试验(PCPT)随机近19000人在低风险的上限为治疗组,给予非那雄胺5 mg / d和一个对照组,给予安慰剂,随访7年了。在研究结束时,参与者提供了一个前列腺活检。因这一原因进行活检DRE异常和/或PSA > 4.0 ng / mL。PCPT表明,非那雄胺是有效降低活检可检测帽的总体风险降低近25%,主要原因是低级的疾病的风险(格里森和< 7)。减少的帽子被认为在所有子组的风险,如年龄、种族、家庭历史,基线PSA。非那雄胺使用者也有改善良性前列腺增生的结果。非那雄胺治疗发生的好处为代价较高的诊断中等和高档帽(格里森评分≥7)和更多的性的不利影响。减少前列腺癌的Dutasteride事件的审判(减少)研究Dutasteride与安慰剂的效果在一大群人在PCPT帽的风险高于基线至少有一个负的前列腺活检。这项研究持续了4年,参与者收到了强制性的前列腺活检在2和4年。Dutasteride活检可检测帽的风险降低了近24%,这种减少的风险显然在所有子组测试。 The frequency of diagnosis of moderate- and high-grade CaP was unchanged over the entire length of the study and beneficial effects were observed on BPH outcomes. However, 12 Gleason score 8–10 cancers were detected in the dutasteride group at years 3-4 versus only one in the placebo group and dutasteride treatment was associated with more sexual adverse effects. The benefit of finasteride or dutasteride in reducing the risk of low-grade CaP is clear. Low-grade CaP is unlikely to be lethal and patients may reduce their risk of overtreatment. However, these drugs may induce high-grade CaP, a concern that has prevented FDA approval of finasteride and dutasteride use for CaP prevention. Several secondary analyses of these two trials have concluded that these drugs actually reduce the risk of moderate- and high-grade disease but these analyses are hypothesis-generating and not definitive. In March 2009, the American Urological Association and the American Cancer Society issued a “cautious” joint statement that accepted these drugs as an option to prevent CaP provided that they are used mainly after a thorough discussion of risks and benefits. In January 2011, the FDA’s Oncologic Drug Advisory Committee voted against recommending either dutasteride or finasteride for the specific indication of CaP risk reduction because of the potential increased risk of high-grade disease. Table4提供了一个比较PCPT和减少。

10.4。治疗帽

(a)生化失败后局部治疗与治疗目的70年- - - - - -73年]
非那雄胺和dutasteride已经试过了,单独和组合,在生化衰竭患者根治性前列腺切除术或放射治疗。最常见的组合是一个5α国际扶轮和非甾体类抗雄激素。非那雄胺和dutasteride单药治疗血清PSA变量程度有所下降。PSA下降更频繁和更大的有抗雄激素治疗的患者和5级α国际扶轮和5α国际扶轮。然而,这些试验研究了影响特定疾病或总体存活率相比,没有5α国际扶轮mono -或联合治疗对第一线的雄激素剥夺疗法以随机的方式。

(b) CR-CaP
CR-CaP被认为多年androgen-independent或hormone-refractory但CR-CaP AR-dependent可能AR-ligand依赖在几乎所有情况下(74年]。尽管阉割血清T水平(< 50毫微克/分升),CR-CaP组织水平的睾酮T和相似和80 - 90%低水平相比良性前列腺组织,分别是(75年]。CR-CaP组织综合睾丸雄激素(T)和二氢睾酮)intracrine方式等几种基质的胆固醇,孕激素,肾上腺雄激素,androstandione [76年- - - - - -79年]。其他现象本质上被阉割CR-CaP组织反应包括收购的连续表达AR (80年),upregulation所需的酶的合成类固醇生成(76年),基于“增大化现实”技术的超敏反应(10000倍),低水平的配体通过变更其co-activator概要SRC1 TIF2和通过其磷酸化SRC和Ack1酪氨酸激酶(81年- - - - - -83年)和基于“增大化现实”技术的功能变异,扩大配体特异性在5 - 30%的病例84年]。

新二线内分泌治疗药物相比,表现出更好的性能在CR-CaP老代醋酸阿比特龙二线内分泌治疗和MDV3100等(77年,85年]。Abiraterone醋酸是一个强大的、有选择性的和不可逆的抑制剂CYP17A1酶,这是一个重要的酶intracrine睾丸雄激素的合成。MDV3100抑制配体结合的基于“增大化现实”技术和核易位AR-ligand复杂。这些新药的临床反应是间接证明CR-CaP仍然雄激素刺激。5α- r同功酶是重要的增长CR-CaP组织因为它们调节CR-CaP和可能导致intracrine睾丸雄激素的合成。这些酶转化为孕激素、自闭症和T pregnanldione, androstandione,分别和DHT (74年,79年]。Pregnanldione进一步通过几个步骤转换成androstandiol氧化的17岁β-hydroxysteroid脱氢酶2和10 (17β-HSD2和10)双氢睾酮(DHT的后门途径合成)。Androstandione由17个转换βHSD3成二氢睾酮。

非那雄胺的临床试验(70年]和dutasteride [71年)作为单药治疗进展期前列腺癌患者没有表现出改善的临床终点。5的存在αr3在CR-CaP是一个潜在的解释,直到抑制剂已被证明有效的临床。联合治疗的5α国际扶轮与抗雄激素或酮康唑和氢化可的松在CR-CaP作为第二或第三行激素治疗(86年- - - - - -89年]。PSA减少变量的大小和持续时间都在一半以上的患者。然而,没有一个组合试验设计试验对特定疾病的影响和整体生存。在第二阶段,单臂57 CR-CaP患者的研究中,dutasteride酮康唑,和氢化可的松降低PSA≥50%的基线值在56%的患者中,反应持续了20个月的中位数。疾病进展时间中位数为14.5个月,比之前的研究酮康唑和氢化可的松CR-CaP [89年]。

10.5。Androgen-Stimulated皮肤病(痤疮,雄性脱发和多毛症)

雄激素过多症,或雄激素过度生产,主要是女性的障碍。多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的原因女性雄激素过多症的患病率为6%到10%的育龄妇女(90年]。雄激素过多症的其他原因包括androgen-secreting卵巢和肾上腺肿瘤、先天性肾上腺增生、外源性雄激素管理。无论何种原因,生产过剩的T或T前体导致夸大了行动目标组织如皮肤。皮肤T转化为二氢睾酮的酶5α- r,直接作用于毛囊和皮脂腺。最常见的皮肤雄激素过剩的表现是多毛症,痤疮,雄性脱发(91年]。

雄性激素激增使小型化毛囊可以导致男性在青春期雄性脱发,头皮的遗传易感性个体。女性雄性激素过剩在头皮脱发中发挥作用;然而,这个过程是不同的比男性和女性模式被称为脱发。多毛症是过度增长的障碍终端头发的女性,在雄性化分布,由雄激素过度刺激(92年]。在痤疮,发育期雄性激素飙升增加刺激皮脂腺导致增加皮脂生产和痤疮的形成在易感个体93年]。

在所有androgen-stimulated皮肤疾病,5的活动α- r等酶系统增加毛囊的毛的女性(93年),在秃顶头皮94年),在暗疮皮肤(95年]。抑制的5α- r酶系统似乎androgen-stimulated皮肤障碍的治疗目标,自从5α- r抑制剂可能导致更少的副作用不阻断(T)与经典如醋酸环丙孕酮或螺内酯的抗雄激素类药物。

非那雄胺和dutasteride头皮睾酮水平降低64%和51%,分别为(96年,97年]。在雄性脱发的男性,非那雄胺和dutasteride显著增加头发数最少6个月治疗后(98年,99年]。而非那雄胺1毫克每日优于5%外用米诺地尔在诱导毛发生长One hundred.),非那雄胺5毫克每日不如dutasteride 2.5毫克每日在第二阶段研究治疗男性雄性脱发(97年]。非那雄胺和外用米诺地尔(但不是dutasteride)是fda批准的男性雄性脱发。在与雄性脱发女性,非那雄胺和dutasteride fda批准的治疗方案是由于致畸性。非那雄胺已经被测试在绝经后妇女1毫克剂量没有成功。然而,非那雄胺被证明是有效的在4女性血清T水平升高(101年]。非那雄胺是否只有有效的女性脱发和雄激素过多症或高剂量需要女性还有待检验。一例报告显示改善与dutasteride女人未能应对非那雄胺(102年]。

5α国际扶轮也在可以接受的治疗多毛症。非那雄胺5毫克/天优于安慰剂,类似于螺内酯和flutamide减少多毛症的严重程度(103年];然而,在不同的研究中,非那雄胺不如flutamide作为治疗多毛症(104年]。Dutasteride尚未测试用于治疗多毛症。

5的作用α国际扶轮还不清楚治疗痤疮。mk - 386,选择性5αr1抑制剂,减少皮脂DHT水平剂量依赖性的方式(105年]。mk - 386年检查用于治疗痤疮在安慰剂对照试验中,被发现与安慰剂相似伪劣系统性二甲胺四环素治疗。此外,mk - 386并没有提高二甲胺四环素治疗的好处当结合使用(106年]。在另一项研究中,非那雄胺减少痤疮的严重程度,但不如flutamide和醋酸环丙孕酮炔雌醇(107年]。没有dutasteride治疗痤疮的研究报道。

11。结论

5α- r系统是人类生理和病理的重要球员。需要更多的工作来确定5的生化特点和作用αr3在几个人类条件如帽和androgen-stimulated皮肤病。临床数据不确定关于5的好处α国际扶轮帽预防。临床试验正在进行定义的角色dutasteride治疗帽,如赎回(dutasteride低风险限制患者积极监测)、艺术(生化失败后当地治疗治疗意图),分108943 (bicalutamide和dutasteride CR-CaP bicalutamide和安慰剂),和ARI40006(减少2年随访研究参与者收到dutasteride或安慰剂)(108年]。应该关注未来试验阻塞多个steroidogenic酶,如男性与生化失败后当地治疗或与CR-CaP男人。同时阻断类固醇生成几个不同的步骤可能不允许帽细胞时间调整的损失雄激素刺激。

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