溶瘤病毒治疗膀胱癌

文摘

膀胱癌是第二个最常见的泌尿道恶性肿瘤。多达85%的膀胱癌患者被诊断为肿瘤,仅限于膀胱粘膜(助教、T1和CIS)。这些阶段通常称为non-muscle-invasive膀胱癌(NMIBC)。虽然治疗NMIBC近年来大大提高,当病人需要额外的治疗失败卡介苗(BCG)和化疗药物。我们建议膀胱癌的可能是一个理想的目标溶瘤病毒工程选择性地复制和溶解肿瘤细胞使正常细胞安然无恙。支持这一假说,在这里,我们审查当前治疗策略为膀胱癌和他们的缺点,以及最近溶瘤病毒治疗的进步证明鼓励安全概要文件和抗肿瘤活性。

1。移行细胞癌

在美国,据估计,73510名男性和女性(55600名男性和17910名女性)将被诊断为,14880将死于膀胱的癌症2012年,第四个和第九个最常见的癌症男性和女性中,分别是(1]。膀胱癌的最常见原因是吸烟和其他毒素暴露(即。,petrochemical industry), where the carcinogen is removed from the body by the kidney and stored for long periods of time in the bladder. This results in destabilization of the urothelium resulting in a field effect.

90%以上的癌症在膀胱移行细胞癌(太极拳),最近更被称为移行细胞细胞癌(2]。大约80%的膀胱癌患者肿瘤局限于膀胱黏膜(阶段助教和癌原位(CIS))或渗透到黏膜下层(T1)阶段(3,4]。这些肤浅的膀胱癌现在被描述为non-muscle-invasive膀胱癌(NMIBC)(综述(5])。NMIBC,约70 - 80%是助教阶段,20%是T1, 10%是独联体(6]。助教阶段肿瘤通常是低品位,只有约7%诊断为优质(7]。助教阶段肿瘤有乳头状外观(增加表面积)和有限的膀胱上皮无渗透更深的固有层或潜在的肌肉。阶段T1显示早期侵袭性肿瘤,穿过基底膜进入固有层,虽然没有入侵更深层的肌肉层。这些患者有显著的风险understaging T1 NMIBCs尤其是高档肿瘤(8]。独联体(也称为Tis)仅限于移行细胞层,但其未分化形态表明,很可能入侵的发展高档膀胱癌的前兆。早,低度病变有50 - 70%的复发率和10 - 15%发展为muscle-invasive疾病的风险在5年时间内(9,10]。40%至83%的CIS患者将发展肌肉入侵如果不及时治疗(11,12]。大约30%的患者高档muscle-invasive癌症在早期诊断移行细胞癌,有一半的人将在2年内继续有远处转移,和60%的人不会存活5年,尽管积极的治疗(8,13,14]。

2。移行细胞癌的治疗方法

标准疗法结合治疗膀胱内的有或没有经尿道(土耳其)。轴承通常是第一个治疗病变可见,尽管这手术有时不完全移除肿瘤,需要第二个病重(15,16]。对患者肿瘤复发的风险低(无膀胱壁穿刺),早期滴剂的化学治疗剂病重后现在是标准治疗的建议。膀胱内的化疗,然而,并非没有风险,因为膀胱上皮已经潜在不稳定的场效应致癌物暴露(17]。丝裂霉素C、表阿霉素、阿霉素都被确定为有价值的选择(18]。高档助教,T1,或独联体肿瘤病人复发风险增加,更重要的是,发展。推荐治疗这些高档的肿瘤患者病重之后,膀胱内的治疗与免疫治疗卡介苗(BCG)代理和维护免疫疗法至少1年(19,20.]。

在癌症患者无法应对这些bladder-sparing治疗和拒绝手术或不适合手术的病人,治疗选择变得有限。NMIBC患者复发后膀胱内的化疗可以受益于BCG灌注物(21,22]。然而,如果这种治疗失败,治疗方案限制,包括修改后的免疫疗法治疗,低剂量BCG +α干扰素(23),与膀胱内的吉西他滨化疗24,25)或多西他赛(26]。胆囊切除术,然而,仍然是高危患者的标准治疗癌症与BCG治疗失败和/或化疗(27]。膀胱癌患者接受胆囊切除术前发展肌肉侵入性疾病表现出一个优秀的无病生存期(28]。然而,胆囊切除术的可能性并非没有死亡率和发病率,尤其是老年患者相关并发症(29日]。

BCG NMIBC失败需要其他bladder-sparing治疗方案。在这里,我们将评估的潜在使用溶瘤病毒治疗膀胱癌和试图让案件为什么应该追求进一步的临床评价。

3所示。移行细胞癌作为溶瘤病毒的目标

溶瘤病毒治疗肿瘤细胞利用改变环境,使病毒复制和溶解肿瘤细胞,但不是正常细胞(了30.- - - - - -32])。许多不同的病毒检测在临床前研究中对溶瘤细胞的特性与几个进入早期临床试验阶段。膀胱是一个优秀的机关评估当地溶瘤病毒治疗的原因:(1)尿道膀胱内的允许容易滴注法允许肿瘤暴露在大滴度的向量(33];(2)膀胱是一个孤立的器官和三层的(不对称)单位膜限制系统性接触(34- - - - - -36];(3)BCG治疗的成功表明膀胱癌提供依据的immunosensitivity检查其他免疫调节药物治疗(37];(4)的乳头状配置NMIBC增加表面积为局部应用;(5)迫切需要更多bladder-sparing治疗失败患者常规治疗。

4所示。腺病毒(广告)作为溶瘤细胞的代理

广告是一个nonenveloped、线性、双链DNA病毒的基因组约36 kb。人类的广告组C,包含研究最多的2种血清型(类型2和5),普遍存在的人口和轻微的上呼吸道感染。野生型广告被转基因利用改变肿瘤环境允许选择性复制。有两种一般方法来生成这个肿瘤选择性。首先删除功能是有效的病毒复制的关键基因在肿瘤细胞(正常细胞,但消耗品38,39]。缟玛瑙- 015 (dl1520或ci - 1042)是第一个有条件地replication-competent策划广告进入临床试验。它包含一个删除的E1B-55 kDa基因和p53基因突变的癌细胞对溶瘤细胞的活动,但只有有限的细胞毒性与野生型p53功能正常的人类细胞(40,41](然而,它变得明显,这不是选择性复制的原因)(42]。第二种一般方法是限制E1A基因产物的表达通过使用肿瘤,和/或组织发起人(43,44]。E1A功能刺激S期细胞和病毒基因转录激活,使病毒复制。例如CN706病毒E1A基因的转录控制的PSA启动子,导致一种选择性复制的病毒在组织高PSA水平(45]。还有许多其他的例子选择性溶瘤细胞的复制广告了(其他地方46,47]。

拉梅什等人最近报道临床前和临床结果的溶瘤细胞的广告,CG0070治疗膀胱癌的48]。CG0070是人类的选择性复制广告E2F-1启动子驱动E1A病毒基因的表达。E2F-1受视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白(Rb),这是常见的变异在许多膀胱癌(49- - - - - -51]。失去Rb绑定E2F-1导致E2F转录活跃(52]。此外,CG0070编码人类粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf) (53),细胞因子刺激巨噬细胞和树突状细胞的成熟和招聘是一种有效的诱导物的局部抗肿瘤免疫(54]。CG0070优先在Rb protein-defective膀胱癌细胞复制导致产量的gm - csf激活宿主免疫反应。的肿瘤选择性CG0070表示了复制高出100倍和1000倍在膀胱移行细胞癌的细胞毒性相对于正常的人类成纤维细胞。表达式的gm - csf MRC-5(正常的肺成纤维细胞)细胞是45-fold低于苑细胞株用于这些实验。CG0070显示肿瘤造成膀胱原位人类和皮下异种移植肿瘤模型。显著的抗肿瘤效应被认为在五CG0070瘤内注射的浓度每剂病毒颗粒。一半的老鼠10(5)接受最高剂量显示完整的小鼠肿瘤回归相比没有回归处理PBS。gm - csf表达可能提高CG0070的抗癌效果,因为未受感染的局部肿瘤和潜在的远处的肿瘤转移可能诱导免疫反应。然而,人类的gm - csf这种病毒物种特定编码;因此,抗肿瘤效应很可能只有CG0070[的溶瘤细胞的活动的结果55]。

这些有前途的临床前数据导致I / II期临床试验与CG0070关注NMIBC(独联体、助教和T1组)患者的复发性膀胱癌BCG治疗后(56]。结果单和多剂量(每周6 x或每月3 x)军团CG0070膀胱内的传递到膀胱在剂量10¹³病毒颗粒在35个病人显示23%的反应率在单剂量和多剂量的64%组评估膀胱镜检查和尿细胞学或活检。当地的毒性(膀胱排尿困难,痛苦,和频率)和流感样症状是最常见的不良事件观察(57,58]。据我们所知,这是第一次报告的临床试验在膀胱癌使用溶瘤细胞的广告。这一令人鼓舞的结果导致了一个II / III期临床试验,于2012年年中开始评估CG0070 NMIBC患者没有BCG治疗(59]。

5。溶瘤细胞的单纯疱疹病毒(HSV)

HSV很大(150 - 200 nm直径)包膜病毒(60)大约150 kb的双链DNA基因组(61年]。HSV orofacial地区通常会导致感染(1型单纯疱疹病毒)和生殖器区域- 2)(综述(62年])。多个基因操纵HSV允许开发选择性地在肿瘤细胞复制的病毒。被检查的一个突变是失活的病毒ICP6 (UL39)基因,为大亚基编码的核苷酸还原酶(RR) [63年,64年]。RR起着关键作用的脱氧核苷酸(核苷酸),DNA合成(需要65年]。肿瘤细胞分裂的RR水平升高,但在正常细胞低。这种突变因此呈现病毒依赖于细胞酶导致肿瘤选择性。第二个修改,被调查的失活Υ-34.5基因编码ICP34.5蛋白对病毒复制很重要(66年),病毒退出细胞(67年),防止蛋白质合成的早期关闭(68年,神经毒性(69年)(图1)。在正常细胞中,双链rna(极)依赖的蛋白激酶(PKR)关闭了蛋白质合成,防止病毒复制(70年]。肿瘤细胞通常有缺陷在这信号通路,从而使病毒复制71年]。突变病毒胸苷激酶(UL23)也呈现病毒依赖宿主细胞TK基因表达(72年]。

溶瘤细胞的HSV手持immunomodulating转基因等gm - csf (73年)、白介素2 (74年],interleukin-12 [75年],B7-1 [76年)也被开发出来。此外,有条件地复制HSV已经被用于交付前药转换为细胞毒性基因的产品代理。这方面的一个例子是rRp450 replication-selective HSV RR和删除代码的老鼠细胞色素P450年转基因。细胞色素P450激活高活性化合物,如环磷酰胺(CPA)来生成高毒性代谢物。它已被证明在体外rRp450溶瘤细胞杀死被管理改善注册会计师(77年]。HSV-1-encoded胸苷激酶(HSV-TK)磷酸化前体药物更昔洛韦,以及由此产生的代谢物激活诱导细胞死亡而增加病毒单独瘤细胞溶解。HSV-TK激活更昔洛韦在感染细胞也停止病毒复制的78年]。HSV-TK因此更昔洛韦可能被用来作为一种安全机制来防止病毒传播如果严重病毒毒性发展。

Cozzi等人报道了两个减毒,replication-competent hsv, G207 NV1020,膀胱癌的治疗小鼠模型(79年]。G207和NV1020都基于HSV转基因溶瘤病毒1型(80年,81年]。G207修改删除的两个副本Υ-34.5和UL39基因的中断(RR) [82年]。NV1020 TK地区有一个删除的基因组和15 kb删除整个结的长和短段1型单纯疱疹病毒基因组。G207和NV1020比较卡介苗治疗和交付时被证明是非常成功的膀胱内的滴注法每周3周(10⁷空斑形成单位)。十11动物对照组显示膀胱肿瘤尸检。显著增加肿瘤间隙所示治疗组与肿瘤中只有六12动物BCG集团5 13 G207组的动物,只有2 12 NV1020组的动物。这些令人鼓舞的结果与溶瘤细胞的HSV在膀胱癌建议应进一步评估膀胱内的溶瘤细胞的HSV治疗膀胱癌的临床试验。

最近,与OncoVEX辛普森等人报道的结果^{GALV / CD}作为一个膀胱内的治疗膀胱癌。OncoVEX^{GALV / CD}是一种溶瘤细胞的1型单纯疱疹病毒,表达了一种强有力的药物前体激活基因Fcy::皮毛相结合的活性酵母胞嘧啶脱氨酶(CD)和尿嘧啶phosphoribosyltransferase (UPRT)使敏感细胞5-fluorocytosine (5-FC) [83年]。它还包含fusogenic长臂猿猿白血病病毒包膜糖蛋白(GALV),可用于产生抗肿瘤免疫反应(84年]。删除病毒ICP34.5 OncoVEX基因^{GALV / CD}结果肿瘤选择性病毒复制。84.5%的肿瘤大小减少OncoVEX的存在^{GALV / CD}观察和5-FC相比,控制大鼠AY27原位膀胱肿瘤模型。

OncoVEX^{gm - csf}OncoVEX相似的结构^{GALV / CD}展示了有前景的结果在I和II期临床试验对各种癌症;包括乳腺癌、头颈部和恶性黑色素瘤85年,86年]。它已经被删除ICP34.5修改和更换ICP47编码序列的gm - csf的控制下人类巨细胞病毒即早期启动子(87年,88年]。ICP47块的主要组织相容性复合体(MHC)类我抗原表达与抗原呈现相关的运输途径(TAP)蛋白(89年,90年]。作为一种安全机制,TK基因仍然完好无损,保持对抗病毒药物的敏感性。OncoVEX的第二阶段研究^{gm - csf}在转移性黑色素瘤演示了客观缓解率26%后直接注入黑色素瘤病变。患者显示响应回归注入和noninjected病变(81年]。溶瘤细胞的安全性的hsv在I和II期研究一直鼓励,并进一步评价与第三期临床试验正在进行中不可切除的黑色素瘤3期或4期来确定意义(91年]。在多个溶瘤细胞的突变体膀胱癌临床前模型和其他癌症的临床试验。因此,有一个巨大的未开发的潜力溶瘤细胞的HSV用于膀胱癌患者的治疗。

6。呼肠孤病毒

一种是一个家族的病毒,包括病毒感染胃肠道和呼吸道系统。人类呼吸道包含10段的双链RNA和蛋白质组成的双壳内衣壳或核心和外层衣壳。

这些病毒的溶瘤细胞的性质的第一份报告来自实现转化细胞系的病毒复制而不是正常细胞(92年]。从那时起已经证实,呼肠孤病毒溶癌作用需要过度的ras信号级联靶细胞或调节生长因子信号(93年,94年]。在正常细胞中,呼肠孤病毒(双链RNA)激活了双链依赖RNA的蛋白激酶(PKR)和阻断病毒蛋白由抑制真核翻译起始因子2α(eIF2α)[95年]。与Ras激活癌细胞,reovirus-activated抑制蛋白激酶激活,让病毒蛋白质合成和溶瘤细胞的感染发生(图2)。大约30%的癌症在Ras突变蛋白(96年]。大多数其余癌症仍然依赖于某种形式的突变表皮生长因子(EGF)的途径。这可以通过突变发生的其他下游元素或生长因子配体/受体相互作用启动Ras功能。突变受体酪氨酸激酶的蛋白质结构上活跃也会发生(97年]。太极拳有多达90%的活跃EGF通路(98年]。

Hanel等人证明了呼肠孤病毒的溶瘤细胞的活动在体外在一个原位膀胱肿瘤模型(99年]。雌性大鼠治疗3周的每周两次低,中,高剂量(,,空斑形成单位)的膀胱内的呼肠孤病毒或卡介苗作为控制。完整的肿瘤反应观察肿瘤植入后100天90%中期和高剂量reovirus-instilled动物,而最高的生存BCG-treated组为50%。尽管有这些令人鼓舞的结果,一些研究已经为膀胱癌呼肠孤病毒的进一步使用。

在第一次作用于人体的研究中,多种恶性血液病患者收到升级剂量的瘤内呼肠孤病毒水平从单一注射10⁷空斑形成单位三个注射10¹⁰空斑形成单位。主要症状是头痛和流感样疾病(One hundred.]。从那时起,多个I和II期研究已经完成。第一阶段剂量升级研究复发性神经胶质瘤患者12日执行,评估未经修改的呼肠孤病毒通过瘤内注射。还没有达到最大耐受剂量,和治疗是耐受性良好101年]。第二阶段的研究也表现了静脉输液管理野生型呼肠孤病毒患者的骨骼和软组织肉瘤,已经转移到肺102年]。这些临床研究表明,瘤内和静脉输液管理野生型呼肠孤病毒的病人是安全的和良好的耐受性。这些早期的临床结果,以及相对较低的风险由于呼肠孤病毒的人类有限的致病性,突出这个溶瘤细胞的潜力的代理扩大包括膀胱癌临床潜力。

7所示。溶瘤细胞的牛痘病毒(休假)

休假有大量(~ 200 kb)线性双链DNA基因组复制只在细胞质中。真空吸尘器感染许多不同的细胞类型和效率高。真空吸尘器编码的许多强大的病毒复制所需的蛋白质在正常细胞(了103年- - - - - -105年])。

近年来,已经有大量研究真空吸尘器作为癌症治疗。在癌症发生的基因突变可以产生一个最佳的环境真空吸尘器复制;因此,一些病毒基因复制成为消耗品。因此,删除这些基因的病毒基因组的能力极大地降低病毒复制有效在大多数正常细胞,同时允许他们保留在癌细胞的复制能力。一系列的真空吸尘器基因缺失与这些属性调查作为一种手段,提高肿瘤病毒的选择性。溶瘤细胞的VACs迄今报告通常由突变灭活J2R(胸苷激酶(TK)和C11L / R(痘苗病毒生长因子,VGF),减少毒性病毒在宿主(动物)和支持增长快速分裂的细胞(106年,107年]。细胞TK简要表达在正常细胞S期,但持续在高水平表达大量的癌症在整个细胞周期(图3)[108年]。VGF EGF同系物,可以绑定到细胞表皮生长因子受体(109年,110年]。VGF从感染的细胞诱导扩散释放,和真空吸尘器菌株VGF删除显示肿瘤选择性复制激活表皮生长因子受体。可以结合TK VGF删除删除生成进一步减毒病毒(111年]。最近,作假等人表明,通过删除基因编码的小亚基真空吸尘器RR (F4L),可以使病毒高度依赖于细胞相同器官提供病毒复制所需的补充活动(112年]。F4L删除病毒因此相当高度减毒感染动物和显示一个取向,大大有利于细胞含有高水平的RR。这种病毒可能是特别有用的治疗复发性NMIBC病人BCG和吉西他滨等RR-targeted化疗失败。

溶瘤细胞的VACs配备各种转基因也最近生成的关注。病毒已经开发,编码细胞因子如gm - csf (113年和β干扰素(IFN -β)[114年]。有趣的是,i型干扰素的真空吸尘器编码一种抑制剂B18R基因产物。一个溶瘤细胞的休假已经由B18R基因的删除和插入的中程核导弹β基因。真空吸尘器复制应该在正常细胞高度受限,但宽容IFN-resistant癌细胞。此外,干扰素,β预计引起增加抗癌反应(115年]。抗血管生成药物已经表达了帮助补充病毒的溶瘤细胞的影响116年]。最后,prodrug-converting酶已被引入VACs无毒高活性化合物转化为有毒产品内肿瘤(117年]。

Gomella等人报道一个阶段我研究增加剂量的膀胱内的野生型真空吸尘器(Dryvax疫苗)管理muscle-invasive-bladder患者癌根治计划是为谁最终治疗(118年]。这项研究检查了4个病人,治疗3次2周最大剂量为10⁸胆囊切除术前空斑形成单位。这项研究甚至表明,野生型真空吸尘器可以安全地管理进入膀胱,引起淋巴细胞和诱导的招聘当地的炎症反应。除了轻微的局部毒性,没有严重的治疗相关副作用的报道。优秀的耐心宽容的膀胱内的真空吸尘器和重要免疫浸润后滴注法支持的潜在使用真空吸尘器作为膀胱内的溶瘤细胞的代理膀胱癌症治疗。

临床资料已经出版的第一目标和武装溶瘤细胞的痘病毒应用于临床,jx - 594。这是失活的惠氏应变休假J2R(病毒TK)和gm - csf基因的插入119年]。第一阶段临床数据报告的瘤内注射七手术患者无法治愈的皮肤黑素瘤(120年]。多个注射jx - 594剂量空斑形成单位/病变有超过6周。整体治疗的副作用,包括瞬态控制流感样症状和局部炎症,与偶尔的脓疱在注射部位出现的形成。五7个病人有一些应对治疗一个病人有一个完整的缓解。在我试验的另一个阶段,直接注入jx - 594肝肿瘤是耐受性良好,与病毒复制,gm - csf表达活跃,和肿瘤死亡观察(121年]。在这个剂量升级研究中,患者曾接受多个治疗注射空斑形成单位每3周,平均3.4治疗。十个病人,三显示部分反应,6个有稳定的疾病,和一个显示进展。jx - 594一般耐受性良好的最大耐受剂量10⁹空斑形成单位。dose-limiting毒性,高胆红素血,被认为在空斑形成单位,因为肿瘤肿胀,导致胆管阻塞。

二期试验研究的部分结果瘤内政府jx - 594肝癌患者的报告。他们报告说,6个月患者低剂量(10的生存⁸空斑形成单位)为48%,和高剂量(10⁹空斑形成单位)为75%。12个月生存分别为18%和75%,(122年]。高效的肿瘤死亡似乎存在剂量依赖的相关性属性可以系统性或肝毒性限制后交付。jx - 594最近进行一个阶段我在23日剂量递增试验通过静脉输液管理癌症晚期实体肿瘤患者对多个其他处理有了抗性。本研究建立了一个最大可行的剂量空斑形成单位/千克(相当于总剂量约空斑形成单位)[123年]。这是第一次报告的复制和表达的转基因转移性肿瘤静脉输液管理后的溶瘤细胞的病毒。由于膀胱的解剖分离,可以管理更高的剂量病毒本地没有系统性影响。鼓励临床结果与溶瘤细胞的治疗其他癌症的真空吸尘器进一步的调查表明,溶瘤细胞的真空吸尘器作为膀胱癌治疗应是优先考虑的事情。

8。结论

手术,BCG,患膀胱癌的化疗显著进展缓慢但不完全根除疾病。患者NMIBC失败BCG治疗需要其他bladder-sparing治疗方案。本文讨论了潜在的溶瘤细胞的病毒作为膀胱癌的治疗选择。鼓励安全概要文件和抗肿瘤活性有了各种各样的溶瘤细胞的病毒。然而,临床前很少,更不用说临床、溶瘤病毒的数据已报告在膀胱癌。

尽管本文中描述的代理显示令人信服的早期临床前和临床结果的最终证明抗肿瘤疗效和安全性仍需提供的随机III期临床试验。因此,仍然存在不确定性的能力在当前治疗的病人有更好的影响。与任何病毒疗法,克服的主要障碍是交付足够的病毒粒子目标组织为了有一个预期的治疗效果。然而,膀胱可能提供一个环境来帮助克服这些问题。当地交付膀胱的孤立的环境可以使肿瘤暴露在大量的病毒滴度有限的系统性暴露和顺向毒性。的乳头状配置NMIBC有助于局部应用代理与取向的移行细胞癌。此外,这些代理似乎noncarcinogenic BCG和但与BCG可能管理早些时候在治疗的过程中(土耳其)后立即没有严重系统性疾病的重大风险。此外,直接由选择性复制转换NMIBC细胞瘤细胞溶解可能避免炎症和深刻的膀胱炎的症状。这些病毒制剂针对多个或顺序的组合途径可以防止耐药性的发展,增加了毒性。因此,安全性和有效性的潜在高度预测溶瘤病毒治疗的移行细胞癌权证立即进一步研究在临床前和临床水平。

确认

作者承认大卫·埃文斯和玛雅Shmulevitz(阿尔伯塔大学)有益的讨论。r·b·摩尔的实验室的工作是由阿尔伯塔癌症基金会(ACF)、加拿大国家癌症研究所(NCIC),加拿大癌症协会,阿尔伯塔省传统医学研究基金会(AHFMR)先生和润滑油的基础。在m·m·希特的实验室工作是由艾伯塔创新卫生解决方案(AIHS),阿尔伯塔癌症基金会(ACF)和加拿大卫生研究院的研究(CIHR)。k . g . Potts的助学金是由安东尼Noujaim支持的研究生入学奖学金。

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