晚期前列腺癌骨转移患者的包膜下睾丸切除术:一种不合时宜的干预?

抽象的

背景．姑息雄激素剥夺的转移性前列腺癌的治疗的影响是不容置疑的。双侧睾丸切除术代表了AD的传统方法，但在有利于过去几年对于LHRH类似物治疗减少。由于卫生保健系统的有限的经济资源，在价格经济的明确手术去势可能会出现一个复兴。方法．在这项单中心回顾性研究中，83例骨性转移性前列腺癌患者主要采用双侧睾丸囊下切除术进行治疗。记录对治疗的反应、到治疗失败的时间、总生存时间、因器官丧失造成的心理障碍、疾病相关的手术并发症和术后并发症。中位随访35个月(IQR: 26-46)。结果．患者手术时的平均年龄为72.1（54-91）岁。六例（7.2％）睾丸切除术后立即显示肿瘤进展。肿瘤缓解和总体生存时间的平均时间分别为29和36个月。该研究组的14％，表现出术后轻微并发症。没有发生以下双侧睾丸切除术的心理问题。结论．由于有效和持久的肿瘤疗效，低发病率和缺乏心理影响，双侧睾丸被膜下切除术似乎是转移性前列腺癌一线治疗可行和可取的选择。

1.介绍

在psa之前的时代，三分之一的前列腺癌(PCa)患者在诊断时出现远处转移，目前约为5%-10% [1］．尽管有这些变化，PCa仍然是第二常见的肿瘤相关死亡原因。2006年，德国有12000名男性死于PCa [1］．

抑制睾丸内分泌功能仍是晚期或转移性前列腺癌姑息治疗的金标准。早在1941年，Huggins和Hodges就证明了雄激素可以控制PCa的生长速度，并表明没有比雄激素剥夺(AD)更好的方法来实现对PCa生长的暂时控制[2］．基本上，AD治疗能够在90％的PCA患者中诱导缓解;中位的无进展生存范围从18至34个月增加[3.］．

AD最早的治疗方法是以双侧睾丸切除术为代表，这意味着对患者的最终治疗。采用己烯雌酚(DES)治疗是第一种可逆阉割方法。目前，药物阉割是通过LHRH类似物实现的，LHRH类似物自20世纪80年代以来就已问世，或通过GnRH拮抗剂在上个十年末获得批准。在LHRH类似物治疗下，抗雄激素的使用仍然限制了睾酮的初始增加(耀斑现象)。另外，它们也可以作为单药治疗，特别是在转移负荷边缘的患者，考虑到更好的生活质量，但与阉割相比，仅略短无进展生存期和总生存期[4］．

尽管双侧睾丸切除术表示示出具有起效快，手术去势的100％的符合优良肿瘤效率的有效方法，由于明确的字符，只是最小的副作用的事实，目前，优先级被给予医疗[5］．避免手术阉割的一个理性解释可能是由于睾丸损失而导致心理后果的期望[6］．1942年，Riba将亚面血管睾丸切除术（OE-R）描述为避免“空阴囊”的外科手术方法，而不会损坏肿瘤学效应[7］．此外，美国和欧洲的研究可以清楚地证明，通过LHRH类似物药物去势是相当比手术去势更昂贵[8，9］．

在目前的回顾性研究中，对11年期间接受OE-R治疗的83例骨转移性前列腺癌患者的无进展生存率和总生存率进行了分析，并结合国际上这方面的现有数据进行了讨论。此外，疾病相关和术后手术并发症以及心理影响的评价和讨论。

2.方法

在1990年1月至2000年12月期间，在柏林-摩比特临床中心对98例转移性PCa患者进行了OE-R。根据医院的电子病历和泌尿科医生的实际资料，83例骨转移患者的临床和肿瘤学参数可以被评估，其中63%为多发性转移。在15例被排除的患者中，有2例的检查标准没有完全记录下来，在另外13例患者中，OE-R作为骨转移性PCa的初级治疗未完成。在67例患者中可以准确评估PSA动力学(初始值和最低点)。局部麻醉给予OE-R，按原发表手术方法进行手术[7］．每个病人在手术当天接受抗生素单次注射。在所有病例中，术后疼痛都可以用非甾体抗炎药来控制。

根据肿瘤缓解时间和OE-R开始时的总生存期，采用Kaplan-Meier法计算肿瘤病程。为了确定肿瘤缓解的时间，死亡而无肿瘤进展的患者被死亡时间截断。16例患者术前PSA值未知;然而，在PSA值之后进行评估，因此即使在这些患者中，激素敏感性的结束也可以通过PSA值的增加和/或新出现的症状来确定。中位随访时间为35个月(IQR: 24-26)。

当患者自己表示心理问题时，考虑患者因睾丸丧失引起的心理相关障碍(标准1)，在使用抗抑郁药物的情况下(标准2)，或由精神科医生共同治疗(标准3)。关于这方面的信息由流动泌尿科医生记录的电子患者档案中获取。标准1由流动泌尿科医生提出的问题证明:“手术造成的美容或视觉后果是否影响了你的健康或身体意识?”

3.结果

3．1.病人的人口

OE-R时患者平均年龄为72.1(54-91)岁，根据ECOG标准患者一般情况中位值为0 (;49.4％）。共17名患者（20.5％）显示了≥2的ECOG性能状态。在所有情况下，存在组织学肯定的前列腺腺癌。70％（)的未分化肿瘤(单独Gleason模式:≥4)。67例患者术前PSA值已知，中位值为144 ng/mL (IQR: 68-259)。9.6%的患者()， AD的主要结果是达到最大激素阻断(OE-R +抗雄激素)。

３．２．操作参数

在62名患者中（74.7％），OE-R在局部麻醉中进行。其余21名患者另外接受塞多拉血管。代表主要由居民进行的外科手术（)，手术时间25分钟(11 ~ 47分钟)，中位20分钟。

中，描述了12例术后并发症（14.4％），在7例（3x血肿和4x伤口感染）中保守守保。在5名患者中，需要手术修订（2x大规模血肿和3x脓肿）。

３．３．肿瘤跟踪

激素疗效的中位时间为29个月，其中11%的患者()显示肿瘤缓解直到OE-R开始5年(图1）.对36个月的中位总生存期进行分析。5年后，16% ()的病人仍然活着。平均PSA最低点为10.5 (0.01-212)ng/mL，但45%的患者() achieved a PSA nadir under 2 ng/mL. Six patients (7.2%) showed immediate tumor progression after OE-R. Seven patients of the study group (8.4%) underwent chemotherapy for further treatment during castration-resistant status (different protocols,with Mitoxantrone 12 mg/m² q3w).

在病情进一步恶化期间，12%的患者发生病理性骨折(）.据来自走动泌尿科接收到的电子病人档案，没有病人的心理问题（标准1-3，第2）关于OE-R。患者的一半以上（(58%)声称在雄激素停止的一般后果(紊乱、抑郁、疲劳、肌肉萎缩、骨质疏松、性欲丧失和勃起功能障碍)下遭受心理折磨。

4.讨论

1895年，白色通过手术阉割治疗111名男性，通过治疗具有阻塞性前列腺增生的111名男性来证明了前列腺的激素敏感性[10］．1935年，大卫等人成功地分离出睾丸激素。随后，Huggins和Hodges开启了雄激素剥夺作为晚期前列腺癌的靶向治疗[2］．几十年来，手术阉割一直是转移性前列腺癌的金标准。1966年，哈金斯获得诺贝尔医学和生理学奖，以表彰他的学术成就。Coy等和Labrie等在1973年首次合成了有效的LHRH类似物。自20世纪80年代以来，这种新的物质类已经有效地作为转移性PCa的标准治疗方法应用[11，12］．

关于缓解和总生存率手术和药物去势的等价性已被充分验证[13，14］．本研究中位肿瘤缓解时间为29个月，处于肿瘤D2期原发性AD治疗PCa患者相应期望值的上限[15］．

睾丸切除术的优点之一是快速有效，可在术后3 - 12小时达到去势水平[16］．对于有症状的患者(骨痛、即将发生骨折和脊髓受压)来说，这是一个极其重要的因素。由于可能残留睾丸实质，卵巢- r在肿瘤上的安全性并不值得关注。术后睾丸激素和LH水平与双侧根治性睾丸切除术后相当[17，18］．

第二个优点是手术去势的确定方法能使患者很好地依从性。当提示间歇性雄激素剥夺(IAD)时，可能会出现不利情况[19］．在基础研究中，Goldenberg等人添加了这种形式的治疗，希望在无治疗间隔期间改善生活质量，并在激素敏感状态下延长治疗时间[20.］．大量临床研究进行比较的连续间歇AD（SWOG 9346）显示在总体生存率没有差异[21］．在最近的一项研究(SEUG)中，没有证据表明，与连续型AD相比，IAD患者生存率更高或生活质量改善[22］．

在本研究中，14%的患者发生了手术副作用;然而，只有5例患者需要进行手术修改。与国际水平相比，术后并发症的高发生率可能最终是基于以下事实:在我们的研究中，OE-R主要由住院医生进行(89%)。睾丸切除术和使用LHRH类似物或GnRH拮抗剂在其他副作用方面只显示出轻微的差异[23］．潮热、动力不足、性欲减退和勃起功能障碍是去势治疗的主要副作用，有患者报道。在我们的研究小组中，58%的患者患有精神疾病。在较长时间内，大约50%的患者发生骨质疏松性改变。在这种情况下，似乎有理由应用双膦酸盐或rank配体抑制剂(Denosumab)同时治疗[24，25］．由于这样的事实：前列腺癌主要发生转移到骨骼，预防病理性骨折是由使用该comedication的预期。

在我们的研究组中没有检测到由睾丸损失引起的心理菌株（按照标准1-3）。关于这一点，启动了Zoladex前列腺癌组研究的代表性研究，该研究比较了医学与手术阉割患者的患者的生活质量和心理状态[26］．在这项研究中，包括147名前列腺癌患者在肿瘤级D1-D2（诺雷德115和睾丸切除术32），患者能够个别地选择那种疗法，以及最后，在诺雷德观察臂有关的生活质量的优点和心理状态。特别是在身体意识的部门，患者手术去势报道损害[26］．然而，也有研究有最好的证据表明，两组治疗在“身体形象”和“生活质量”方面没有差异[27］．在“前列腺癌预后研究”中，与接受睾丸切除术的患者相比，使用LHRH类似物治疗的男性乳房明显增加(25%对10%)，总体健康状况降低(35%对28%)[28］．此外，患者服用LHRH类似物危重描述感觉更经常提醒他们的待遇和他们的癌症病情。由于这个原因，他们觉得生活质量有负面影响[28］．

对于睾丸切除术患者普遍存在的由睾丸缺失引起的体像分配较差的情况，应考虑Issa等人的论文[29］．本研究对88例经LHRH类似物预处理的睾丸切除患者()，将研究1组的睾丸重量与研究2组进行比较，研究2组为未进行药物预处理的睾丸切除术患者(）.预处理组患者睾丸的中位重量显著降低(7 vs . 15 gr;) [29］．考虑到Riba (e- r)所描述的手术方法后的体积保护效应，与医学阉割患者相比，睾丸切除术后患者身体意识丧失的一般数据必须更谨慎地解释。在一项研究中，Chadwick等人显示，如果将睾丸切除术作为一种治疗选择，大约50%的晚期前列腺癌患者会选择睾丸切除术[30.］．此外，Mariani等人的一项非常有见地的研究再次证明，70%有免费治疗选择的患者会选择LHRH类似物治疗[31］．然而，在20%的治疗费用自理的情况下，只有24%的患者愿意接受药物激素消融[31］．

治疗的每一项研究评估成本效益明确肯定相比，药物去势的睾丸切除术的优势。即使是以前的研究，被睾丸切除术后住院描述的绝对时间较长，同意本声明[32，33］．在马里亚尼等人的研究。这已经被引用，96例患者进行了分析。用LHRH类似物治疗被评估为10.7倍到13.5倍比手术去势更昂贵[31］．关于治疗的审议应包括公共卫生系统有限的财政价值，考虑到在治疗效果平等的情况下，不充分的资源政策将是短视的，而且还会限制其他病人的治疗选择。

本研究表明了一些限制，必须考虑对结果的解释。它是一种基于研究组中包含的有限患者的回顾性研究（每年仅增加8名患者），他们在相对较长的时间和不同的外科医生期间被治疗。考试期（1990-2000）在多西紫杉醇批准之前发生;这可能是更糟糕的中位数生存（35个月）的原因之一。在评估期间缺乏证据建议的基础上缺乏化疗的可用性，只有8％的患者在抵抗肿瘤阶段（CRPC）进行化疗。大多数患者只获得了最佳的支持性护理。除此之外，只有81％的患者，术前PSA值是已知的。必须批判性地注意到，由于标准化和经过验证的问卷，未确定睾丸损失造成的心理障碍的评估。

总之，本研究表明，Riba (e - r)所描述的包膜下双侧睾丸切除术在转移性前列腺癌的初级治疗中仍然是一种非常有效的方法，且副作用很少。这一程序结合了患者的高舒适度，没有精神障碍和低成本的财政有限的公共卫生系统。

5.结论

在医疗保健系统成本激增的背景下，OE-R作为一种雄激素剥夺的有效治疗选择和一种只有很少副作用的经济有效方法，可能会经历复兴。因此，OE-R在转移性PCa的初级治疗中可以重新获得越来越高的相关性。

利益冲突

作者报告没有利益冲突。作者自己负责的内容和文件的撰写。

作者的贡献

O. Rud和J. Peter为统计分析准备了数据，并帮助起草了论文。R. Kheyri构思了这项研究，参与了设计和协调，并进行了数据采集。C. Gilfrich和A. Ahmed监督研究的设计和过程。W. Boeckmann和P. Fabricius参与了这项研究的设计，并帮助起草了论文。M. May参与了研究的设计和协调，对数据进行了统计分析和解释，并起草了论文。所有作者阅读并批准了最终论文。O. Rud, J. Peter和R. Kheyri对本文贡献相同。

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