文摘
目标。膀胱过动症(OAB)是一种慢性疾病,但抗胆碱能类的比较试验,通常用于治疗OAB,一般都只执行长达12周。没有一个长期干预的比较研究。方法。我们进行了一项52周前瞻性随机对比研究来评估两个抗胆碱能类的疗效和耐受性。结果。四十一日本患者治疗OAB被随机分配到imidafenacin和solifenacin组。没有区别OABSS KHQ分数两组之间,但引起的不良事件的严重程度和发生率抗胆碱能类显示随时间增加组之间的差异。的严重性,口干,便秘的发生率显著降低在imidafenacin集团(和、职责)。结论。这项研究是第一个显示属性的差异长期定位试验中没有检测到抗胆碱能类短期学习。自从OAB是一种慢性疾病,我们得出这样的结论:imidafenacin比solifenacin从安全的角度来看。
1。背景
膀胱过动症(OAB)是一种综合征定义为尿紧迫性有或没有急迫性尿失禁的症状,通常与频率和夜尿症(1]。OAB范围从10%到20%的发病率在欧洲和美国2,3]。发病率的人年龄≥40岁在日本是12.4%;也就是说,大约有810万人患有OAB。OAB强烈的发生率与年龄和老年人(≥70岁)超过30%4]。OAB降低生活质量(QOL),是一个重要的健康问题5]。
主要治疗OAB是药物治疗,抗胆碱能类(毒蕈碱的受体拮抗剂)推荐作为第一选择。然而,这些药物作用于整个身体和毒蕈碱的受体可能引起口干、便秘等不良事件(6]。Imidafenacin和solifenacin介绍了日本在2006年和2007年,分别。这两种药物有良好的选择性膀胱的唾腺[7- - - - - -11]。
抗胆碱能类的几个比较试验已经完成,但是这些通常使用的研究期间12周(12- - - - - -22]。因此,长期药物耐受性需要评估在实际的临床情况因为OAB是一种慢性疾病。重要的是为临床医生理解药物的药理档案OAB和选择药物基于长远。因此,我们进行了52周前瞻性随机对比研究来评估疗效和耐受性imidafenacin和solifenacin作为OAB新型抗胆碱能类。
2。方法
2.1。道德
执行这项研究作为一个潜在的、开放、随机、平行对照试验中比较imidafenacin的长期疗效和耐受性和solifenacin在日本新OAB患者。依法进行的这项研究是赫尔辛基宣言后,关东Rosai医院伦理委员会的批准。入学前在这项研究中,研究的目标和方法以及其他必要的相关问题向病人解释保护人权。所有的病人给入学前书面知情同意在自愿的基础上。
2.2。主题
患者进入本研究从2009年1月至12月,直到2010年12月。受试者男性和女性患者年龄≥50岁和< 80岁被诊断出患有OAB基于他们的膀胱过动症症状评分(OABSS: 0-15范围,更高的分数表明强烈的条件),没有接受任何抗胆碱能类。患者尿紧迫性的分数≥2分和总OABSS≥3点参加这项研究。其他入选标准是至少4周,治疗OAB症状。排除标准药物治疗OAB的历史;抗胆碱能类疾病并发症禁忌(严重的心脏病,治疗闭角型青光眼,重症肌无力,胃出口和肠梗阻,麻痹性肠梗阻,和胃和肠道弛缓)残余尿量≥100毫升(由腹部超声);强大的前列腺癌和膀胱癌的可能性;急性活跃尿路感染;病人认为不合格的调查员负责。
2.3。研究设计
研究设计如图1。给患者知情同意观察4周为建立基线数据进行测试。患者符合所有入选标准,不符合排除标准被随机分配到imidafenacin或solifenacin组。病人imidafenacin组花了0.1毫克平板imidafenacin早餐和晚餐后一天两次。病人solifenacin组花了5毫克平板solifenacin早餐后。布什政府时期将52周,患者imidafenacin和solifenacin至少12周被包含在疗效分析。随机分配组是由中央登记制度在制药、和年龄和性别因素赋值。
类似药物尿频、尿失禁和OAB抗胆碱能类(tolterodine, propiverine oxybutynin, flavoxate),胆碱能和任何药物正在开发的影响并不明确不允许在研究期间避免的影响伴随药物的疗效评价研究中的药物和研究对象的安全。alpha -阻滞剂被允许作为伴随药物的限制使用一个特定的药物没有改变剂量和管理并没有取代另一种药物在研究期间(观察和治疗阶段)。泌尿道的和生殖器手术、导管、间歇导尿,电和磁刺激治疗也被限制在研究期间。
2.4。评价疗效和耐受性
年龄,性别,体重,OAB史,残余尿量,尿流试验,前列腺体积与心电图(ECG)进行评估的观测时期作为背景数据。
功效的主要终点是OABSS从基线的变化。主要的端点安全3抗胆碱能类造成的不良事件:口干、便秘、和视力模糊。口干的严重程度是评估在三分范围内:温和,几乎不明显;温和,可容忍的饮用水;严重,无法忍受的饮用水后,导致停药的试验药物。调查人员确定病人是否有便秘或视力模糊基于面对面的面试。便秘是由病人自己主观评估和咨询期间获得这些信息。便秘患者接受口服药物。类似于便秘,视力损害是由病人自己在访问主观评估咨询。
功效的二次端点OABSS组件基线的变化(白天频率,夜间尿频,尿急,和紧迫性尿失禁)和王的健康调查问卷(KHQ)得分。KHQ是生命质量问卷调查具体的尿失禁,已被翻译成好几种语言,包括日本。第二端点安全不良事件,实验室测试,血压,脉搏,尿流测试、残余尿量,和12导心电图(QT间隔)。残余尿量是由腹部超音波后立即排尿。前列腺体积计算基于结论:超声发现当时招生的研究。
测量有效性和安全性进行评估在6点:在观察期结束,4、12,28岁,40岁,52周后治疗的开始时期。残余尿量,尿流试验(Qmax,排尿量、排尿时间),最后确定12导心电图观察期间,和4,12,52周后治疗的开始时期。研究人员进行了一次采访使用OABSS和KHQ在每一个访问。证实了药物遵从病人自己在每一个访问。如果病人要求停药期间的药物咨询,调查员采访病人来确定原因。如果病人不去医院,原因是通过电话确定。
2.5。统计分析
(1)疗效分析
功效分析集由病人imidafenacin solifenacin至少12周,不包括不合格的病人和病人限制伴随药物或疗法。描述性统计疗效端点(价值观、金额和利率的变化)计算每个计量点。变化的平均值±标准偏差(SD)或的意思是单独策划组在图上的价值y设在和时间的x设在。描述性统计值和生命质量的变化和变化为每个测量计算分(平均数±标准差)从观察期结束作为一个图所示。统计分析是由社会团体内部的比较和Mann-Whitney Wilcoxon试验U测试组间比较。
(2)安全分析
安全分析集由病人imidafenacin solifenacin至少一次,为谁后可用信息安全管理。抗胆碱能类引起的不良事件的发生率(口干、便秘、和视力模糊)被Fisher精确检验评估,口干的严重性被Mann-Whitney评估U测试。kaplan meier曲线的第一个不良事件造成的抗胆碱能类被logrank测试评估。残余尿量和QT间隔被Wilcoxon测试评估。显著性水平是0.05。
3所示。结果
病人的细节图所示2。共有41名患者治疗OAB访问我们医院从2009年1月至12月,给了知情同意参加这项研究,21岁和20随机分配到imidafenacin solifenacin组,分别。因此,安全分析集包括41个病人。
短期疗效分析组由35个病人(83.3%)不断imidafenacin或者solifenacin至少12周,包括17 imidafenacin组和18 solifenacin组。长期疗效分析设置包括25例(62.5%)不断把imidafenacin或solifenacin 52周,包括11 imidafenacin组和14 solifenacin组。治疗没有显著差异的两组之间完成()。imidafenacin组的六名病人(14.3%)和4 (9.5%)solifenacin组药物至少持续12周,但低于52周。在这些患者中,中断发生在病人选择由于OAB症状缓解imidafenacin组3例(7.1%),而且由于严重的1口干(2.4%)和缺乏功效2 solifenacin组(4.8%)。其他原因中止两组相似。
35的背景病人至少12周的试验性药物,包括短期疗效分析如表所示1。没有显著差异在年龄、性别、OABSS在基线(8.0±2.0和8.7±2.4),病例的比例和温和的严重性(15/17,88.2%和14/17,77.8%)在imidafenacin solifenacin组。4的得分为每个OABSS组件之间也没有不同组(数据没有显示)。残余尿量也没有差异,空洞体积,排尿时间、最大尿流率(Qmax), QT间隔,男性患者,前列腺体积和频率之间的α-受体阻滞剂管理组。
25的背景病人52周的试验性药物,包括在长期疗效分析如表所示2。在这些病人中,没有明显的差异背景因素和OABSS基线(9.0±1.3和8.9±2.4)在imidafenacin solifenacin组。
3.1。功效
功效在12周评估在短期内组35例疗效分析。变化总OABSS设置如图3。变化总OABSS长期疗效分析组25例图所示4。功效分析的结果显示,imidafenacin之间疗效无显著差异和solifenacin治疗12周,52周。关于OABSS组件基线的变化,夜间排尿事件的数量的分数在52周的开始治疗后改变了−imidafenacin组0.6±0.7,0.1±0.8 solifenacin组与组之间的显著差异。没有其他OABSS组件在任何测量两组之间的成绩差距显著点(数据没有显示)。
为KHQ域分数的变化相对于那些在基线35岁患者在短期内功效和25例长期疗效集合数据所示5和6,分别。分数域的变化KHQ(一个生命质量问卷调查具体的尿失禁)从基线两组之间没有差别在12和52周。因此,这项研究的结果表明,imidafenacin solifenacin有类似的功效,OAB短时间内12周和长期的52周。
3.2。安全性和耐受性
imidafenacin的耐受性和solifenacin很好。不良事件发生在imidafenacin组中76.2%的患者和95.0% solifenacin组。一个病人停止solifenacin由于严重的口干而没有中断的情况下imidafenacin出于这个原因。口干的发病率在52周imidafenacin组71.4%和90% solifenacin组与组之间没有显著差异。然而,严重的观察口干solifenacin组4例(20%),但在没有病人imidafenacin组。此外,口干的情况下imidafenacin组明显比solifenacin组(Mann-Whitney温和U测试:)。口干的总体严重程度也显著温和imidafenacin组在整个研究期间(表3)。在52周便秘的发生率也显著降低imidafenacin组(分别为14.3%和65.0%,表3)。视力模糊了52周的发生率两组之间没有显著差异(分别为9.5%和35.0%,表3),没有不良事件相关的血压和脉搏率两组。kaplan meier曲线的第一个不良事件造成的抗胆碱能类图所示7。没有差别的发生率中度或重度组在12周分析之间的口干(logrank测试:,数据没有显示),但这在52周发病率显著不同分析(日志等级测试:;图7)。也没有便秘的发生率两组之间的差异的病人服用imidafenacin或solifenacin至少12周(日志等级测试:数据未显示)。然而,服用药物的患者的发病率明显高于52周solifenacin组(日志等级测试:)。没有显著差异的发病率视力模糊,服用该药物的患者至少12周(日志等级测试:数据未显示)或连续52周(日志等级测试:)。
(一)
(b)
(c)
残余尿量和QT间隔的变化如表所示4和5,分别。残余尿量显著增加发生在两组在12周与基线相比。残余尿量没有增加从基线发生在52周imidafenacin小组,但显著增加solifenacin组中被发现。两组之间没有显著差异,也没有病人超过100毫升的残余尿量在两组。QT间隔无显著变化观察两组在整个研究期间。此外,虽然尿流测试的结果(Qmax、排尿量和排尿时间)两组略有改变,没有发现显著变化后12和52周。
4所示。讨论
这项研究是第一个前瞻性随机对比研究的疗效和耐受性的抗胆碱能类OAB患者52周的时期。以前的比较研究抗胆碱能类使用的研究期间12周(12- - - - - -22),但OAB是一种慢性疾病,需要检查的长期疗效和耐受性药物用于治疗OAB。这项研究的结果表明,抗胆碱能类应选用基于长期的有效性和安全性。正如预期的那样,我们没有发现显著差异在OABSS和KHQ imidafenacin和solifenacin团体之间的分数。口干的发病率在为期12周的分析是16.9%而在52周分析为39.2%,强调评价长期安全的重要性。口干是温和的严重程度在0.2毫克/天的剂量imidafenacin solifenacin比5毫克/天,口干的严重性和群际差异随时间增加。
Imidafenacin和solifenacin小说OAB抗胆碱能类,是为了有良好的选择性膀胱在唾腺和M3受体控制膀胱平滑肌的收缩。的疗效和耐受性imidafenacin(0.2毫克/天),solifenacin(5毫克和10毫克/天)所示一个为期12周的三期双盲对比试验在日本propiverine(20毫克/天)作为控制(20.,22]。关于安全,口干的发病率和严重程度是显著降低0.2毫克/天的剂量imidafenacin propiverine比20毫克/天,和便秘的发生率也低。口干的发生率也显著降低solifenacin在5毫克/天,但明显高于solifenacin 10毫克/天,相比之下,在20毫克/天propiverine;和便秘的发生率明显高于10毫克/天solifenacin propiverine比20毫克/天。因此,常规剂量的solifenacin被设定为5毫克/天。
基于这些先前的报道,0.2毫克/天imidafenacin和5毫克/天solifenacin被用作研究中的剂量。这种选择是有几个原因。首先,大多数病人在较低的初始剂量治疗实践和随后需要增加剂量的20%至30%。第二,有可能增加的频率在两组之间的剂量可能不同,是否允许剂量的增加。第三,比较低剂量减少不良事件的合理评估长期的耐受性。
在一个为期12周的三期临床试验在日本,便秘的发生率与5毫克/天solifenacin是10.6%,和没有什么区别,0.2毫克/天imidafenacin或20毫克/天propiverine [22]。在52周的政府,与imidafenacin发生率分别为9.9%和19.0%23)和5毫克/天solifenacin (24),分别;也就是说,大约两倍的三期临床试验。这些结果表明,便秘是抗胆碱能类类似的不良事件重要性口干。米克等人最近进行了荟萃分析在OAB患者便秘和抗胆碱能类之间的关系,发现患者便秘的风险翻了一番抗胆碱能类至少2周。solifenacin的优势比分别为3.0,2.9,trospium oxybutynin 2.3, 2.1为fesoterodine tolterodine darifenacin 1.9, 1.4。因此,便秘药物之间的不同的风险,这可能取决于不同的变化对毒蕈碱的受体的亲和力的药物(25]。
不同的不良事件发生率与imidafenacin solifenacin可能是因为两种药物之间的药物动力学的差异。在老鼠和老鼠,山田等人发现,抗胆碱能类不同瀑特异性亲和力毒蕈碱的受体(26- - - - - -29日]。Solifenacin还要经历一个很长的半衰期和毒蕈碱的受体结合不仅膀胱也唾腺和结肠癌在较长时间内(26),减少唾液分泌和肠道蠕动,导致严重的口干、便秘。相比之下,imidafenacin半衰期较短,不绑定到毒蕈碱的受体在冒号(29日),占的便秘发生率较低。然而,在膀胱imidafenacin和毒蕈碱的受体结合在较长一段时间里,尽管血液半衰期短(29日]。
本研究的一个限制是小规模的单中心设计。然而,一个单独的机构进行研究也排除了interobserver可变性和机构之间的变异,这提高了结果的可靠性。我们强调,这个临床试验条件下执行在实际临床实践。在日常实践中,新药物开发与试验,医生必须尊重病人的请求,这将导致频繁改变治疗计划。停药后的原因进行调查或通过电话面试,我们发现持久性研究药物使用的实际临床实践的好相比以前的报告。因此,Wagg等人发现持久性是相对较低的对于大多数antimuscarinics后12个月(27.1 - -36.3%,包括oxybutynin solifenacin, tolterodine,和trospium) (30.]。在最近的研究中,有10个辍学生患者自从35个病人药物至少12周,包括在功效分析,但这些患者中仅有25药物连续52周(图2)。这10个病人6在solifenacin imidafenacin组和4组。然而,中断的原因是缓解OAB症状在imidafenacin组3例,反映药物的积极影响。另3例在这组停止审判由于出现神经性膀胱功能障碍引起的脑梗死(脑梗死的发病之间的因果关系和imidafenacin除外)1例和频繁访问另一个疾病2例;因此,没有一个病人停止imidafenacin这样消极的原因与毒品有关。相比之下,2例停用solifenacin由于缺乏的影响和一个病人停止solifenacin由于严重不良反应;因此,3例停用solifenacin消极的原因。的6例服用imidafenacin或solifenacin少于12周,并不包括在功效分析没有停止消极的原因。没有差异的比例两组病人连续治疗,而这些数据排除的可能性明显功效在52周分析是由于辍学的患者的药物是无效的。辍学的可能性影响患者长期分析的结果也被排除,因为辍学只在solifenacin组不良事件发生。
Imidafenacin和solifenacin发达国家减少抗胆碱能类造成的不良事件。这项研究的结果表明,长期耐受性imidafenacin优于solifenacin而没有差别在两组之间的疗效。我们注意到,这两种药物可以增加的剂量,因此进一步的研究应该在高剂量进行比较长期的耐受性。药物与新颖的机制,包括β3受体受体激动剂,也是目前正在开发的治疗OAB,和试验来评估这些药物的长期疗效和耐受性很重要因为OAB QOL-related疾病。
5。结论
这项研究是第一个长期试验显示属性的差异不能被探测到的抗胆碱能类短期学习。OAB Imidafenacin和solifenacin都有效,但与Imidafenacin不良事件的发生率明显低于solifenacin。也有时间不良事件的严重程度和发生率的差异。自从OAB是一种慢性疾病,我们得出这样的结论:治疗imidafenacin比solifenacin从安全的角度来看。
附录
缩写
| OAB: | 膀胱过动症 |
| OABSS: | 膀胱过动症症状评分 |
| KHQ: | 国王的健康问卷。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
所有作者的关东大Rosai医院泌尿外科部门参与研究的设计和实施。m . Zaitsu起草。n石田药房(部门)进行随机分配。所有作者进行审核和批准的最终版本。
承认
作者感谢帮助和支持在关东大Rosai医院的护士。