钙离子阳性的Cajal间质细胞在膀胱中的作用及其可能的治疗靶点

抽象

在胃肠道中，Cajal (ICCs)间质细胞作为起搏器细胞产生慢波活动。胃肠道中类似ICCs的间质细胞已通过其在膀胱中的形态特征被鉴定出来。试剂盒作为ICCs的识别标记。膀胱内的ICCs可能参与平滑肌束之间的信号传递，从传出神经到平滑肌，从尿路上皮到传入神经。最近的研究表明，神经与平滑肌细胞间的催尿ICC信号转导改变引起的自发收缩性障碍，以及移行上皮细胞与感觉神经间通过移行上皮ICC信号转导的障碍都可能导致膀胱过活。最近的报道表明KIT不仅是这些细胞的检测标记，而且可能在膀胱功能的控制中发挥关键作用。c-kit受体抑制剂甲磺酸伊马替尼对膀胱功能的研究提示，kit阳性的ICCs可能是降低膀胱过活性的治疗靶细胞，c-kit受体的阻断可能为OAB治疗提供新的治疗策略，但仍需进一步研究。

1.简介

膀胱过度活动综合征(OAB)以尿频尿急为特征，伴或不伴急迫性尿失禁，常伴有夜尿。在美国人口中，16.5%(16%的男性和16.9%的女性)的18岁以上有与OAB一致的症状[1个]。该疾病的患病率随年龄增长而增加，OAB显著影响与健康相关的生活质量[1个–三]。

紧急性是OAB综合征的核心症状，但其潜在机制尚未完全了解[4个]。OAB症状传统上被认为是由于过度活动的膀胱逼尿肌。Drake等展示了正常和OAB功能的外周自主模块和肌膀胱丛的模型，逼尿肌过度活动(DO)是由于平滑肌模块兴奋和抑制的平衡发生改变而导致外周自主活动的症状性表达夸大的结果[5个]。另一方面，越来越多的证据显示尿路上皮具有特殊的感觉和信号特性，并可能介导急症[6个,7个]。此外，间质细胞在介导OAB急症中的作用以及OAB的病理生理近年来引起了广泛关注。

在胃肠道中，Cajal的间质细胞(ICC)作为主要的起搏器细胞，向邻近的平滑肌注入去极化电流，自发地启动慢波和相应的相位收缩[八]，在肠神经细胞向平滑肌细胞传递信号中起基础性作用[9个]。ICCs表达原癌基因c-kit，并通过受体激酶基因产物KIT信号传导[10]，作为ICCs的识别标记。在泌尿道，包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道，KIT阳性的ICCs被称为间质细胞（IC）、ICC样细胞或肌成纤维细胞[11]它们的形态特征[5个,12,13，但在组织之间表现出差异性，这可能解释了器官的个体特征[13]。

许多研究小组试图阐明膀胱内ICC的生理特性，但已表明膀胱内ICC并不一定具有胃肠道ICC的典型生理功能[11]. 明确ICCs的功能可能是阐明OAB和DO病理生理学的捷径。因此，本文综述了KIT阳性ICC在膀胱中的分布和功能，以及KIT阳性ICC与OAB的关系，并探讨了KIT阳性ICC对OAB可能的治疗靶点。

2.kiti阳性ICC的分布和形态

ICC具有用于波形蛋白，连接蛋白43，和cGMP [免疫反应性14–16]. 此外，香草醛、嘌呤能和毒蕈碱受体在尿路上皮下icc上表达[17–19]。另一方面，KIT在ICC中表达，但不表达平滑肌或成纤维细胞[9个,10]是一个公认的ICC检测标记物；然而，关于KIT是否在膀胱其他结构中表达的确切证据仍然缺乏。一些研究人员证明，膀胱内ICC的存在已经在啮齿动物和人类的KIT（也称为c-KIT）抗体中得到证实。膀胱内icc位于膀胱壁各处[20.，按形态和方向可分为至少两个亚群，即逼尿肌平滑肌层的ICCs(逼尿肌ICCs)和移行细胞层的ICCs (subu移行细胞ICCs) [15,20.,21]。这些ICCs与逼尿肌平滑肌密切相关，并与各区域胆碱能神经发生结构性相互作用[15,20.–22]。

在逼尿肌平滑肌层，ICCs优先位于平滑肌束边界，也分布于肌束之间。它们与平滑肌束平行，与壁内神经密切相关[20.]。这些形态的研究结果表明，在膀胱IC卡可作为像那些在胃肠道以及在细胞与细胞之间的交流发挥了重要作用，在膀胱壁的信号整合起搏器，尽管国际商会的作用的假说膀胱起搏器电池一直有争议。

Suburothelial IC卡，其也被称为成肌纤维细胞，具有几个分支从中心胞体发出的纺锤和星状形形态[11,20.–23]。它们被广泛地通过间隙连接连接以形成功能性的合胞体[15]。此外，试剂盒和神经检测标记物PGP9.5的双重标记表明，ICCs彼此与神经紧密贴合，形成相互连接的细胞网络[14]，被认为参与膀胱的信号传导，可能在调节感觉过程中起作用，导致排尿反射的启动[15)(图1个)。

在膀胱IC卡还从其他细胞区分开通过其独特的超微结构特征。有通过透射电子显微镜观察到的ICC的超微结构特征的若干报告[6个,14,23,24]. ICCs的一个基本特征是梭形或星状细胞，胞浆呈淡嗜酸性，细胞核呈长形（图2个)。这些细胞超微结构的一个关键元素是纤维连接，一种细胞到基质的连接，由肌丝和纤维连接蛋白丝系统聚集在一个离散的细胞表面斑块上[24]。Rasmussen等报道了逼尿肌ICCs超微结构的详细信息，并揭示了人逼尿肌平滑肌层中存在两种不同类型的ICC: cd34阳性、cd -117阴性、胞浆细长、肌样特征的细胞和成纤维细胞样细胞。他们的结论是逼尿肌ICCs可能与胃肠道中的ICC类似。Wiseman等报道了上皮下ICCs的特征[16，显示一层细胞学上兼具成纤维细胞和平滑肌细胞特征的细胞，ICCs包括成束的细细胞质丝、致密体、线性排列的表面下空泡，以及间断的基底板。这些细胞与无髓鞘的轴索静脉曲张密切接触，其中含有透明大的致密核囊泡，或单独可见透明囊泡。Johnston等人也展示了ICCs的超微结构，包括平滑肌细胞典型的粗丝缺失、致密体或致密带，以及线粒体、核糖体、小泡、高尔基体和发育良好的非扩张rER [23]。这些形态的研究为未来的形态和受损膀胱功能的条件下，IC卡的生理研究的基础。

(一)

(b)

3. kit阳性ICC的功能

胃肠道的ICCs是其自发活动的起搏器信号来源，在肠神经元向平滑肌细胞传递信号中起着重要作用[25,26]。同样，膀胱在充盈期也会有阶段性的或自主的活动，包括有节奏的短暂收缩[27,28];但是，单个肌细胞可以产生动作电位，但不是自发产生的[27]。Hashitani等报道自发性动作电位和相关钙波沿膀胱平滑肌束边界几乎同时发生，然后传播到另一边界，可能通过缝隙连接[29]。最近的证据表明，在膀胱IC卡还可以在确定自发活动的模式发挥作用，尽管它们的精确作用较差成立于尿道比在消化道[30.–32]。因此，一些研究者的重点之一是确定ICCs作为驱动平滑肌壁的起搏器细胞或作为膀胱神经肌肉传导的中介细胞的作用。

ICCs是否能作为起搏器细胞仍存在争议。如上所述，在逼尿肌层中，ICCs优先出现在肌束的边界处，这里是自发Ca的起始点^{2 +}瞬变开始，这表明瞬变在产生自发激发方面可能是至关重要的[21]. 另一方面，Hashitani等人。报告说自发性钙^{2 +}从实际上IC卡记录的瞬变独立地那些平滑肌的发生，即使同步的Ca^{2 +}波穿过肌束[扫33]。IC卡可以比在实际生成他们[在沿束介导的动作电位的传播更重要27,29]。在人膀胱c-kit标记中发现，在人OAB逼尿肌中ICCs明显多于正常标本[34可能支持这一观点，因为在这些组织中，条带之间的收缩看起来更协调[20.];因此，它们可能不是电起搏器细胞。

最近，已经提出，IC卡可作为感测网络接收/从/发送信号至尿路上皮，调制传入膀胱神经支配，和/或激活一个脊柱或壁间反射弧[功能35]。Sui等人证明，上皮下ICCs对外源性药物有反应，与调节膀胱感觉反应有关;由物理细胞间接触增加的反应[36]。不仅逼尿肌的ICC也是suburothelial IC卡显示自发电和Ca^{2 +}发信号[22,23,33,37,38]。它们对外源性神经递质如三磷酸腺苷(ATP)和乙酰胆碱(Ach)也有反应，并表达purinergic (P2Y)_6个、胆碱能M_三）受体和前列腺素受体1型和2（EP1 EP2和）18,19,23,39]. 提示ICCs通过对ATP、Ach和前列腺素的反应参与膀胱的感觉过程，在膀胱功能的调控中可能起重要作用。此外，其他的神经递质，如连接蛋白43（间隙连接，如细胞间通讯）和cGMP（对一氧化氮有反应；NO）在ICCs中的表达，可能对正常和病理生理学（OAB）非常重要[15,29]。

尽管KIT被用作ICCs的鉴定标记，但最近的报道表明KIT不仅是这些细胞的检测标记，而且可能在膀胱功能的控制中起到至关重要的作用[34,40]。有几篇报道用KIT突变小鼠和大鼠评估了KIT的作用[41–43]。McCloskey等最近利用杂合KIT突变小鼠(W/Wv)报道了膀胱内icc样细胞的生理功能，该小鼠在660 in氨基酸上有点突变c - kit这会导致酪氨酸激酶活性的降低但不会消除。这些小鼠的ICC呈KIT-和vimentin免疫阳性，W/Wv和野生逼尿肌的电性和收缩特性有相似性[44]. 另一方面，纯合子KIT突变体WsRC-Ws/Ws大鼠，在c-KIT cDNA大鼠的酪氨酸激酶结构域中有12碱基缺失[41]，回肠和结肠的起搏器活动受损，导致运动障碍[42,43]。我们研究了在突变体KIT大鼠的膀胱形态和生理结果，以便澄清KIT途径的干扰是否影响膀胱活性45]。在KIT突变大鼠膀胱内压测量的每个参数是相似的正常条件下的野生型大鼠。有趣的是，然而，在突变型KIT大鼠膀胱炎化学在intercontraction间隔的减少比在野生型大鼠较小，表明在突变体KIT大鼠减少有害膀胱的感觉。这些结果表明，KIT起着膀胱功能中起重要作用，特别是在病理病症，以及某些排尿障碍可以与受损KIT在IC卡的信令相关联。

干细胞因子（SCF），用于KIT的天然配体，与各种生物阶段，如造血，再现，再生和细胞增殖相关联46]然而，SCF在膀胱中的分布和作用尚不清楚，尽管c-kit在膀胱中的作用已逐渐被阐明。我们的初步数据表明，膀胱尿路上皮产生的SCF可能通过与c-kit结合而起到一种可能的介导作用[47]。所述SCF /的c-kit途径导致多种途径，包括磷脂酰肌醇-3激酶，磷脂酶C-γ，Src激酶的活化，Janus激酶/信号转导和转录和丝裂原活化蛋白的活化剂激酶途径[48]。生物学性质，并在膀胱中的SCF /的c-kit途径的机制的阐明的识别可以提供更深入地了解膀胱的生理学。

4. kit阳性ICC和OAB和DO的病理生理学

人类胃肠运动障碍，如胃轻瘫，慢性特发性假性肠梗阻，失弛缓症，和慢性便秘，已经在胃肠道的功能失调的区域ICC的损失相关联49]。虽然知之甚少在膀胱IC卡的作用，本知识表明IC卡的功能可以是区域特异性的，特别是在病理条件下[50]。目前已在膀胱IC卡和OAB或DO之间的相关性的报告。疯长，荆棘等。证明的c-kit阳性的ICC在人类OAB逼尿肌比正常更逼尿肌众多[34]，提示逼尿肌ICC与OAB的病理生理学有关。下OAB的条件下，增加的平滑肌细胞之间的电耦合可占逼尿肌平滑肌的兴奋性增强[51]。因此，自发激发从自发性动作电位得到的[52可传播较长距离，引起多个肌肉束同步收缩，从而提高膀胱内压力[13]。事实上，膀胱壁的微运动，可能归因于一个肌肉束单位的自发收缩，已被报道在膀胱过度活动的大鼠模型中增强[53]。

尽管膀胱尿路上皮一直被认为是一种被动屏障，但最近的研究表明，尿路上皮参与感觉机制并释放多种生物活性介质，如ATP、一氧化氮和乙酰胆碱。尽管神经源性的基础已经被认为是传出和传入自主神经的改变，但是在排尿反射期间，通过尿路上皮下ICCs增加从尿路上皮到传入神经的信号传递的作用已经引起了特别的重视[54]。因此，许多研究者关注移行上皮上ICCs与OAB和DO病理生理的相关性，因为它们可能在信号传递中发挥重要作用，并负责膀胱控制。我们研究了膀胱部分出口梗阻(PBOO)豚鼠ICCs的分布，膀胱测量显示膀胱过度活动[55]。PBOO膀胱中KIT或vimentin免疫反应性ICCs在浆膜下增多，在移行细胞层分布改变，提示ICCs分布改变可能与膀胱过活性的病理生理有关。因此，不仅在迫使肌平滑肌层神经与平滑肌细胞间的ICC信号转导改变引起的自发收缩性障碍，而且在移行上皮ICC细胞与感觉神经间的信号转导受到干扰，都可能导致OAB和DO的发生。此外，PBOO模型中ICC的超微结构特征也发生了变化。这可能导致ICC与神经或平滑肌细胞之间的信号转导异常[55，提示ICCs的定量或定性变化可能是膀胱壁内同质或异质细胞群间病理信号传递增加的原因;然而，由于人类OAB的病理生理并不一定与pbo诱导的逼尿肌过度活动一致，因此需要对人类OAB标本进行进一步研究。

5.kit阳性ICC作为未来OAB的治疗靶点

正常的生理膀胱收缩主要是由毒蕈碱受体介导的，主要是M_三子类型，带有M_2个充当次要备份角色的子类型。另一方面，膀胱松弛似乎是通过β肾上腺素受体，在大多数物种中都有很强的作用β_三组件;因此，干扰这些受体的信号转导可能是开发治疗OAB药物的可行方法[56]。它是公认的抗胆碱药物能有效减少症状和提高的OAB患者的生活质量。目前，抗胆碱能药物在OAB的药物治疗的首选。除了其作为当前护理标准的状态，合规性和持续性往往受不利影响。虽然选择β_三-肾上腺素受体激动剂是治疗OAB的潜在有用的药物，将需要其他治疗OAB的药物选择。

甲磺酸伊马替尼(Glivec)是c-kit受体酪氨酸激酶和癌基因Bcr-Abl的选择性抑制剂，用于治疗慢性髓系白血病和胃肠道间质瘤已获得食品和药物管理局批准。有研究表明，抑制c-kit可通过膀胱ICCs上的c-kit受体降低膀胱活性[15,34,35,40,57]。我们使用细胞内微电极，等距肌肉紧张的录音和膜片钳技术[审查了豚鼠膀胱逼尿肌平滑肌伊马替尼对自发激发和离子通道活性的影响57]. 甲磺酸伊马替尼（10μm）在不影响动作电位爆发形状的情况下将动作电位爆发转化为连续放电，但在50μm时，单个平滑肌细胞的自发动作电位消失。在<10 时，对内向和外向电流几乎没有影响μ男，但它们抑制在> 50 μM、我们还利用全器官浴技术研究了甲磺酸伊马替尼对离体豚鼠膀胱的膀胱内压的影响，并证明甲磺酸伊马替尼以剂量依赖的方式降低了整个膀胱内自发压力升高的幅度[40]。结果表明icc样细胞可能负责产生动作电位爆发和逼尿肌平滑肌收缩。Biers等研究表明，甲磺酸伊马替尼可抑制人逼尿肌诱发的平滑肌收缩和自发活动，对人体正常组织影响较小[34]。他们还证实了甲磺酸伊马替改善膀胱容量，顺应性，排尿量，尿频和豚鼠膀胱测压过程中减少收缩的阈值和自发活性34]。Vahabi等。最近报道了伊马替尼以剂量依赖性方式降低carbacol诱导阶段性收缩的振幅和频率在正常和糖尿病组织中[35]。这些报道表明，甲磺酸伊马替尼抑制自发性收缩，因此可能减少OAB症状。另一方面，如上所述，膀胱上皮下ICCs可调节膀胱壁的感觉反应和自发活动。Sui等人的研究表明，一些直接或通过激活感觉机制影响膀胱活动的反应被相邻细胞间的物理连接显著增强，而这种增强被甲磺酸伊马替尼消除[36]. 他们还发现甲磺酸伊马替尼降低了离体膀胱的自发收缩活动。尽管在阐明这些发现的临床意义之前，需要更多关于ICC作为靶细胞的潜能的数据，但KIT阳性ICCs可能是减少膀胱过度活动的治疗靶细胞之一，阻断c-KIT受体可能为OAB的治疗提供一种新的治疗策略。

6。结论

目前改善OAB治疗的局限性是由于我们对该病的主要病理生理学缺乏了解。阐明ICC功能在膀胱中的作用，可能有助于进一步了解OAB的作用机制，并提供新的治疗靶点。KIT阳性ICCs可能参与平滑肌束间、传出神经至平滑肌、尿路上皮至传入神经的信号传递，可能成为OAB和DO未来药物治疗的重要靶点，但由于KIT在膀胱中的作用尚未完全阐明，还需要进一步的调查和更多的证据。

缩写

国际刑事法庭:	卡哈尔的间质细胞
OAB公司：	膀胱过动症
做：	逼尿肌过度活动
ATP:	三磷酸腺苷
SCF：	干细胞因子。

致谢

本文由格兰特在急救21791516教育，文化，科学的日本文部，技术部，日本泌尿外科学会的第一个青年研究基金，以及内藤基金会的部分资助。

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泌尿外科进展

膀胱过度活动:病理生理学，诊断和治疗

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