膀胱过动症(OAB)综合征的特点是有或没有尿频和紧迫性尿失禁,并且经常伴有遗尿症。在美国人口,16.5%(16%的男性和16.9%的女性)18岁以上有符合OAB症状( 1]。这个条件的患病率随着年龄的增加,OAB显著影响健康相关的生活质量( 1- - - - - - 3]。

紧迫的核心症状是OAB症状复杂,但潜在的机制并不完全理解( 4]。OAB症状是传统上被认为是导致膀胱逼尿肌过度活跃的肌肉。德雷克等人显示外围自治模型模块和myovesical丛在正常和OAB功能,和逼尿肌过度活跃(做)结果夸大症状表达外围的自主活动,造成转变平滑肌的兴奋和抑制平衡模块( 5]。另一方面,有越来越多的证据表明,尿道上皮有专门的感官和信号特性,并可能调解紧迫性( 6, 7]。此外,在调节紧迫感和间质细胞的作用的病理生理学OAB最近引起了相当大的关注。

在胃肠道,卡哈尔间质细胞(ICC)作为主要的起搏细胞去极化电流注入邻近平滑肌自发发起慢波和相应阶段的收缩( 8],发挥根本性作用的传播信号肠平滑肌细胞(神经元 9]。可以表达原癌基因c - KIT,信号通过受体激酶基因产物,工具包( 10),可以作为识别标记。在尿路,包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道,KIT-positive可以,被称为间质细胞(IC), ICC-like细胞,或myofibroblasts [ 11),也被他们的形态特征 5, 12, 13),但显示变化之间的组织,这可能占个人特征的器官 13]。

许多组织试图阐明他们的生理功能在膀胱,但表明,国际刑事法庭在膀胱并不一定ICC在胃肠道的典型生理功能( 11]。识别的功能可以可能阐明OAB做的病理生理学的捷径。因此,在本文中,我们总结的分布和功能KIT-positive ICC在膀胱KIT-positive之间的关系可以OAB,并讨论可能的治疗OAB KIT-positive ICC的未来目标。

国际刑事法庭对波形蛋白免疫反应性,connexin-43, cGMP [ 14- - - - - - 16]。此外,草酸、purinergic和毒蕈碱的受体表达在suburothelial可以( 17- - - - - - 19]。另一方面,装备,由国际刑事法庭表示但不是平滑肌或成纤维细胞( 9, 10),是一种行之有效的检测ICC的标志;然而,仍然缺乏明确的证据是否装备在膀胱表示在其他结构。一些研究者表明,在膀胱ICC的存在已经证明使用抗体工具包(也称为c - KIT)在啮齿类动物和人类。可以在膀胱位于膀胱壁( 20.),可分为至少两个亚种群的形态和方向,也就是说,可以在逼尿肌平滑肌层(逼尿肌可以和可以suburothelial层(suburothelial可以( 15, 20., 21]。这些可以与逼尿肌平滑肌密切相关,使结构与胆碱能神经的相互作用在每个区域 15, 20.- - - - - - 22]。

逼尿肌平滑肌层,可以优先位于平滑肌束的边界,也分布在肌肉束。他们与平滑肌束并行运行,与校内的神经(密切相关 20.]。这些形态的研究结果表明,可以在膀胱可以作为心脏起搏器的胃肠道以及发挥重要作用在细胞间通信集成信号在膀胱壁,虽然假说的作用可以在膀胱起搏细胞仍有争议。

Suburothelial可以,这也被称为myofibroblasts,主轴,形态之有几个分支来自中央soma ( 11, 20.- - - - - - 23]。他们是广泛联系在一起的缝隙连接形成一个功能合胞体( 15]。此外,双标记工具和神经检测标记,PGP9.5,证明可以是彼此紧密附着和神经,并形成一个相互关联的蜂窝网络( 14),据说参与膀胱的信号通路,并可能在缓和的感官中发挥作用的过程,导致排尿反射的起始( 15)(图 1)。

可以在膀胱也有别于细胞通过其独特的超微结构特征。有一些报道称,ICC透射电子显微镜观察到的超微结构特征( 6, 14, 23, 24]。可以的一个基本特性是主轴或细胞之淡嗜酸性胞浆,一个细长的电子致密核(图 2)。这些细胞的超微结构的一个关键因素是,fibronexus cell-to-matrix结,肌丝和纤连蛋白丝组成的系统融合在一个离散的细胞表面菌斑( 24]。拉斯穆森等人报道逼尿肌超微结构的详细信息,可以显示两个不同类型的国际刑事法庭在人类逼尿肌平滑肌层:cd34多,cd - 117 -细胞细胞质过程和肌肉的功能,和纤维母细胞。他们得出的结论是,逼尿肌可以可能类似于刑事法庭在胃肠道。怀斯曼等人报道的特点suburothelial可以( 16),显示层细胞与成纤维细胞和平滑肌细胞的细胞学特征,可以包含包细胞质纤维,密集的尸体,地下液泡的线性阵列,一个中断的基板。这些细胞密切接触者,无髓鞘的轴突静脉曲张包含明确的混合物和大猴小泡,或独自清楚的囊泡。约翰斯顿等人也表明可以的超微结构的概况,其中包括一个没有厚的灯丝,密集的身体或密集带典型的平滑肌细胞,线粒体、核糖体、囊泡、高尔基和发达的nondilated r ( 23]。这些形态研究提供一个基础为未来的形态和生理的调查可以在膀胱功能受损的情况下。

我们知道可以在胃肠道起搏信号,造成他们的自发活动的起源,和他们有一个重要的角色在传输信号的肠平滑肌细胞(神经元 25, 26]。同样,膀胱发展阶段或自治活动组成的有节奏的瞬时收缩在填充阶段( 27, 28];然而,单一的细胞可以产生动作电位,但不是自发 27]。Hashitani等人报道,自发动作电位和相关的钙波几乎同时发生在膀胱平滑肌束的边界,然后传播到其他的边界,可能通过缝隙连接( 29日]。最近的证据表明,膀胱也可以扮演一个角色在决定自发活动的模式,虽然他们的精确作用是建立在尿路比在胃肠道 30.- - - - - - 32]。因此,一些研究者的主要焦点之一是确定的角色可以是起搏器驱动平滑肌细胞墙或中介机构在膀胱的神经肌肉传导。

是否可以可以作为起搏细胞仍存在争议。如上所述,逼尿肌肌肉层,可以发现优先在肌束的边界从自发的Ca^{2 +}瞬态产生,这表明他们可能产生自发激励的关键( 21]。另一方面,Hashitani等人报道,自发的Ca^{2 +}瞬态记录从实际上可以发生独立的平滑肌即使同步Ca^{2 +}海浪席卷肌肉包( 33]。可以在中介传播可能更重要比实际上产生动作电位的包他们( 27, 29日]。发现在人类膀胱,c - kit标签显示可以在人类OAB逼尿肌明显多于正常标本( 34]可能支持这个建议,因为在这些组织收缩出现更好的协调整个条( 20.];因此,他们可能不会电起搏细胞。

最近,有人建议,可以将函数作为传感网络接收/发送信号/膀胱上皮,调制传入膀胱神经支配,和/或激活脊髓或校内的反射弧( 35]。隋等人证明suburothelial可以应对外生代理参与调节膀胱感觉反应;通过物理细胞间接触反应增强( 36]。不仅逼尿肌可以而且suburothelial可以显示自发电和Ca^{2 +}信号( 22, 23, 33, 37, 38]。他们还应对外源性应用三磷酸腺苷(ATP)和乙酰胆碱等神经递质(Ach),和表达purinergic (P2Y₆、胆碱能M₃)受体,和前列腺素受体类型1和2 (EP1和EP2) ( 18, 19, 23, 39]。这些发现表明,在膀胱的感觉过程可以采取行动应对ATP,哦,和前列腺素,可能会发挥重要的功能作用对膀胱功能的控制。此外,其他发射机,比如connexin-43(缝隙连接,例如,细胞间通信)和cGMP(一氧化氮反应;没有)可以表达的,可能是非常重要的对正常和病理生理学(OAB) ( 15, 29日]。

虽然装备是可以作为识别标志,最近的报告表明,装备不仅是检测这些细胞的标志,但也可能扮演着重要的角色在膀胱功能的控制 34, 40]。一些报告评估工具包使用工具包突变小鼠和大鼠的作用[ 41- - - - - - 43]。麦克洛斯基等人最近报道ICC-like细胞的生理功能在使用杂合的工具包突变小鼠膀胱(W /西弗吉尼亚州),它有一个点突变氨基酸660年 c - kit导致减少但不能废除酪氨酸激酶活性。这些老鼠工具包,vimentin-immunopositive刑事法庭,有相似之处电气和W /西弗吉尼亚州和野生型逼尿肌的收缩性能( 44]。另一方面,纯合子工具包突变WsRC Ws / Ws老鼠,有12 bp删除c - KIT cDNA酪氨酸激酶域的大鼠( 41],受损的心脏起搏器回肠和结肠的活动,导致运动障碍( 42, 43]。我们研究了形态学和生理发现膀胱的工具包变异老鼠为了澄清是否干扰装备的途径影响膀胱活动( 45]。每个参数的cystometry KIT基因变异的老鼠与野生型老鼠在正常情况下。然而,有趣的是,减少intercontraction间隔与化工装备变异老鼠膀胱炎是小于野生型老鼠,建议减少有害变异老鼠膀胱感觉工具包。这些结果表明,装备在膀胱功能起着重要的作用,尤其是在病理条件下,某些排尿障碍可能与受损设备信号可以。

干细胞因子(SCF),装备的天然配体,与各种生物阶段,如造血作用、生殖、再生和细胞增殖 46];然而,自洽场的分布和作用在膀胱尚不可知,但尽管c - kit在膀胱的作用已经逐渐澄清。我们的初步数据表明,自洽场中产生的膀胱尿道上皮作为可能的中介通过绑定到c - kit ( 47]。自洽场/ c - kit途径导致多个通路的激活,包括phosphatidyl-inositol-3激酶磷脂酶C-gamma, Src激酶,Janus激酶/信号传感器和催化剂的转录和增殖蛋白激酶通路( 48]。识别的生物属性和说明现金流量表的机制/ c - kit通路在膀胱可能提供更多的洞察膀胱的生理学。

人类胃肠蠕动障碍,如胃轻瘫、慢性特发性肠道pseudoobstruction失弛缓性,和慢性便秘,与损失有关的刑事法庭在胃肠道功能失调的地区 49]。虽然是知之甚少的角色可以在膀胱,目前的知识表明,也许可以有针对性的功能,特别是在病理条件下( 50]。有报道称之间的相关性在膀胱和OAB还是可以。棺材等人证明c-kit-positive可以比正常人类OAB逼尿肌多逼尿肌( 34),这表明逼尿肌ICC与OAB的病理生理学有关。OAB条件下,增加平滑肌细胞之间的电耦合可能占逼尿肌的兴奋性增强平滑肌( 51]。因此,自发激励产生的自发动作电位( 52)传播距离较长,可能会导致同步收缩的多个肌肉束提升膀胱内的压力( 13]。事实上,膀胱壁的微动,这可能是由于自发收缩的肌肉束,单位已报告在膀胱过度活跃的老鼠模型增强[ 53]。

虽然膀胱尿道上皮经典被认为是一个被动的障碍,最近的研究表明,尿道上皮参与感知机制和释放一些生物活性介质,如ATP、一氧化氮和乙酰胆碱。尽管神经源性的基础上考虑传出和传入的变化自主神经,增加信号传输从膀胱上皮的作用通过suburothelial传入神经在排尿反射可以吸引特定的相当大的注意力( 54]。因此,一些研究人员关注suburothelial之间的相关性可以OAB的病理生理学和做的,因为它们可能发挥重要作用在信号传输和膀胱控制负责。我们调查的分布可以与部分因为豚鼠膀胱出口梗阻(PBOO),显示膀胱过度活跃在cystometry [ 55]。工具包的人口或波形蛋白免疫反应性的可以提高浆膜下层及其分布在PBOO膀胱suburothelial层中的改变,建议可以改变分布可能导致膀胱过度活跃的病理生理学。因此,不仅干扰引起的自发收缩性改变ICC神经和平滑肌细胞间信号转导逼尿肌平滑肌层的扰动也移行细胞细胞间的信号转导和感觉神经通过suburothelial刑事法庭可能诱发OAB和做。此外,ICC改变PBOO模型的超微结构特征。这可能产生异常信号转导ICC与神经或平滑肌细胞( 55),这表明定量或定性的变化可以可能占病理上增加信号传输之间的同质或异质种群在膀胱壁的细胞;然而,由于人类OAB不一定是一致的病理生理学pBOO-induced逼尿肌过度活跃,进一步的研究需要使用人类OAB标本。

膀胱的正常生理收缩主要是由毒蕈碱的受体,主要是M₃亚型,M₂亚型起到二次备份的作用。另一方面,膀胱放松似乎是由 β-adrenoceptors,在大多数涉及强大的物种 β₃组件;因此,干扰这些受体的信号转导可能是一个可行的方法来开发药物治疗OAB [ 56]。完善,antimuscarinic药物是有效地减少症状和改善OAB患者的生活质量。目前,antimuscarinic药物药理治疗OAB的第一选择。除了他们的地位,目前的标准治疗,遵从性和持久性经常受到不利影响。尽管选择性 β₃肾上腺素能受体受体激动剂治疗OAB是潜在有用的代理,其他选项需要医学治疗OAB。

甲磺酸伊马替尼(Glivec)是一种选择性的c - kit受体酪氨酸激酶抑制剂和致癌基因bcr - abl和食品和药物管理局批准用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质肿瘤。一些研究人员已经证明,通过c - kit受体抑制c - kit减少膀胱活动在膀胱可以 15, 34, 35, 40, 57]。我们检查了甲磺酸伊马替尼对自发激励的影响和离子通道活动在豚鼠膀胱逼尿肌平滑肌用细胞内微电极,等长肌肉紧张录音和膜片箝技术( 57]。甲磺酸伊马替尼(10 microM)动作电位脉冲转换成连续发射而不影响其形状但在50 microM废除自发动作电位在单一的平滑肌细胞。它对出入口洋流影响很小< 10 μ在> 50 M,但抑制它们 μm .我们也调查了甲磺酸伊马替尼对膀胱内的压力的影响孤立的豚鼠膀胱使用整个器官浴技术,并证明了甲磺酸伊马替尼的振幅降低自发压力上升在整个膀胱剂量依赖性的方式( 40]。结果表明,ICC-like细胞可能是负责生成的动作电位和逼尿肌收缩平滑肌。棺材等人证明了甲磺酸伊马替尼抑制诱发平滑肌收缩和自发活动在人类OAB逼尿肌,用更少的影响正常人体组织( 34]。他们也证明了甲磺酸伊马替尼改善膀胱容量、合规、空心卷,尿频和减少收缩阈值和自发活动在豚鼠cystometry [ 34]。Vahabi等人最近报道,甲磺酸伊马替尼的振幅和频率降低carbacol-induced阶段的收缩在正常和糖尿病组织剂量依赖性的方式( 35]。这些报告显示,甲磺酸伊马替尼抑制自发收缩,因此,可能减少OAB症状。另一方面,如上所述,膀胱suburothelial可以可能调节感官反应从膀胱壁和自发的活动。隋等人表明,一些反应,影响膀胱活动直接或通过感官机制的激活被相邻细胞之间的物理连接,大大增强,增大废除了甲磺酸伊马替尼( 36]。他们还发现,甲磺酸伊马替尼减少自发收缩活动孤立的膀胱。虽然更多的数据需要ICC作为靶细胞的潜力在阐明这些发现的临床意义之前,KIT-positive可以可能的治疗靶细胞减少膀胱过度活跃和阻止c - kit受体可能提供一个新的治疗策略在未来治疗OAB。

当前改善OAB疗法的局限性源于我们缺乏关于这种疾病的主要病理生理学的知识。澄清的作用在膀胱ICC函数可能会导致更大的理解OAB机制,并提供一种新的治疗目标。之间可能KIT-positive可以参与信号传输,平滑肌束,从传出神经从尿道上皮平滑肌和传入神经,因此可能是一个至关重要的目标药理治疗OAB和未来;然而,由于装备在膀胱的作用还没有完全澄清,进一步的调查和需要更多的证据。