在肾群众遗传咨询

文摘

泌尿科医师都面临一个肾癌病人要求他们后代的疾病的发生,通常这个问题的答案没有建立从科学的角度来看,只有在少数情况下执行种族隔离家族树。炉篦转变出现在小肾质量的检测和肾癌在过去几十年将促使我们知道家族研究的迹象,这是必要的,而且可能引用那些可疑的家族综合症患者专业肿瘤中心,可以适当的分子和家庭的研究。使用分子基因检测对早期识别高危家庭成员提高诊断的确定性和高危成员将减少昂贵的安检程序没有遗传致病突变。本综述将集中在家族综合征的分子基础与小肾群众和高危家庭成员家族研究的迹象。

1。介绍

肾细胞癌(RCC)影响每年全世界大约有150 000人,每年造成近78 000人死亡,其发病率似乎上升(1]。这种上升的趋势,部分由于日益增长的使用新的和改进的非侵入性腹部成像模式,如超声、CT、MRI (2,3]。最近几年,48 - 66%的信用社已发现偶然小肾肿块在无症状的患者中,而历史上大多数情况下调查后被诊断为腰痛或血尿(4]。碾压混凝土并不是一个单一的实体,而是由类肾上皮来源的肿瘤。广泛的组织学和分子研究导致共识碾压混凝土不同亚型分类(表1)[5]。

大多数情况下碾压混凝土被认为是零星而有估计遗传RCC综合症估计在1 - 4%,但主要临床和科学意义6,7]。首先,诱发基因的识别提供了基因测试的可能性:监视突变携带者导致早期诊断和治疗。其次,相同的基因的参与中演示了一些零星的信用社,提供洞察肾肿瘤发生的各种机制8]。到目前为止,10家族综合征与一个或多个相关的各种描述了RCC的组织学亚型,它们继承了一个常染色体显性特征,这意味着航母突变等位基因的个体有50%的机会突变基因传递给后代,因此相关的障碍(表2)[9]。这些诱发基因的不同性质涉及不同的机制和生物学通路在肿瘤发生碾压混凝土。因此,识别突变负责这些综合症在健康运营商构成挑战的临床管理这些人。

没有普遍接受筛查指南世袭RCC综合症;然而,一些建议。肾癌的遗传倾向时应怀疑一个人是患有肾癌近亲也诊断出患有这种疾病,和/或个人礼物时多病灶的肾肿瘤或先前的肾肿瘤的历史。家族病史应获得并创建一个血统,具体关注亲属与一个已知的癌症的历史。只要有可能(基因疾病时可识别),生殖系基因测试应该执行的渊源者。此外,作为一般规则,分子基因检测高危家庭成员是适当的,以确定需要继续,终身、临床监测。解释结果时最精确的致病突变已被确定在一个家庭成员的影响。那些有致病突变需要终身定期监测。与此同时,家庭成员没有遗传变异及其后代有风险类似于普通人群(10]。

在这种情况下,一般来说在基因检测环境中,是否存在易感基因的突变或者变异的类型决定了遗传综合征病例的临床驱动癌症。从这个意义上说,和美国大学的医学遗传学(ACMG)建议,我们可以描述下列情形10]:

情况1。
当存在突变:
(我)在文献中致病性序列变更报告;(2)序列变化预测是致病性但没有报告文学;(3)临床意义不明的序列变异;(iv)序列变化预测是良性的,但不是在文献中报道,(v)一个良性的序列改变是在文献中报道。

情况2。
可能如果没有检测到一系列变更:
(我)病人没有检测基因的突变(比如,一个序列改变存在于另一个基因在另一个位置);(2)病人不能检测到的序列改变序列分析(例如,删除,拼接网站删除);(3)病人一个区域的基因的序列改变(例如,内含子或监管区域)不受实验室的测试。

这里我们复习的四个最常见症状(冯·Hippel-Lindau世袭乳头状RCC世袭leiomyomatosis RCC和Birt-Hogg-Dube),相关基因的分子生物学和临床遗传咨询的后果。

2。冯Hippel-Lindau VHL病

2.1。临床表现和分子生物学

VHL(人类:193300)是继承了碾压混凝土的主要原因(11]。该综合征包括中枢神经系统(CNS)和视网膜可以,透明细胞碾压混凝土和肾囊肿,嗜铬细胞瘤、神经内分泌胰腺肿瘤、胰腺囊肿和内淋巴的囊肿瘤(12]。VHL发生在1/36 000年和VHL-associated肿瘤患病率相对较高的外显率(80 - 90%)发展第二个四年的生活。碾压混凝土的影响高达75%的患者60岁。碾压混凝土主要是多个双边和发生在一个平均年龄39岁(11,12)(表3)。

VHL基因是由生殖系突变引起的VHL肿瘤抑制基因位于3 p25-26伴随着失活的野生型的副本VHL在易感细胞通过基因杂合性丢失(LOH)启动子甲基化或体细胞突变(6]。

VHL病肿瘤抑制蛋白(pVHL)已经涉及到多种功能包括转录调控、转录后的基因表达,蛋白质折叠,细胞外基质的形成和ubiquitinylation [13]。pVHL的作用在低氧诱导基因的调控目标ubiquitinylation低氧诱导因子- 1和退化α(HIF1α)已经被阐明,导致模型的破坏VHL基因导致碾压混凝土和高度血管化肿瘤的生产。

在常氧条件下,HIF1αhydroxilated(−哦)在两个守恒的果仁糖残基通过EGLN prolyl羟化酶酶家族的成员。这个羟基化提供了一个substrate-recognition网站pVHL-E3泛素连接酶复杂,其中包含elongins C和B, cullin-2 (CUL2)和RBX1。Polyubiquitylation HIF1的αVHL的复杂导致的蛋白酶体降解26 s蛋白酶体(6)(图1)。

然而,在缺氧条件下,HIF1α不是羟化,pVHL不绑定,HIF1吗α亚基积累。HIF1α与HIF1形成β和各种低氧诱导的基因的转录激活(即。VEGF, EPO(促红细胞生成素)TGFα,PDGFβ)。同样地,当pVHL缺失或突变,HIF1α亚基积累,导致细胞增殖和肿瘤新血管形成的VHL病的特征(13]。

突变VHL(即基因要么防止其表达式。,deletions, and frameshifts, nonsense mutations, splice site mutations) or lead to the expression of an abnormal protein (i.e., missense mutations), and interesting genotype-phenotype correlations are emerging for VHL disease that relate to the development of RCC [14]。一群VHL突变称为1型,包括主要缺失和提前终止突变造成的全损pVHL功能,使整个频谱VHL-syndrome除了pheocromocytomas [15]。相比之下,2型突变,这大多是错义变化减少pVHL活动,使整个VHL光谱,嗜铬细胞瘤包括有或没有碾压混凝土,分别称为类型2 b和2型(6]。几项研究显示,类型1和类型2 b突变,使碾压混凝土,展示HIF1的完全丧失αubiquitylation和监管,而2型突变导致低氧诱导因子调节(一个不完整的缺陷16]。然而,2型突变已被证明扰乱绑定pVHL微管和废除相关microtubule-stabilizing pVHL功能,暗示有缺陷的细胞骨架组织在这个VHL表型(17]。第三个VHL-syndrome子类(2 c)型嗜铬细胞瘤容易使几乎完全(9]。2型c突变产生pVHL调节低氧诱导因子,但在纤连蛋白装配缺陷,表明可能fibronectin-matrix组装和嗜铬细胞瘤发展之间的联系(17]。另一个类的VHL点突变灭活pVHL函数通过扰乱适当的蛋白质折叠由chaperonin调节/有条件现金转移支付[18]。最近,两个独立的团体报道RCC的风险降低个人的完全删除VHL基因。这群人将定义一个新的VHL表型特征的低风险对碾压混凝土和嗜铬细胞瘤(19,20.]。

2.2。分子基因检测

的分子基因检测VHL主要是由序列分析检测的所有三个外显子点突变和小删除或插入和代表了72%的吗VHL突变,和删除分析(通过印迹,MLPA定量PCR,等等)检测部分或完整的基因缺失,占大约28%VHL突变(21,22]。

超过300种不同的VHL已确定[种系突变6,11]。突变发生在所有三个外显子,只有少数的突变发现在四个或更多的家庭(即。,Asn78Ser delPhe76 Arg161X、Arg167Gln Arg167Trp Leu178Pro)。密码子167热点突变。一个数据库的突变VHL基因是人类基因突变数据库网站维护的http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php。

分子基因测试显示在所有个人已知或疑似VHL综合症(23]。因为的检出率VHL基因突变是近100%,分子检测也可以用来评估个人用一个VHL-associated肿瘤和消极的疾病的家族史。此外,对于个人与VHL综合症的表现不符合严格的诊断标准,谁没有检测到VHL生殖系突变,新创的体细胞镶嵌性VHL应考虑致病突变。在某些情况下,这些人的后代的分子基因检测显示VHL突变(24]。

突变检测得到的分子水平的基因测试的VHL可以有效地排除VHL综合症与高度的确定个人孤立的成血管细胞瘤,视网膜血管瘤,或透明细胞RCC,没有检测到VHL致病生殖系突变;体细胞镶嵌性的VHL基因突变在这些人仍然需要考虑。年轻的个人,尤其是有多种病变,更可能有生殖系VHL比旧的突变,个人用一个病变(25]。

自嗜铬细胞瘤是VHL综合症的一部分频谱和可能发生的独家体现VHL综合症(2 c型),这些肿瘤家族史的人,或者那些在双边或多病灶的疾病,应该提供分子基因检测VHL[种系突变26]。生殖系VHL突变是罕见的在简单情况下的单边嗜铬细胞瘤(即。,an affected individual with no family history of VHL syndrome), unless the individual is younger than age 20 years. Exceptions are those individuals with a family history that is more consistent with familial paragangliomas of the head and neck, which are caused by mutations in various subunits of the gene encoding succinic dehydrogenase(SDH)[27,28),或个人特性与嗜铬细胞瘤相关的其他遗传疾病如多发性内分泌瘤类型2或2 b或神经纤维瘤病1型25]。

使用分子基因检测对早期识别高危家庭成员可以提高诊断的确定性和减少需要昂贵的安检程序在这些高危家庭成员没有继承了致病突变(29日]。此外,美国临床肿瘤学会(ASCO)标识VHL综合征组1障碍,即遗传综合征的基因测试被认为是标准管理的一部分高危家庭成员(30.]。早期识别的VHL综合症的表现可能允许及时干预和改进的结果;因此,无症状的临床监测高危个体,包括儿童,VHL综合症的早期表现是适当的。

2.3。遗传咨询

遗传咨询是一个过程,为个人和家庭提供信息的性质、继承和遗传疾病的影响,帮助他们作出明智的医疗和个人决策。

如上所述,VHL综合症是在一个常染色体显性遗传方式,和我们称之为渊源者(或索引)影响个人家族遗传性疾病是通过确定。据报道,约有80%的人患有VHL综合症有父而新创突变的影响VHL基因估计发生在约20%的渊源者。评估建议父母渊源者的一个明显的新生突变包括分子基因检测如果VHL先证者的致病突变。如果致病VHL突变的渊源者不知道,眼科检查和腹部超声评价,至少应提供父母双方(31日]。

渊源者的兄弟姐妹,兄弟姐妹VHL综合症的风险取决于父母的遗传状况:如果父母先证者的临床影响或致病VHL基因突变,兄弟姐妹的渊源者的风险50%继承改变基因;如果父母都没有确定的致病VHL基因突变在渊源者,VHL综合症的兄弟姐妹有一个小的风险,因为生殖系镶嵌性的可能性在一个父(目前镶嵌性的发生率是未知的)(24]。

每个受影响的后代个体的遗传变异的风险是50%VHL基因;但临床严重程度不是可预测的(图2),而其他家庭成员的风险取决于它们的生物与受影响的家庭成员的关系,可以由谱系分析和/或分子基因检测。

分子基因检测的高危家庭成员是适当的,以确定需要持续的临床监测。解释分子基因检测的结果是最准确的,当一个致病生殖系突变已被确定在一个家庭成员的影响。致病突变的人需要定期监测,而家庭成员没有继承了致病突变及其后代的需要没有未来担忧31日]。

因为早期发现高危个体影响医疗管理,测试无症状的个体在童年是有益的30.]。眼科筛查这些VHL综合症的风险尽可能早地开始,当然在五岁之前,分子基因检测可能被认为是在年幼的孩子。分子基因检测可能早些时候执行结果是否会改变孩子的医疗管理。

使用分子基因检测确定的遗传状况可能高危亲属家庭成员时临床诊断测试是可用的VHL综合症不是那么简单。这样的测试结果进行解释时需要特别谨慎。测试结果为阳性信号的存在高危家庭成员的VHL致病突变,表明相同的分子基因检测方法可以用来评估高危家庭其他成员的基因状况。然而,负面测试的VHL基因突变在这种情况下建议之一以下可能性:

(我)高危家庭成员没有继承了VHL致病突变;(2)的家族VHL突变可能不是被使用的分析;或(3)受影响家庭成员的VHL综合症的诊断是有问题的。

在这种情况下,大概是高危家庭成员有一个小,但有限的,剩余风险的遗传致病基因(即。,VHL综合征或其他遗传性疾病)。在咨询这样的个人,应仔细考虑的强度受影响家庭成员的VHL综合症的临床诊断,高危个体的关系受影响的家庭成员,一个未被发现的感知风险VHL(或其他)基因突变,可能需要某种形式的持续的临床监测31日]。

建议医生订购VHL分子基因检测和个人考虑在测试理解风险,福利,和限制发送样品之前的测试实验室。事实上,在一些国家,个人必须给和遗传分析前签署知情同意。

当父母没有渊源者的一种常染色体显性遗传条件致病突变或障碍的临床证据,很可能渊源者有一个新创突变。然而,可能的非医学解释包括备用父权或孕妇(即。,采用辅助生殖)或秘密也可以仔细探索。

3所示。世袭的乳头状碾压混凝土

3.1。临床表现和分子生物学

遗传性乳头状RCC (HPRCC)(605074年人类)的特点是多病灶的的发展,双边信用社乳头状1型(低品位与嗜碱细胞肿瘤和良好的预后)发生在年底的时候20%的基因载体和影响成员之间的男性/女性2:1的比例(6,32)(表3)。继承的模式符合常染色体显性遗传传输与外显率降低。转移少,年龄相关性外显率突变携带者似乎减少相对于外显率在VHL综合症(6]。

HPRCC主要由激活酪氨酸激酶域的种系突变见过原癌基因。见过位于7问,将总结通常是酪氨酸激酶受体,激活肝细胞生长因子(HGF) [33)(表2)。MET-HGF信号通路对细胞增殖很重要,epithelial-mesenchymal过渡,分支形态发生、分化和监管在许多组织的细胞迁移。大多数发生在遇到的种系突变在磷酸腺苷活化循环或口袋里,导致ligand-independent遇到激活(图3)[34]。

肿瘤患者从乳头状RCC的种系突变见过分析时,通常表明三倍体染色体7细胞遗传学研究和比较基因组杂交(CGH)提供第二次激活事件在肾细胞(9]。

3.2。分子基因检测

的分子基因检测见过主要是由外显子序列分析16 - 19所示。所有报告的改变包括点突变。十个已知突变都聚集在外显子酪氨酸激酶域的概率和所有错义突变改变氨基酸(V1110I、H1112R H1112Y, M1149T, V1206L, V1238I, D1246N, Y1248C, Y1248D, M1268T)。在四个密码子突变(V1110、D1246 Y1248, M1268)是同源抵抗激活突变在其他网站rtk (RET, c - kit, c-erbB)。两个不相关的北美家庭已确定H1112R突变和侧翼基因分型数据共享,暗示奠基者效应。其他突变只有弱改造潜力(Y1248C L1213V)授予anchorage-independent增长和入侵在转染细胞表型。

生殖系的分子基因检测见过突变是表示在所有个人已知或疑似HPRCC。

3.3。遗传咨询

没有特定的筛查指南家庭疑似HPRCC。鼓励个人在这些家庭与他们的医生讨论筛选肾癌的选择,包括超声和CT扫描。一些医生认为,个人HPRCC,或表明HPRCC家族史,应该每年检查30岁开始。

4所示。遗传Leiomyomatosis碾压混凝土

4.1。临床表现和分子生物学

世袭leiomyomatosis肾细胞癌(HLRCC)(605839年人类)易诱发多种皮肤和子宫平滑肌瘤,孤独的信用社乳头状2型(6,35)(表2)。

大多数人(76%)表现为一个或多个皮肤的平滑肌瘤。这些病变表现为当中浅棕色丘疹或结节分布在躯干和四肢,和偶尔的脸。百分之四十的患者HLRCC有轻微的皮肤表现有5个或更少的病变36]。组织学检查交错扩散一束束的平滑肌纤维与集中位于长blunt-edged核观察。

几乎所有的女性与HLRCC开发子宫平滑肌瘤(36- - - - - -38]。然而,是否所有的女性HLRCC有更高的患子宫平滑肌肉瘤的风险尚不清楚。HLRCC的原始描述,据报道,15%的子宫平滑肌瘤的女性也有子宫平滑肌肉瘤(39]。

多数肾肿瘤是单方面的,孤独的。大约10% -16%的个体与多个皮肤平滑肌瘤与HLRCC现在有肾肿瘤,肾成像进行(37,38]。大多数肿瘤被归类为“2型乳头状肾癌症,这显示明显的乳头状结构和组织病理学特点(高档肿瘤有大量嗜酸性细胞,咄咄逼人的课程,和一个糟糕的预后)(38)(表3)。检测肾肿瘤时的平均年龄是44岁,而且,相比其他遗传性肾脏癌症症状,肾肿瘤与HLRCC是积极的38]。

这种疾病是由生殖系肿瘤抑制基因的突变引起的跳频位于1 q42-43编码线粒体克雷布斯循环酶延胡索酸酯酶(EC 4.2.1.2。)35]。跳频由十个外显子组成包括22.15 kb的DNA和跨物种是高度保守的。酶的活性形式是homotetramer L-malate和延胡索酸酯催化转换。在哺乳动物中,有两个延胡索酸酶亚型(线粒体和胞质)相同的信使rna合成。初始合成后,跳频蛋白在线粒体外膜部分进口和加工(6]。

跳频酶的活动可以以培养皮肤成纤维细胞或细胞lymphoblastoid确认诊断。减少活动(≤60%)的跳频酶被发现在所有受影响的个人的诊断HLRCC [40,41]。

肾肿瘤发展的整体风险的机制尚不清楚,跳频-mutation-driven肿瘤发生未知到目前为止(6]。,这是合理的胞内延胡索酸酯积累的结果跳频失活原因减少诱导退化和低氧诱导因子通路中的基因的超表达更多的下游(42]。

4.2。分子基因检测

跳频是唯一已知的基因与HLRCC有关。80%至100%的患者HLRCC有可识别的序列变异跳频(36- - - - - -38]。包括错义突变,插入/删除,和无意义突变预测截断蛋白质,或替换或删除高度保守的氨基酸,以及几个whole-gene删除。约40个不同跳频突变已确定,分布在整个基因没有genotype-phenotype相关性(40]。几个突变发生在许多家庭,这可能反映了创始人效果;值得注意的是,Arg190His突变,这是最常见的突变(33%)在北美国家庭的一项研究中,和Arg58X Asn64Thr突变研究欧洲多个平滑肌瘤财团(6]。

生殖系的分子基因检测跳频突变是表示在所有个人已知或疑似HLRCC,包括个人使用以下:

(我)多个皮肤平滑肌瘤(至少有一个组织学证实平滑肌瘤)没有HLRCC家族史;(2)一个皮肤平滑肌瘤HLRCC家族史;(3)一个或多个tubulo-papillary、收集管或2型肾乳头状肿瘤有或没有一个家庭HLRCC的历史。

跳频测量酶活性可能有用的诊断HLRCC与非典型病例报告和察觉跳频突变(40,41]。

没有观察到的相关性跳频突变和皮肤病变的发生,子宫肌瘤,或肾癌HLRCC [36]。迄今为止,六名女性生殖系突变跳频已报告与子宫平滑肌肉瘤(43,44]。看来,跳频mutation-positive家庭一般不高度倾向于子宫癌症,但是一些个人和家庭似乎高危。

4.3。遗传咨询

一种常染色体显性遗传方式HLRCC是遗传的。一些人被诊断出患有HLRCC父母也有影响,有些HLRCC新创基因突变的结果。在这种情况下,案件的比例由新创突变是未知的细微表现父母没有评估和基因检测数据是不够的。建议评价父母的渊源者怀疑新创变异包括分子基因检测如果跳频致病突变的渊源者已被确认。然而,重要的是要注意,虽然有些人患有HLRCC有影响家长,家族史可能是负面的,因为家庭成员未能认识到疾病的早期死亡的父母在出现症状之前,或晚发型的疾病影响的父母。

在渊源者的兄弟姐妹的情况下,风险取决于基因渊源者的父母的地位。如果父母先证者的临床影响或有致病突变,每个兄弟姐妹的渊源者50%遗传突变的风险。如果无法检测到致病突变的DNA的父母,兄弟姐妹的风险很低,但比一般人群因为生殖系镶嵌现象存在的可能性38]。

其他家庭成员的风险取决于渊源者的父母的状态。如果找到一个家长或致病突变,影响他或她的家庭成员是处于危险之中。

不可能预测是否会发生症状,或如果他们这样做,发病的年龄,严重程度,和类型的症状或疾病进展的速度将在个人致病突变。

当父母没有渊源者的一种常染色体显性遗传条件致病突变或障碍的临床证据,很可能渊源者有一个新创突变。然而,可能的非医学解释包括备用父权或秘密收养也可以探索。

没有共识的临床监测HLRCC个人到目前为止,但是下面的临时建议被接受,直到达成共识会议上进行(31日]。

患者的临床诊断HLRCC,个人在跳频的杂合突变没有临床表现,和高危家庭成员未经分子基因检测应该定期监测由医生熟悉HLRCC的临床表现。

(我)的皮肤。完整皮肤检查建议每年每两年评估疾病的程度和评价的变化暗示了平滑肌肉瘤。(2)子宫。年度妇科咨询建议评估子宫肌瘤的严重程度和评价的变化暗示了平滑肌肉瘤。(3)肾脏。如果初始(基线)和第一个年度后续腹部CT扫描对比是正常的,这个评价应该每两年重复。

任何可疑肾损伤(不确定的病变,可疑的或复杂的囊肿)在以前的考试应遵循与CT扫描,没有对比。磁共振可以添加新陈代谢来识别活跃病变显示可能的恶性增长。必须考虑,超声检查单独从来都不是充分的。

应该评估肾肿瘤泌尿道的肿瘤外科医生熟悉HLRCC的肾癌。

5。Birt-Hogg-Dube综合症

5.1。临床表现和分子生物学

135150 Birt-Hogg-Dube(有限公司)综合征(人类)是一种遗传性皮肤病,容易使人温和的面部和颈部的皮肤病变,自发性气胸复发和/或肺囊肿,肾肿瘤(6,7]。大约15 - 29%的个人公司综合症肾肿瘤(45,46)(表3)。肾肿瘤通常是双边和多焦点的。肿瘤类型包括肾嗜酸性、chromophobe RCC oncocytic混合肿瘤,和少数的透明细胞RCC (47]。最常见的肿瘤是一种混合的嗜酸性和chromophobe组织学细胞类型,所谓oncocytic混合瘤(67%)、chromophobe RCC(23%),肾嗜酸性(3%)。只认为是良性肿瘤(肾嗜酸性48]。其他类型的在低频率包括透明细胞肾肿瘤报告碾压混凝土和乳头状肾细胞癌。多数肾肿瘤生长缓慢。诊断是48年的年龄中位数从31到71年(46]。

这种疾病是由生殖系突变引起的有限公司(FLCN)17号染色体上的基因p11.2 [49]。有限公司编码经酮,一种新的蛋白质未知函数,但它是高度表达的各种组织,包括皮肤和皮肤附件,1型pneumocytes,远端肾单位肾(50]。最近的研究表明,经酮可能参与能源和/或营养传感AMPK和mTOR信号通路(51]。

有限公司体细胞突变零星RCC是非常罕见的,但遇到甲基化30%的碾压混凝土组织学类型(52]。在种系突变有限公司,再加上体细胞突变和杂合性丢失在肿瘤组织中,表明经酮的功能蛋白质的损失是肿瘤形成的基础在舱壁综合症(53]。

5.2。分子基因检测

有限公司有限公司是唯一已知的基因与综合症。公司各种突变已确定家庭综合症。所有突变预测蛋白质截断。最常见的突变是胞嘧啶插入或删除,在第11外显子出现在polycytosine束,暗示hypermutable热点的存在(46,47]。百分之五十三的家庭有限公司综合症已经发现的插入或删除polycytosine束在第11外显子(突变热点)46]。所有编码外显子序列分析学报》第4 - 14(外显子)增加的突变检测渊源者84% (46]。

分子基因测试显示在所有个人已知或疑似有限公司综合症包括与以下个人。

(1)5个或5个以上的面部或躯干的丘疹和至少一个组织学证实fibrofolliculoma [54)有限公司有或没有的家族史。(2)有限公司的家族史与单个fibrofolliculoma综合症或单个肾肿瘤或自发性气胸的历史。(3)多个和双边chromophobe、oncocytic和/或oncocytic氢化物肾肿瘤。(4)单个oncocytic、chromophobe或oncocytic-hydrid肾癌的肿瘤家族史与任何上述肾细胞肿瘤类型。(5)一个常染色体显性遗传原发性自发性气胸无家族史的慢性阻塞性肺疾病的历史。

突变有限公司被发现在家庭居多的继承了自发性气胸。肺参与似乎是唯一表现;外显率是100%55,56]。

获得突变有限公司已确定在零星的透明细胞肾细胞癌52,57)和结肠癌(58,59没有其他相关肿瘤的特征遗传疾病。

类型之间没有相关性观察有限公司突变和肺和皮肤的表现。然而,个人polycytosine大片第11外显子的缺失可能患肾癌的风险低于个人与其他突变(46]。

5.3。遗传咨询

有限公司综合症是在一个常染色体显性遗传方式。有些人一直综合症有影响父母和一些公司综合症新创基因突变的结果。病例的比例由新创突变是未知的足够数量的父母并没有评估微妙的表现,也没有足够的临床数据评价了影响父母分子基因检测。评估建议的家长一个渊源者怀疑新创突变包括分子基因检测的致病突变有限公司基因识别渊源者中。但是,尽管有些人诊断为公司综合症有影响家长,家族史可能是负面的,因为家庭成员未能认识到疾病的早逝的父母在出现症状之前,或受影响父母的疾病的发作。

风险的兄弟姐妹渊源者取决于基因渊源者的父母的地位。如果父母先证者的临床影响或有致病突变,兄弟姐妹的渊源者50%的遗传变异的风险。如果父母都没有确定的致病突变渊源者,兄弟姐妹的风险很低,但比一般人因为生殖系镶嵌现象存在的可能性。

当父母没有渊源者的一种常染色体显性遗传条件致病突变或障碍的临床证据,很可能渊源者有一个新创突变。然而,也可以探索其他可能的非医学的解释。

没有共识的临床监测;因此,这些建议达成共识前临时会议。

个人有限公司与已知的综合症,个人已知致病突变有限公司没有临床表现,高危家庭成员未经基因测试应该定期监测由内科医生熟悉公司的光谱综合症。特别是,监测和监测肾肿瘤包括以下:

(我)如果正常基线,腹部或盆腔CT扫描对比每两年;(2)如果任何可疑病变(不确定的病变,可疑的或复杂的囊肿)之前检查,年度腹部或盆腔CT扫描与MRI对比交替每隔一年减少一生的辐射;(3)评价肾肿瘤泌尿道的外科医生;(iv)监测肿瘤直径小于3厘米的周期性成像;他们可能不需要外科干预,而这个小。

6。未来趋势

识别基因遗传的碾压混凝土已导致更好地了解肾肿瘤发生包括零星的碾压混凝土和为新的治疗方法[铺平了道路6,7]。VHL,最近的和正在进行的见解VHL基因的功能,尤其是HIF-ubiquitylation通路,提供一个有吸引力的分子依据特定抑制剂的开发的低氧诱导因子和/或其下游目标(13]。初步研究与VEGF受体抑制剂SU5416显示至少三分之一的晚期VHL患者疾病改善他们的临床地位给予承诺的预期(60]。在相同的方向,新的蛋白激酶受体抑制剂是新兴9]。HPRCC,遇到抑制剂给了令人鼓舞的结果在体外研究中,但临床试验开始最近虽然anti-MET化合物抗肿瘤活性数据尚未公布,这些研究表明,满足抑制导致轻度毒性,表现在动物模型与临床协议分析(61年,62年]。

最近的研究表明,低氧诱导因子过度参与HLRCC肿瘤发生[42,63年]。因此,未来的目标治疗HLRCC-associated肿瘤可能包括,例如,anti-HIF疗法如R59949调节prolyl羟化酶活性,从而防止低氧诱导因子的累积。

研究家庭增加的癌症率将继续产生更多的洞察增加癌症风险的因素。遗传倾向的形式突变和多态性也逐渐被编目和dna水平上的遗传分析高风险家庭和个人将变得司空见惯。增加可用性的基因检测和咨询为高风险家庭应该证明有用的和具有成本效益的,是基因影响家人放心关于他们的健康状况和从终身随访筛查项目删除。

最后,我们也应该记住,虽然不深入讨论综述,心理和伦理问题的遗传咨询64年- - - - - -66年],不仅从严格临床的角度,但也对个人基因信息的管理,可能产生影响的个人和他们的亲属一定的医疗保险公司。

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