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安娜•玛丽亚为装置建立Moeketsi,拉尔夫Demasi Yvon·范·代尔夫特佩里穆罕默德, ”每天一次的功效Darunavir /例如PI-Naive, NNRTI-Experienced病人欧丁神的审判”,艾滋病研究和治疗, 卷。2015年, 文章的ID962574年, 6 页面, 2015年。 https://doi.org/10.1155/2015/962574
每天一次的功效Darunavir /例如PI-Naive, NNRTI-Experienced病人欧丁神的审判
安娜玛丽亚为,1 装置建立Moeketsi,2 拉尔夫Demasi,3 Yvon van代尔夫特
,4
和
佩里穆罕默德5
1英国利物浦大学、利物浦、
2Folateng病房,Sebokeng医院,豪登省,南非
3詹森研发、LLC泰特斯维尔,新泽西,美国
4詹森全球公共卫生,荷兰蒂尔堡
5詹森全球公共卫生,韦康比高,英国
文摘
背景。奥丁的探索性subanalysis试验进行评估的有效性darunavir /例如(DRV / r) 800/100毫克OD和600/100毫克NNRTI-experienced但PI-naive的患者。方法。48周奥丁是第三阶段,研究比较DRV / r OD和590年收购treatment-experienced患者没有DRV resistance-associated突变(公)筛选。患者接受DRV / r 800/100 mg OD或DRV / r 600/100毫克+≥2种转录。590名患者随机,NNRTI-experienced但PI-naive 272 (46%)。结果。总体而言,272名患者接受DRV / r OD或报价加上≥2优化种转录。的平均年龄是39岁;35%是女性;27%是黑人,24%的白人,26%东方/亚洲,和23%的其他种族;17%是在南非招募;和48% non-B hiv - 1亚型。意味着基线血浆hiv - 1 RNA负载拷贝/毫升;CD4细胞计数中位数为258个细胞/μl . 48周,111/135(82%)的DRV / r OD和109/137(80%)的DRV / r投标患者实现了hiv - 1 RNA负荷< 50拷贝/毫升。没有病人发达主要π公羊。结论。DRV / r 800/100毫克OD结合≥2种转录优化导致病毒学抑制< 50拷贝/毫升82%的NNRTI-experienced PI-naive 48周的病人。
1。介绍
大约有1200万人感染艾滋病毒在发展中国家正在两个核苷逆转录酶抑制剂(种转录)和nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTI)一线治疗(例如,替诺福韦/拉米夫定/依法韦伦)(1]。如果NNRTI-based方案失败了,有一个高耐药性两类风险的抗逆转录病毒药物(2,3]。在发达国家,电阻测试是用于指导选择二线的选择,但这不是实际在资源有限的环境中广泛使用。
标准的二线抗逆转录病毒治疗(ART)世界卫生组织(WHO)推荐的资源有限的设置是两种转录和双蛋白酶抑制剂(PI / r) [4]。发展中国家目前使用的2π/ r lopinavir /例如(LPV / r)和atazanavir /例如(ATV / r) [4]。两种蛋白酶抑制剂可用于相对较低的成本,在热稳定配方(5]。在首次治疗患者中,DRV / r 800/100毫克每天一次显示病毒学疗效大于LPV / r,风险较低的脂质海拔和胃肠道副作用6,7]。treatment-experienced病人,DRV / r 600/100毫克出价也显示出改进的病毒学疗效和安全性与LPV / r相比,风险降低的治疗诱发耐药(8]。然而在二夫人的研究中,进行了在西非,LPV / r的功效和DRV / r是相似的蛋白酶抑制剂天真,treatment-experienced病人。在这项研究中,800/100毫克每日一次剂量的DRV / r(使用9]。
一个大型随机试验比较与DRV ATV / r / r在首次治疗病人显示病毒学DRV / r 800/100毫克每天一次的好处与atazanavir /例如[10]。ATV / r treatment-experienced患者没有得到广泛的研究;一个试验比较ATV / r和LPV / r显示率略低的等离子体抑制hiv - 1 RNA在ATV / r的手臂,但动力不足的显示(非11]。综上所述,这些观察结果可能提高担心ATV的活动/ r-based二线治疗方案可以削弱了广泛的既存NRTI阻力,但控制数据需要证实的假设。
奥丁试验评估的有效性和安全性DRV / r treatment-experienced病人没有DRV resistance-associated蛋白酶突变在基线。审判相比两个DRV / r剂量:800/100毫克每天一次,600/100毫克每日两次结合至少两种转录和显示整体的非OD臂与投标臂(12,13]。
如果DRV / r提出作为二线抗病毒疗法在低收入国家的一部分,它将主要用于PI-naive一线NNRTI-based疗法的患者经历了失败。自欧丁神审判包括PI-naive和PI-experienced主题,这种探索性分析的目的是评估的有效性和安全性DRV / r的子集患者NNRTI-experienced但PI-naive研究条目和相关发现NRTI骨干的活动,从而提供证据来指导治疗选择二线治疗。
2。方法
欧丁神审判的方法已经被详细描述其他地方(12]。短暂,审判招募了590名患者接受稳定的组合艺术至少12周,体验病毒学失败,没有DRV公羊。活跃的艾滋病患者定义疾病,孕妇或哺乳期妇女,或3级或4级的人不允许进入实验室异常的研究。病人被随机分为DRV / r的剂量毫克OD 800/100或600/100毫克报价。患者同时接受至少两个优化种转录,基于基因型电阻测试筛选的结果。使用其它抗逆转录病毒药物在研究过程中是不允许的。该试验的主要目标是展示一系列功效OD治疗手臂,手臂。相比血浆hiv - 1 RNA进行了测量和安全评估与筛选,在基线,在每一个研究访问(周4、8、12、24、36、48和退出)。试验过程中,基因型耐药性测试执行与确认样品检测(≥50拷贝/毫升)hiv - 1 RNA拷贝/毫升。
根据虚拟电阻突变得分表型(Tibotec的,Beerse,比利时)。种转录用于每个病人的活动被分配一个值计算与完整的易感性和0 1药物对于任何阻力。
所有患者签署书面知情同意和协议是地方和国家伦理委员会批准。
在这个分析中,我们描述患者的疗效和安全性没有得到蛋白酶抑制剂在基线。hiv - 1 RNA抑制患者的比例低于50或400拷贝/毫升分析使用时间的损失病毒学反应(TLOVR)算法。临床和实验室不良事件被严重程度分级使用艾滋病的划分(多)评分。分析是探索性的。试验没有动力比较治疗组病人的子集。
3所示。结果
3.1。基线特征
272 PI-naive患者的欧丁神审判,135收到DRV / r 800/100毫克OD和137年收到DRV / r 600/100毫克报价。武器(表之间的基线特征是均衡的1)。的平均年龄是38年(18 - 77)和35%的患者是女性。基准CD4计数低于200 /细胞μL 42%的患者和基线hiv - 1 RNA水平至少100000拷贝/毫升的8%。总体而言,27%的病人是黑人,26%是东方或亚洲,42%在非洲或亚洲国家招募。一系列的hiv - 1亚型患者被发现。最常见的hiv - 1亚型B(52%),但是19%的患者有hiv - 1 C亚型,另有26%的患者进行了重组亚型(CRF01_AE CRF02_AG,或CRF012_BF)。最常见的一种转录用于DRV / r 800/100 mg OD和DRV / r 600/100毫克收购武器占替诺福韦resp(85.9%和82.5%),齐多夫定(72.6%和66.4%),和拉米夫定(51.1%和60.6%),而使用司他夫定(18.5%和16.8%),emtricitabine(14.8%和16.1%),abacavir(14.1%和12.4%),和必要不常见(3.7%和5.1%)。患者的基因型的结果可以在基线,比例为0,1,或≥2敏感种转录的随机治疗治疗武器(表之间的平衡4)。有14个病人没有基因型可以在基线访问,并不包括在这一分析。
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| 所有显示的结果都是(%),除非另有说明。 基线基因分型结果可用。有9个病人在800/100毫克OD的胳膊,5 600/100毫克投标手臂那些没有基因型可以在基线的访问。 |
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3.2。病毒学反应
48周,有111/135(82%)的患者DRV / r 800/100毫克OD手臂与hiv - 1 RNA抑制低于50拷贝/毫升(意图治疗TLOVR分析)与109/137(80%)的患者DRV / r 600/100毫克手臂(表2)。hiv - 1 RNA抑制患者的相应百分比低于400拷贝/毫升在48周的118/137(87%)的DRV / r 800/100毫克OD的胳膊,115/137(84%)的DRV / r 600/100报价的手臂。所有的病人在研究发达国家治疗诱发的主要蛋白酶resistance-associated突变。表3和图1显示患者的百分比hiv - 1 RNA < 50拷贝/毫升随着时间的推移,基线hiv - 1亚型。没有证据的不同功效的DRV / r B亚型患者之间的剂量和non-B感染。此外,没有明确的hiv - 1 RNA抑制在48周之间的相关性和使用活动种转录的数量或基准CD4细胞计数(表4)。
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| 所有显示的结果都是(%),除非另有说明。 |
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| 所有显示的结果都是(%),除非另有说明。 |
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(一)
(b)
3.3。安全分析
表5显示了治疗48周的安全性到手臂。有趋势减少临床不良事件DRV / r 800/100毫克OD的手臂比600/100毫克出价的手臂,包括减少严重不良事件(4%和7%),不良事件导致永久中止治疗(1%比4%),和成绩2 - 4不良事件(43%和48%)。最常见的不良事件等级1 - 4是胃肠道副作用(腹泻、恶心和呕吐),往往发生得不那么频繁的OD的手臂。没有区别的武器的风险3级或4级海拔在脂质或葡萄糖。
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| 所有显示的结果都是(%),除非另有说明。 |
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4所示。讨论
探索性分析旨在提供的证据的病毒学疗效DRV / r结合至少两种转录作为二线艺术优化后一线NNRTI-based治疗的失败。48周的治疗后,82%的受试者显示,hiv - 1 RNA抑制低于50拷贝/毫升。800/100毫克每天一次剂量显示600/100毫克剂量每日两次类似的功效,但趋势减少严重不良事件(4%比7%)和更少的停药的不良事件(1%和4%)。这些发现支持使用DRV / r 800/100毫克每天一次,在PI-naive患者未能NNRTI-based疗法。
有一些局限性分析,如果结果外推到人失败NNRTI-based艺术在低收入或中等收入国家。首先,试验选择标准可以排除重要团体的人可能需要治疗DRV / r,如怀孕或哺乳妇女或艾滋病最活跃的那些人,定义疾病或实验室异常。DRV / r的临床试验在这样的设置应该尽可能少的选择标准,以反映真实临床实践。其次,患者在基线进行耐药性检测,和他们的背景NRTI治疗是基于结果的优化。常规检测耐药性病毒学失败时的一线艺术不是目前的标准治疗在大多数低收入国家,这可能高估了DRV / r的功效在一个电阻测试的设置不是负担得起的。第三,没有比较与其他π/ r-based方案广泛应用于低收入和中等收入国家,因此不可能估计潜在差异的功效和安全性之间DRV / r和替代治疗。最后,这是一个事后比较治疗组的子集PI-naive患者;试验没有动力比较治疗组。最后,有一个广泛的年龄纳入研究(18 - 77年)。内的影响/例如老年患者可能有其他并发症需要详细研究。
目前世卫组织2013年资源有限的设置指南建议的二线治疗π/ r结合两种转录4]。使用种转录陪DRV / r方案在奥丁(主要是替诺福韦、齐多夫定、拉米夫定)与当前药物在这些设置的可用性是相一致的。两个大型临床试验(认真和二线)最近评估另一个选项,将π与整合酶抑制剂提供二线选项,不受现有NRTI阻力的影响(14,15]。这些研究表明类似的功效在LPV / r结合整合酶抑制剂raltegravir或种转录。这个观察表明,潜在NRTI抗力移转不构成重要的问题,至少在临床试验中相对短长度的随访。
总之,PI-naive病人在奥丁的研究中也有类似的hiv - 1 RNA抑制率在800/100毫克每天一次,600/100毫克每日剂量的两倍。功效也类似不同的hiv - 1亚型患者和那些0,1,或者2活性种转录治疗骨干。需要更多的随机研究比较DRV / r的功效,ATV / r,和LPV / r PI-naive患者的二线治疗,结合核苷类似物或整合酶抑制剂。
利益冲突
Yvon van代尔夫特,佩里穆罕默德和拉尔夫Demasi是詹森的员工。安德鲁·希尔接到詹森咨询公司支付。安娜玛丽亚为和装置建立Moeketsi收到差旅补助从詹森在会议上演讲。
确认
作者要感谢病人,临床医生、数据管理和监视他参加了奥丁研究。我们应感谢安德鲁·希尔博士协助准备论文。
引用
- 联合国艾滋病规划署,”2014年的差异报告,“2014年12月,http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_Gap_report_en.pdf。视图:谷歌学术搜索
- 英国合作集团关于艾滋病毒耐药性和英国别致的研究小组,“长期耐药性检测HIV - 1的概率在日常临床实践开始抗逆转录病毒治疗之后,“艾滋病,19卷,不。5,487 - 494年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 诉冯·Wyl s .是的,j·博尼et al .,“以前未经治疗的患者出现耐药hiv - 1启动抗逆转录病毒药物联合治疗:比较不同方案的类型,”内科医学档案,卷167,不。16,1782 - 1790年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 世界卫生组织,合并准则的使用抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病毒感染瑞士日内瓦,世界卫生组织,2013年,http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf。
- 无国界医生组织药物访问团队,解开的抗逆转录病毒降低价格、无国界医生组织药物访问瑞士日内瓦17版,2014年,http://www.msfaccess.org/content/untangling - web -抗逆转录病毒-价格-减少- 17 -版- % - e2%80%93 - - 2014年7月。
- r·奥尔蒂斯e·德·h·Khanlou et al .,“每日一次的疗效和安全性darunavir /例如与lopinavir /例如在首次治疗48周的时候HIV-1-infected病人,”艾滋病,22卷,不。12日,第1397 - 1389页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- c·奥尔金e·德a Stoehr et al .,“阿耳特弥斯:192周每日一次的疗效和安全性darunavir /例如vs lopinavir /例如在首次治疗HIV-1-infected成年人,”国际艾滋病协会杂志》上补充4卷。13日,P3, 2010 p。视图:谷歌学术搜索
- j . v . Madruga d·伯杰m . McMurchie et al .,”相比,它的临床疗效和安全性与洛在treatment-experienced 48周,艾滋病病毒感染者在泰坦:随机对照三期临床试验,”《柳叶刀》,卷370,不。9581年,49-58,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . Koulia-Shiro l . Ciaffi诉le移动et al .,“随机比较三个二线在非洲艺术方案:2女士/艾滋病/ EDCTP研究”《逆转录病毒和机会感染会议上(CROI 14)、抽象的541磅、波士顿、质量,美国,2014年3月。视图:谷歌学术搜索
- r . Landowitz h . Ribaudo i Ofotokun et al .,“atazanavir的疗效和耐受性、raltegravir或内与民/替诺福韦:代理5257年”《逆转录病毒和机会感染会议上(CROI 14)文摘85年,波士顿,质量,美国,2014年3月。视图:谷歌学术搜索
- m·约翰逊,b . Grinsztejn c·罗德里格斯et al .,“Atazanavir +例如或saquinavir lopinavir /例如病人经历多个病毒学失败,”艾滋病,19卷,不。7,685 - 694年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- p .卡恩j . Fourie b Grinsztejn et al .,”48周的每日一次的分析与每天darunavir /例如treatment-experienced HIV-1-infected病人,”艾滋病,25卷,不。7,929 - 939年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m . Sension·卡恩p·多明戈et al .,”亚组分析的病毒学应答率和一次——每天darunavir /例如treatment-experienced患者没有darunavir resistance-associated突变欧丁神审判,”艾滋病毒药物,14卷,不。7,437 - 444年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 二线研究小组,“双lopinavir +核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和双lopinavir + raltegravir治疗hiv - 1感染的成年人病毒学失败标准的一线艺术方案(二线):一个随机、非盲、non-inferiority研究中,“《柳叶刀》,卷381,不。9883年,第2099 - 2091页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- n i佩顿,c . Kityo a·霍普et al .,“评估二线抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒治疗在非洲,”《新英格兰医学杂志》上,卷371,不。3、234 - 247年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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