内的药代学和药效学和Etravirine HIV-1-Infected Treatment-Experienced病人的性别、种族、和临床经验(GRACE)试验

文摘

目标。内的药代学和药效学评价和etravirine HIV-1-infected, treatment-experienced成年人从恩典,的性和种族概念截然不同。方法。患者接受darunavir /例如600/100mg每天两次+其它抗逆转录病毒药物,其中可能包括etravirine 200毫克每日两次。内群体药物动力学和etravirine测定在48周和关系与病毒学反应和安全评估。丰富的抽样darunavir etravirine,例如收集在周4,substudy 24和48。结果。药物动力学估计在etravirine内376名患者和190名患者。中值内和60642 ng·h /毫升和3624 ng / mL,分别;和etravirine 4183 ng·h /毫升和280 ng / mL,分别。内或etravirine没有差异或性别或种族。年龄,体重,或使用etravirine并不影响darunavir曝光。没有darunavir药物动力学和有效性之间的关系被认为或安全。etravirine患者暴露于最低四分位数一般反应率较低。丰富抽样显示内没有时间关系,etravirine,或者例如暴露超过48周。结论。群体药物动力学显示没有相关darunavir协变量或etravirine暴露评估的差异。反应率较低的低etravirine暴露有关。

1。介绍

女性和男性之间的抗逆转录病毒药代动力学参数的差异,引起的变量如体重、等离子体体积,和细胞色素P450的活动,可能导致不同性别之间的药物浓度和毒性资料(1- - - - - -3]。以前的药代动力学数据从抗逆转录病毒疗法TMC114检查天真的学科(阿耳特弥斯)和TMC114 / r treatment-experienced患者天真lopinavir(泰坦)试验,研究了343名首次治疗和298 treatment-experienced病人接受内/例如分别展示了小,临床前有关女性和男性之间的内药代动力学参数的差异和跨种族4,5]。每天换一次darunavir treatment-experienced患者(奥丁)试验,研究了294个患者接受每天换一次内和296名患者接受每天darunavir,发现女性比男性有更高的曝光,曝光和亚洲患者低于白人患者;然而,这些差异并不被认为是临床重要的(6]。数据汇集TMC125证明检测不到病毒载量患者的抗逆转录病毒治疗(合唱)1和DUET-2试验,比较etravirine治疗()与安慰剂()treatment-experienced病人,没有展示任何性别或种族差异在etravirine药代动力学参数(7]。这些试验,但没有专门调查性或种族差异darunavir etravirine药物动力学。

性别、种族和临床经验(GRACE)研究是专门设计来评估性药物动力学和种族差异,功效,和安全darunavir / treatment-experienced ritonavir-based治疗,HIV-1-infected病人通过招收一个高比例的妇女和有色人种(8]。介绍了内,例如,从优雅的性和种族概念etravirine药代动力学数据,和etravirine darunavir和药效的关系有效性和安全性,收集超过48周。协变量之间关系的外在和内在darunavir药物动力学研究。

2。材料和方法

2.1。研究设计和治疗

优雅是一项为期48周,非盲、阶段希望研究在65年的研究地点在美国,加拿大,和波多黎各。Treatment-experienced成人hiv - 1 RNA≥1000拷贝/毫升收到darunavir 600毫克coadministered,例如100毫克每日两次与其它抗逆转录病毒药物,其中可能包括etravirine 200毫克每日两次。额外的抗逆转录病毒药物的选择是基于电阻测试(virco^®hiv - 1型)。在注册期间,virco^®使用抗hiv - 1测试类型不包括etravirine,导致一些患者etravirine接受药物敏感性降低。随后,在数据分析的时候,基线样本virco的重新分析使用一个更新版本^®hiv - 1型阻力试验的解释,其中包括etravirine。本文中引用的数据是那些获得更新后的分析。怀孕的妇女被排除在研究之外。其他包含/排除标准和研究访问前面描述的(8]。人体实验的指导方针的美国卫生和人类服务部和赫尔辛基宣言之后进行的临床研究;研究了协议和批准的机构审查委员会对所有65个研究地点;提供的书面知情同意是在研究开始之前所有的参与者。研究设计的细节在clinicaltrials.gov注册(ID: NCT00381303)。

2.2。药代动力学分析

稀疏采样测定内和etravirine(如适用)进行药代动力学参数在周4,8、24和48。两个样本在周4和24,一个立即摄入药物前,一个至少一小时后药物的摄入量。在8和48周,随时可以采集样本后药物的摄入量。药物动力学被认为可评价的样本是否有可测量的内,例如或etravirine(如果适用的话)的浓度,如果最后的时间摄入或政府。以前开发的群体药代动力学模型(7,9)被应用于稀疏采样数据获得的经验贝叶斯估计darunavir和etravirine血浆浓度时间曲线下的面积)和槽浓度()。

在药代动力学substudy自愿的病人的一个子集,密集的血液抽样内,例如,etravirine(如适用)进行超过12小时;样本采集前剂量和1、2、3、4、6、9和12小时后剂量在周4,24和48。例如浓度测定,评估药物治疗依从性。患者需要禁食10小时前到达测试地点。标准化早餐在设施,服务和药物治疗在30分钟的这顿饭。为了被包括在密集的药代动力学抽样,病人已经参加志愿者,在密集的网站,参与一项研究药代动力学分析。

等离子体浓度内,例如,主要研究和substudy etravirine确定使用之前验证液体chromatography-tandem质谱方法;量化的下限10.0 ng / mL, 5.0 ng / mL,和内2.0 ng / mL,例如和etravirine [10]。

etravirine darunavir和药效之间的关系(贝叶斯估计和)和病毒学疗效在48周,以改变日志₁₀病毒载量(重要的)从基线和病人的比例达到六世不到50拷贝/毫升,使用协方差分析模型进行评估。协变量的影响外在和内在(使用etravirine(只与darunavir药物动力学的关系)和使用替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF),年龄,性别,种族,体重,和乙肝合并感染状态)内和etravirine药物动力学是研究图形,使用描述性统计和协方差分析。替诺福韦disoproxil延胡索酸酯中协变量分析是由于之前的评估表明药物之间的相互作用与etravirine [11]。etravirine darunavir和药效和安全性之间的关系(皮疹、心脏、胃肠道、肝脏、脂质,葡萄糖,精神,和神经系统不良事件),包括实验室评估,研究和提出了使用描述性统计。48周的药代动力学数据被用来评估所有与疗效的关系,和安全。

3所示。结果

3.1。患者群体和基线特征

恩典登记共有429名患者,其中66.9%是妇女,61.5%是黑人,22.4%是拉美裔,15.2%是白人。在intent-to-treat time-to-loss病毒学反应分析的整体人口,53.4%的患者达到病毒学反应(hiv rna < 50拷贝/毫升)48周后;女性相对于男性较低反应(50.9%(可信区间(CI)范围:45.1% - -56.7%)和58.5%(50.3% - -66.6%),职责),和黑色的患者较低的响应率与西班牙裔和白人患者相比(48.5%(42.5% - -54.5%),61.5%(51.7% - -71.2%)和60.0%(48.1% - -71.9%),职责。)(8,12]。病人反应率比etravirine略高于整个人口。在intent-to-treat time-to-loss etravirine病毒学反应分析的人口,59.4%的患者达到病毒学反应;女人比男人有反应率略低(58.0%(49.1% - -66.9%)和61.4%(51.2% - -71.5%),职责),和黑色的患者较低的响应率与西班牙裔或白色患者相比(55.6%(47.2% - -64.1%),69.4%(54.4% - -84.5%)和61.8%(45.4% - -78.1%),职责。)(12,13]。

恩典总人口的429名患者,可评价的药代动力学数据稀疏采样为376名患者(表提供了可能1)。在这些患者中,66% ()是女性,60% ()是黑人,22% ()是西班牙裔,17% (是白人,1% (亚洲或其他)。总共37患者其中25名妇女,12人,25岁黑人患者,10个拉美裔患者和2白色的病人接受密集的药代动力学抽样。

的207个病人etravirine除了darunavir(表1从稀疏采样),可评价的药代动力学数据来自190名病人。这些病人包括108名妇女(57%),122(64%)的黑人,33(17%)拉美裔,31(16%)是白人,来自亚洲或其他患者和4 (2%)。的病人etravirine 16进行了密集的药代动力学抽样,包括8个女人,11个黑色,4拉美裔,和1白色的病人。

3.2。药物动力学

3.2.1之上。群体药代动力学分析在48周

这个试验中429名病人中,222没有收到etravirine和207收到至少一个剂量的etravirine。基于药代动力学数据可供376名患者,包括短信接收者和病人etravirine,中值(范围)内和60642 (26117 - 128790)ng吗·h /毫升和3624 (931 - 9570)ng / mL,分别。基于药代动力学数据可供187名患者没有收到etravirine,中值(范围)内和58933 (26117 - 128790)ng吗·h /毫升和3489 (1036 - 9570)ng / mL,分别。基于药代动力学数据可供189名患者接受etravirine,中值(范围)内和62626 (30960 - 109410)ng吗·h /毫升和3806 (931 - 7473)ng / mL,分别。在这些病人etravirine,中位数etravirine(范围)和4183 (212 - 27960)ng吗·h /毫升和280 (4 - 2211)ng / mL,分别。分析etravirine darunavir和药效的性别和种族没有临床相关的差异或性别或跨种族之间。基于单变量分析,乙型肝炎合并感染状况,年龄,体重,或者使用etravirine TDF并不影响内或(表2)。

TDF患者在他们的背景方案etravirine暴露(中值较低3998 ng·h /毫升;,258 ng / mL)相比之下,那些没有TDF (5051 ng·h /毫升;329 ng / mL),乙型肝炎患者合并感染表现出更高的平均趋势etravirine曝光(5504 ng·h /毫升;,382 ng / mL)相比之下,那些没有合并感染(4141 ng·h /毫升;278 ng / mL)。我们进一步分析了其中的几个共使用协方差分析(表3)。只有年龄和女性性别统计与更高的内照射;年龄也与高etravirine曝光。然而,这些协会被认为是临床相关的单变量分析即可见一斑。

3.2.2。密集的药代动力学分析在48周

密集的药代动力学抽样显示内没有时间关系,例如或etravirine暴露超过48周;内和etravirine人口密集的药代动力学研究结果通常类似于药代动力学结果(表4)。平均血浆浓度时间配置文件内女性高于男性,一个大约有18%,33%,和14%的女性高于男性在周4,24日分别为48。例如高出大约44%的女性在周4和24和48周的时候女性比男性低8%。意味着血浆浓度时间配置文件内和例如略当比较不同黑人和西班牙裔患者。内,更高的浓度观察黑人患者在周4和48比西班牙裔患者。当密集的药代动力学数据etravirine被性别或种族划分,样本大小是太小,不足以得出任何确切的结论(表4)。

3.2.3。药代动力学(稀疏采样)和有效性之间的关系

当darunavir群体药物动力学和有效性参数之间的关系进行调查,darunavir之间没有关系观察或值和对数的变化₁₀六世从基线到48周,或患者的比例达到小于50拷贝/毫升48周的整体nonvirologic failure-censored人口,而审查患者中断的原因除了病毒学失败(图1(a))。此外,与上面的结果一致,没有关系darunavir 48周的药物动力学和六世的变化或病毒学反应被性别或种族。

当etravirine药效之间的关系和有效性参数nonvirologic failure-censored人口进行调查,患者或在48周的时候最低四分位数最小的变化在日志中₁₀48(图六世从基线到一周1(b))。最低四分位数的患者或在48周也证明了病毒学反应率最低,而其他药代动力学四分位数(图1(b))。

3.2.4。药物动力学和安全之间的关系

当内和etravirine药代动力学参数之间的关系和安全在整个人口进行调查,观察内或etravirine之间没有明显关系或和皮疹的发生率、心脏、胃肠道、肝脏、脂质、葡萄糖、神经系统障碍,或精神disorder-associated不良事件(数据没有显示)。同样,没有darunavir药物动力学和安全参数之间的关系被认为由性别或种族(数据没有显示)。

4所示。讨论

性别和种族似乎没有显著影响内或etravirine曝光。类似darunavir曝光treatment-experienced已观察到病人从TMC114 / r的性能评估患者治疗——经验丰富的π电阻(1,2,3和泰坦试验(4,14])。同样,以前etravirine药动学的研究得出的中间值类似看到[7]。此外,该范围内和etravirine接触本研究中观察到的类似的数值从先前的研究4,7]。

本研究虽然没有特别动力比较药物动力学的协变量的影响,所有组(例如,女性与男性)表示,允许有意义的比较。本研究表明,药代动力学接触(例如,和)内没有显著受到性别、种族、年龄、体重、乙型肝炎合并感染状态,或者使用etravirine TDF,类似于其他研究的结果darunavir /例如treatment-experienced,感染艾滋病毒的患者(4,5,7,10,15]。试验其他HIV蛋白酶抑制剂(pi)展示了一个各种反是在药代动力学参数的影响。例如,2研究显示显著差异暴露saquinavir和indinavir男女之间(16,17]。与内药代动力学结果,患者使用TDF或乙型肝炎合并感染趋势较低和高etravirine曝光,分别。二重唱试验和类似的结果并不认为临床相关(7]。TDF使用如预期的影响,基于一个已知的药物之间的相互作用(11,应该注意的是,使用TDF并不影响临床结果在这个实验中(8]。

尽管没有临床相关的性别差异在群体药代动力学参数被认为在这个试验中,协方差分析(显示统计差异和密集的药代动力学抽样患者)的一个子集,并表明趋势darunavir更高,例如暴露在女性与男性相比。泰坦也看到类似的结果,认为女性比男性略高于darunavir曝光(~ 15%),黑人darunavir暴露患者略高于白人患者(~ 8%);这些差异并不被认为是临床相关。女性darunavir暴露时间增加的趋势,在这个实验中在泰坦,可能是由于几个因素,包括,但不限于,生理差异蛋白质绑定,胃蠕动,性激素和/或酸性糖蛋白(亚美大陆煤层气有限公司)水平18]。亚美大陆煤层气有限公司水平升高与π绑定和增加,因此,接触(19,20.]。事实上,在基线,女性优雅的药代动力学substudy审判水平亚美大陆煤层气有限公司约12%高于男性(21]。最近,优雅的事后分析药代动力学星期4 substudy调查血浆雌激素酮硫酸盐的关系(e3)、性激素,内,例如药物动力学(22]。在这种情况下,没有差异的血浆浓度的e3 substudy男女之间。此外,尽管e3和内均为肝基质吸收转运SLCO1B1,没有关系是e3的血浆浓度与药物动力学darunavir或例如。在最近的研究中,很可能不明基线之间的生理差异进行稀疏的人群()或密集()药代动力学抽样也占这一事实没有见过性差异在前人口,相比之下小的差异在后者人口。尽管样本量太小,不足以得出任何确切的结论etravirine密集的药代动力学数据通过性别或种族,结果确实符合人口药代动力学和其他试验的结果(7]。

密集的药代动力学抽样显示内没有时间关系,例如,或etravirine。其他研究中观察到的内/在首次治疗和treatment-experienced病人(例如4,14,23),没有相关的内药代动力学参数之间的关系和内/ ritonavir-based疗法的安全性或有效性观察48周在整个人口,性别或种族。这些比较48周的选择,因为我们想调查稳态药物暴露和响应或六世之间的相关性的研究。虽然在病毒学反应率没有显著性差异观察在优雅的研究中,黑人患者有响应率低于白人和西班牙裔学生患者(8,12]。基于这项研究的结果,然而,这种反应率较低并不是因为种族之间的差异在药代动力学资料。尽管没有明显关系内药代动力学参数和安全之间,有可能略有上升,例如女性暴露可能导致不良事件报道中的性别差异小恩的研究;女性略高的恶心和呕吐,而男性有更高的腹泻率(8]。

etravirine药代动力学参数和有效性之间的关系是本研究中观察到。患者etravirine或最低四分位数(≤2712 ng·h /毫升或≤160 ng / mL,职责。日志)最小的变化₁₀六世从基线到48周的反应率最低,与其他药代动力学四分位数。病人的反应率的最低四分位数etravirine在恩典和类似的二重唱试验(56.7%和59.0%,分别地;nonvirologic-censored人群;数据文件)。恩典是单臂研究,所以很难确定是否有低的药代动力学etravirine暴露本身或药代动力学因素低etravirine曝光,如不依从,是导致这一组反应率较低。没有相关关系etravirine药代动力学参数和安全的etravirine被认为在这项研究中。

优雅的药代动力学研究结果表明,内和etravirine曝光不显著受到性别和种族的影响,而且内在此种纠正值有效浓度(EC吗₅₀)值为PI-resistant病毒患者。这些结果表明,内/例如和etravirine疗法是有效的跨种族treatment-experienced男性和女性。此外,之间没有相关关系被内药代动力学参数和各种外在和内在的协变量,或内的功效和安全/ ritonavir-based疗法。最低的患者获得的反应率etravirine暴露在这个研究是大大高于病人二重唱的反应率没有收到etravirine [24),这表明etravirine使用仍有可能有利于降低患者treatment-experienced etravirine曝光。应该注意的是,本研究使用darunavir /例如600/100毫克每日两次,这是批准的剂量treatment-experienced患者的研究。自那时以来,内/例如800/100 mg患者一旦批准treatment-experienced每天没有darunavir resistance-associated突变,基于欧丁神审判的结果(6,25]。因此进一步药代动力学分析将需要这个新批准的剂量。

5。结论

这些发现支持整体优雅试验,结果表明,darunavir / ritonavir-based疗法通常是安全有效的,etravirine使用与改进的结果(8,13],表明内/例如和etravirine可能管理没有剂量调整两性和整个种族。

披露的信息

t . n . Kakuda诉Sekar, b . Coate和r·瑞安是詹森研发的员工,LLC。p . Vis詹森传染病是一个员工,投资兴建。安德森、g·d·l·罗莎和j .系统是詹森的员工服务有限责任公司。

确认

作者要感谢病人和他们的家属,研究网站,和研究人员参与试验。他们愿意承认基提供恩曲他滨泰诺福韦disoproxil延胡索酸酯和固定剂量emtricitabine /替诺福韦disoproxil延胡索酸酯。Lori DeLaitsch Tibotec的疗法综述和本文提供输入。作者另外愿意承认詹姆斯Witek,医学博士和内部研究支持人员,以及卡利何汇特博士Medicus国际纽约社论援助。这些数据已经被Sekar之前提出诉等。在第12届欧洲艾滋病大会(eac),科隆,德国,2009年11月11日−14日。PE4.1/8海报。

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版权

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