七氟醚药理学预处理对肝移植受者早期同种异体移植功能障碍发生率的影响

摘要

背景．药理学预处理是减少保存损伤的手段之一。我们研究了七氟醚预处理对移植肝术后功能的影响。方法．连续60例死亡脑供体随机分为七氟醚组和对照组。在七氟醚组，供体在采购过程中吸入容积%的七氟醚。主要终点是术后肝损伤。次要终点是早期同种异体移植物功能障碍(EAD)的发生率。结果．两组在中位DRI、供体年龄、移植物脂肪变性和MELD评分方面没有差异。七氟醚组AST和ALT峰值水平均低于对照组:792和1861 ()，谷草转氨酶606和1191 (）.七氟醚组EAD发生率为16.7%，对照组为50%。）.在没有脂肪变性的亚组中，七氟醚预处理对EAD的发生率没有影响。在轻度和中度脂肪变性亚组中，接受七氟醚肝移植的患者EAD发生率较低。结论．在器官获取过程中使用七氟醚预处理可通过降低早期同种异体移植物功能障碍的发生率来改善移植物功能，特别是在脂肪变性肝移植受者中。

1.介绍

为了适应不断增长的等待肝移植的患者名单，移植界已经加大努力，通过使用扩展的标准供肝器官来扩大供肝库[1，2]，包括以肝脂肪变性、供体年龄大、冷缺血时间长或心脏死亡后捐献为特征的器官。这些移植物易受保存损伤，因此易发生早期同种异体移植物功能障碍(EAD) [3.]．此外，严重缺血/再灌注损伤(IRI)是早期移植物衰竭和晚期慢性同种异体移植物功能障碍的主要危险因素，因此严重缺血/再灌注损伤显著影响移植结果。

药理学预处理是减少保存损伤的手段之一。虽然有研究表明挥发性麻醉药和异丙酚可减轻流入阻塞肝切除术的损伤[4，5]，七氟醚对死亡脑供体人肝移植的药理学预处理尚未见报道。本研究的目的是评估七氟醚预处理来自已故脑供体的肝移植物对肝移植患者术后移植功能的影响。

2.材料和方法

评估了死亡脑肝供体的研究资格，最终纳入60名供体(每组30名)。排除标准为年龄小于18岁，并将获得的移植物用于再移植或缩小肝移植。在2010年11月至2011年12月期间，连续评估了67名已故脑捐献者，其中7人因符合排除标准而被排除。在采购程序开始时，登记的供体被随机分为七氟醚组(使用七氟醚吸入麻醉)和对照组(不使用任何挥发性麻醉)。所有其他的药物治疗和手术治疗都是一样的。由计算机生成无分层的随机序列，并用连续编号的信封密封，以掩盖随机分配。该研究得到了当地伦理委员会的批准。所有受者均在肝移植前获得书面知情同意。

在采购程序开始时，所有供体均收到3个丸剂μG /kg芬太尼可使脊柱反射迟钝，12 mg哌库溴铵可使肌肉松弛。常规监测心电图、动脉血氧饱和度、中心静脉压、桡动脉血压。维持平均动脉压高于60mmhg输注去甲肾上腺素0,05 - 0,15μG /kg/min。七氟醚组在氧气和空气混合物(FiO)中呼气末体积%的七氟醚进行药理学预处理₂= 0,4)进行整个器官获取过程。对照组仅吸入混合氧和空气(FiO)₂= 0,4)不含任何挥发性麻醉剂。

所有器官获取程序均由3名经验丰富的移植外科医生以标准化的方式进行，他们对随机分组视而不见。所有供体剖腹手术后取肝标本以评估是否存在脂肪变性。肝脏活检由单一病理学家评估有无大泡性脂肪变性。使用苏木精和伊红染色切片，根据肝细胞脂肪滴百分比，将大泡性脂肪变性程度分为无(0%)、轻度(1-30%)或中度(31-60%)。

所有供体异体器官均采用双腔吻合下腔置换术。所有受者的麻醉技术都是一样的。用七氟醚维持麻醉(最小肺泡浓度为0,7和0,9)。芬太尼持续输注。在肝期和再灌注后去甲肾上腺素0,1 - 0,3μg/kg/min用于所有受体维持平均动脉压大于60mmhg。患者以0,4到0,6的吸入氧气进行通气，潮气量为7到10 mL/kg，呼气末正压为0到5 cm H₂输血触发机制相似，目标红细胞压积为25 - 30。根据血栓弹性测量的结果，由主治麻醉师酌情给予新鲜冷冻血浆、冷冻沉淀和血小板浓缩物。所有患者术中均接受500 mg甲基强的松龙诱导免疫抑制。移植外科医生和麻醉师对随机分组视而不见。

主要终点为术后肝损伤，通过血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的峰值来评估。次要终点是早期的同种异体移植物功能障碍的发生率(EAD)定义为一个或多个的存在下列标准:胆红素大于或等于10 mg / dL 7天,国际标准化比率(INR)大于或等于1,6天7、ALT和AST大于2000 IU / L在肝移植后第一个7天(6]．我们进行了有限数量的亚组分析，以评估大泡性脂肪变性程度对七氟烷药理学预处理保护作用的影响。

小组样本量的计算基于两个假设。根据我们以往的经验，术后AST和ALT的平均峰值水平分别为2532±1013 IU/L和1561±625 IU/L。Beck-Schimmer等人观察到，我们预期七氟烷的药理学预处理可使肝脏转氨酶峰值水平降低30% [4]．因此，要使转氨酶的峰值水平降低30%α误差为0,05和0,80,29例患者在两组。夏皮罗-威尔克检验用于检验正态分布。非参数数据以中位数(四分位范围)表示，参数数据以均数±SD表示。组均值采用曼-惠特尼法进行比较U以及和学生的t以及适当的。用双尾Fisher精确检验比较分类变量。意义被定义为．计算使用SPSS 18.0软件(SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)。

3.结果

每组取30例死亡脑供体肝移植。供体的人口统计学特征、冷缺血和热缺血时间、脂肪变性百分比和供体危险损伤(DRI)评分(按Feng等的描述计算)[7)1．这些参数在统计上都没有差异。

表格2显示受体特征:年龄、MELD评分、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)基线水平。七氟醚组与对照组受体特征无显著差异。两组中均无严重的共病，如冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病或糖尿病。

通过术后血清谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的峰值水平评价肝IRI的程度。转氨酶的峰值出现在术后24 ~ 48小时。七氟醚组AST、ALT峰值较对照组低，但仅AST峰值差异有统计学意义(表)3.）.七氟醚组早期异体移植物功能障碍(EAD)发生率为16.7%，低于对照组(50%)。两组均无患者发生原发性移植物无功能。尽管对照组EAD发生率较高，但两组在ICU时间和住院时间上差异无统计学意义(表)3.）.

我们进行了有限数量的亚组分析，以进一步研究大泡性脂肪变性程度对七氟烷药理学预处理保护作用的影响。两组移植肝无脂肪变性、轻度和中度小泡性脂肪变性的数量几乎相同(见表)4）.

七氟醚药理学预处理对无大泡性脂肪变性的移植物IRI无影响。在两个亚组之间，转氨酶的峰值水平没有显著差异。在轻度小泡性脂肪变性亚组中，七氟醚处理过的移植受者的肝转氨酶峰值低于未进行任何预处理的移植受者，但差异无统计学意义。在中度大泡性脂肪变性亚组中，七氟醚预处理移植受者的AST和ALT峰值水平低于未预处理移植受者，但仅在AST峰值水平上差异有统计学意义(见表)5）.

七氟醚预处理对移植肾功能的影响取决于大泡性脂肪变性的程度。在无大泡性脂肪变性的亚组中，七氟烷的药物预处理对EAD的发生率没有影响。在轻度和中度微小脂肪变性亚组中，七氟醚治疗的肝移植受者EAD发生率较低，但仅在轻度脂肪变性亚组差异有统计学意义(见表)6）.

4.讨论

我们评估了七氟醚预处理来自已故脑供体的肝移植物对肝移植患者术后移植功能的影响。本随机对照试验证明了七氟烷的药理学预处理的保护作用。以血清转氨酶峰值水平评估的再灌注损伤在七氟醚组减轻。七氟醚预处理通过降低早期同种异体移植物功能障碍的发生率来改善移植物功能。所观察到的保护作用仅在有大泡性脂肪变性的移植物受体中可见，而在无大泡性脂肪变性的移植物受体中不存在。我们的数据与Beck-Schimmer等人的研究结果一致[4，其中七氟醚预处理对肝脂肪变性患者IRI的保护作用更明显。

肝移植术后的功能与供体和受者的特点有关。Feng等人开发的DRI [7]是一个连续评分系统，仅包括供体和移植参数，发现对肝移植后的预后有显著影响。DRI也被验证用于欧洲移植区域[8]．在我们的研究中，两组在DRI评分和DRI中包括的一些参数:供体年龄和冷缺血时间方面具有可比性。两组之间在未纳入DRI的特征上没有差异，但可能影响移植物功能:热缺血时间和大泡性脂肪变性百分比。2010年，Olthoff等人[6验证了EAD的当前定义。在他们的多变量分析研究中，只有供体年龄和MELD评分与EAD显著相关。在我们的研究中，供体年龄和MELD评分均无统计学差异。

发展策略来对抗肝IRI是肝脏手术和移植中的一个主要挑战。据报道，一些改善肝移植IRI的临床策略包括使用类固醇治疗[9，半胱氨酸酶抑制[10， ATG诱导疗法[11]，用钙调磷酸酶抑制剂冲洗供体器官[12]、一氧化氮(NO)吸入[13]， rPSGL-Ig输注供肝[14]．七氟醚对肝移植进行药理学预处理是一种新策略，可方便地应用于器官获取过程，且无严重不良反应。

尽管七氟醚预处理是肝移植的一种新策略，但它已经在其他临床情况下进行了研究，包括肝脏手术。越来越多的证据表明，挥发性麻醉药的药理学预处理可能提供一种新的、易于应用的治疗选择，以保护肝脏免受IRI。在Imai等人的研究中[15在再灌注期，异氟醚、七氟醚和氟烷可降低离体灌注大鼠肝脏IRI;然而，仅在局部缺血时服用并不能减少损伤。伊迈等人[15提示挥发性麻醉药可能通过在再灌注阶段起作用，在早期中性粒细胞不依赖IRI时保护禁食的肝脏。Ishida等人的研究结果[16]显示，七氟醚麻醉下猪肝IRI的程度与异氟醚麻醉下的肝IRI没有显著差异，这是根据在240分钟再灌注期间测量的一些肝损伤标志物判断的。Bedirli等人进行的这项研究[17提示临床相关浓度的七氟醚在肝缺血前、中、后给予对大鼠肝IRI有保护作用，而异氟醚对肝IRI的影响不显著。Beck-Schimmer等人的研究[4表明七氟醚预处理对肝切除术后IRI有保护作用。根据转氨酶水平，七氟醚预处理可预防肝损伤，并改善临床结果。挥发性预处理组再灌注诱导型一氧化氮合酶表达较基线值明显升高，提示一氧化氮可能在药理学预处理中起保护作用。观察到的保护作用在肝脏脂肪变性患者中更为明显。然而，Song等人[5比较了七氟醚和丙泊酚两种麻醉方式对肝切除术后流入阻断后的肝功能的影响，发现术后肝功能(以串联转氨酶水平衡量)和临床结果均无显著差异。肝活检证实肝硬化患者的术后肝功能并不比没有肝硬化的患者差，这可能是因为缺血时间太短，对肝功能没有显著影响。也许，更长时间的缺血应激可以揭示七氟醚和异丙酚麻醉之间的差异。Ko等人的研究[18]提示在右肝切除活体供体中，在同等剂量的最小肺泡浓度下，地氟醚比七氟醚术后肝肾功能试验更好。

我们的研究有几个局限性。虽然本研究提示七氟醚组与对照组EAD发生率差异具有统计学意义，但本研究样本量不足，特别是亚组分析，且样本量相对较小。因此，对亚组分析的解释需要仔细进行，因为这些发现的重现性很低。尽管我们的数据的统计意义受样本量的限制，但我们相信这是第一个证明七氟醚预处理在器官获取过程中对肝移植移植物功能的保护作用的临床试验。

5.结论

我们的数据表明，七氟醚预处理对肝移植功能有有益的影响。器官获取过程中七氟醚的药理学预处理通过降低早期同种异体移植物功能障碍的发生率来改善移植物功能，特别是在脂肪变性肝移植受者中。

参考文献

1. " hhs / hrsa / hsb / dot optn / srtr， "年度数据报告，页54-58,2010。视图:谷歌学者
2. N. R. Barshes, I. B. Horwitz, L. Franzini, J. M. Vierling，和J. A. Goss，“在成人肝移植中心，随着扩大标准供体肝移植的使用增加，候选者死亡率降低，”美国移植杂志，第7卷，第5期5, pp. 1265-1270, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. B. Alkofer, B. Samstein, J. V. Guarrera等人，“扩展供体标准的同种异体肝移植，”肝病研讨会第26卷第2期3，第221-233页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. B. Beck-Schimmer, S. Breitenstein, S. Urech等，“一项使用挥发性麻醉剂的肝脏手术药理学预处理的随机对照试验，”年报的手术，第248卷，第2期。6，第909-916页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. 宋建春，孙玉明，杨丽琴，张明志，吕志军，余文芳，“七氟醚与异丙酚麻醉对肝切除术后血流阻断患者肝功能的影响”，麻醉与镇痛号，第111卷4, pp. 1036-1041, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. K. M. Olthoff, L. Kulik, B. Samstein等，“肝移植受者早期同种异体移植物功能障碍的当前定义的验证和危险因素分析，”肝移植，第16卷，第5期。8，页943-949,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. S. Feng, N. P. Goodrich, J. L. Bragg-Gresham等，“与肝移植衰竭相关的特征:供体风险指数的概念，”美国移植杂志，第6卷，第2期4，第783-790页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. J. J. Blok, A. E. Braat, R. Adam等，“欧洲移植区域原位肝移植供体风险指数的验证，”肝移植第18卷第2期1, pp. 113-120, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. K. Kotsch, F. Ulrich, a . Reutzel-Selke等，“一项前瞻性随机对照试验，死亡供者的甲基强的松龙治疗可减少供肝炎症并改善肝移植后的结果，”年报的手术，第248卷，第2期。6, pp. 1042-1049, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. E. S. Baskin-Bey, K. Washburn, S. Feng等，“泛半胱天冬酶抑制剂IDN-6556在人类肝脏保存损伤中的临床试验，”美国移植杂志，第7卷，第5期1，页218-225,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. D. Bogetti, H. N. Sankary, T. M. Jarzembowski等，“胸腺球蛋白诱导保护同种异体肝移植免受缺血/再灌注损伤，”临床移植第19卷第2期4, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. S. D. S. Peter, D. J. Post, M. I. Rodriguez-Davalos, D. D. Douglas, a . a . Moss和D. C. Mulligan，“他克莫司作为一种肝脏冲洗溶液，以改善肝移植后缺血/再灌注损伤的影响，”肝移植，第9卷，第5期。2，页144-149,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. J. D. Lang, X. Teng, P. Chumley等，“吸入NO加速原位肝移植后成人肝功能的恢复”，临床研究杂志，第117卷，第117号9, pp. 2583-2591, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. R. W. Busuttil, G. S. Lipshutz, J. W. kupiecweglinski等，“RPSGL-Ig用于改善早期异体肝移植功能:一项双盲、安慰剂对照、单中心II期研究，”美国移植杂志，第11卷，第5期。4, pp. 786-797, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. M. Imai, S. Kon, H. Inaba，“氟烷、异氟醚和七氟醚对禁食大鼠灌注肝缺血-再灌注损伤的影响”，Acta麻醉学，第40卷，第5期。10，第1242-1248页，1996。视图:谷歌学者
16. H. Ishida, Y. Kadota, T. Sameshima, A. Nishiyama, T. Oda, Y. Kanmura，“七氟醚和异氟醚麻醉在猪肝缺血-再灌注损伤中的比较”，杂志的麻醉，第16卷，第5期。第1页，44 - 50,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. N. Bedirli, E. Ofluoglu, M. Kerem et al.，“七氟醚和异氟醚麻醉在大鼠肝缺血-再灌注损伤模型中的肝脏能量代谢和差异保护作用”，麻醉与镇痛，第106卷，第2期。3，页830-837,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. J. S. Ko, M. S. kwak, S. J. Choi等，“地氟醚和七氟醚对活体供体右肝切除术后肝肾功能的影响，”移植国际，第23卷，第2期。7, pp. 736-744, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者

版权

版权所有©2012 Andrei F. Minou等。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。