罗哌卡因局部浸润止痛后自体输血在全膝关节和髋关节置换术中的应用

摘要

目标．目的探讨罗哌卡因局部浸润镇痛后自体输血的安全性。背景．对LIA和自身输血后罗哌卡因血药浓度的了解是至关重要的。然而，可用于毒理学风险评估的数据非常有限。方法．研究了全膝关节置换术后患者的自体输血(TKA:)和全髋关节置换术(THA:)， LIA使用200 mg罗哌卡因，辅以术后两次大剂量注射(150 mg罗哌卡因)。术后6 h内回灌引流血。结果．再输注引起全血总罗哌卡因浓度显著增加(平均值±标准差)至μ克/毫升()， THA从来μ克/毫升。回输后最大游离(未结合)浓度为0.038μ克/毫升。术后8 h和16 h的罗哌卡因总和游离静脉浓度峰值为2.6μ和0.11克/毫升μ分别g / mL。所有观察到的浓度都低于毒性阈值，没有观察到副作用。结论．200 mg罗哌卡因局部浸润镇痛后的膝关节或髋关节置换术患者可以安全的进行自体输血，甚至在术后8小时和16小时补充大量注射。

1.介绍

治疗骨关节炎的全膝关节和髋关节置换术(TKA, THA)仍然适用于更广泛的适应症，甚至对老年患者和既往或目前有医疗条件的患者也是如此。特别是，伴随出血或既往血栓栓塞事件风险增加的合并症类心血管疾病和条件是主要的挑战。

在全髋关节置换术前和全膝关节置换术中止血带释放前静脉注射氨甲环酸(TA)已减少了约50%的每次和术后出血[1，2]．为了进一步减少对异体血的需要，建议在每次或术后有明显出血的手术中，包括全膝关节置换术和全髋关节置换术，再输注引流血。由于使用TA时失血量相对有限，在TKA和THA中一般不需要再输注，但在出血风险增加的情况下，包括TA禁忌症的情况下，再输注具有高度相关性。

关节内和关节周局部浸润镇痛(LIA)已成功引入，以减少术后疼痛和镇痛药的副作用[3.，4]．由于接受LIA治疗的关节成形术的引流血中可能含有大量的局部镇痛药物，因此自体输血联合LIA存在超过中毒性血清浓度的风险。

只有两项小型研究已经发表，表明TKA合并LIA后使用罗哌卡因再输注可以安全执行[5，6]．迄今为止，作为疼痛管理策略的一部分，自体输血联合LIA辅以术后大剂量注射尚未被研究。在本研究中，在连续的一系列髋关节和膝关节全关节置换术中进行了再输注，包括ASA级1-3级患者，其中罗哌卡因作为LIA给予标准剂量(3 mg/kg体重，max。术中补充2次关节内注射罗哌卡因(150 mg)。

2.材料和方法

2．1．研究对象

该研究于2010年1月27日获得丹麦北部地区人类研究伦理委员会的批准(参考文献N-20090061)。所有纳入研究的患者均提供个人书面的知情同意。2010年6月10日至2010年11月29日期间，共纳入25例TKA患者和27例THA患者1)．要求至少24例患者样本检测罗哌卡因浓度的1个SD差异[7]，在5%显著性水平上为90%。

2．2．麻醉和手术

单针脊髓麻醉(0.5 mg/mL，共13-18 mg布比卡因)，辅以0.05-0.1 g芬太尼和1-2 mg咪达唑仑静脉注射。患者()，拒绝脊柱麻醉或解剖结构与腰椎注射不相容者，接受全身麻醉。所有的病人都在康复科过夜。术前0.5 h静脉滴注头孢呋辛1.5 g。手术后开始服用达尔肝素(5000 IU / d)，并在接下来的5天内服用。所有患者均按需给予扑热息痛1 g，每日4次，酮洛芬200mg，立即释放羟考酮5mg。手术后几小时，患者被动员起来坐着或站着。第二天开始积极的屈曲/伸展运动和步行训练。

在TKA中，使用止血带、内侧髌旁入路和带髌骨表面重建的全骨水泥假体。全髋关节置换术采用标准后路和非骨水泥假体。在全膝关节置换术前、全髋关节置换术前、术后3小时再给予氨甲环酸(10 mg/kg)，使用骨塞减少出血。

两组均给予罗哌卡因100 mL (2 mg/mL)或3 mg/kg体质量的LIA。200毫克。在TKA中，前50ml剂量在假体胶凝前注入囊后部、邻近的皮下组织和髁间区域。在闭合包膜前，将50 mL剂量灌入包膜前部、侧副韧带周围和切口周围皮下。在关节腔侧侧放置一个12号引流管，并将一个20号导管从引流管单独引入关节腔后部。在THA中，50 mL渗入深层组织(囊、臀中肌、臀大肌和旋转肌)。伤口闭合前，剩余50ml浸润筋膜、皮下组织及皮肤。引流管和导管分别置于筋膜下间隙。晚上10点。在手术当天(或术后8小时)和第二天早上7点。 (or 16 h postoperatively) intraarticular bolus injections of 150 mg ropivacaine (20 mL 7.5 mg/mL) were given. The catheter was removed immediately after the second bolus. The drain was closed 1 h following bolus injections and removed 2 h after the second bolus.

2．3.血再输注

使用Bellovac ABT自身输血系统(Astra Tech, Mölndal，瑞典)。它由一个吸血器和一个带有40过滤器连接输液装置。每次引流袋容量大于500ml时再输注，最终于术后6h。因此，如果引流量小于500 mL，只进行一次再输液。

２.４.血液采样及分析

再灌注血容量(mL)计算公式为:再灌注前引流袋质量(g) -再灌注后引流袋质量(g) /人血相对密度(使用值:1.060 g/mL)。在输液前仔细混合后，从输液袋中获得具有代表性的引流血样本。因此，回输罗哌卡因的总量可以通过估算袋容量和引流血浓度的乘积来计算。

在回输前、回输后立即和两次大剂量罗哌卡因150 mg时采集静脉血样本。采用高效液相色谱(HPLC)和串联质谱法分析血清样本的总和游离罗哌卡因浓度[7]．新鲜血清超滤后测定游离罗哌卡因的含量。分析间变异系数为1.4 ~ 3.1%，准确度(偏差)在- 1.5 ~ 5.8%之间。以下数据以平均值和极差(最小/最大)或平均值±标准差(SD)表示。

2．5．统计方法

统计数据分析使用SigmaPlot(版本12)(Systat software Inc.， 2011)。对数据进行正态性检验。如果数据不是正态分布，则使用Mann-Whitney检验。

3.结果与讨论

THA术后引流血容量明显低于TKA术后()(表1)．罗哌卡因自身输血前血清总浓度为μg/mLμ那之后g / mL。自体输血导致罗哌卡因总浓度显著增加μg/mL用于TKA ()和非显著增加到μ那g / mL。回输罗哌卡因最大剂量为7.2 mg。在自体输血结束时测定的罗哌卡因总血清浓度不超过1μ克/毫升(表1)．所有患者观察到的峰值自由浓度为0.038．在研究期间，没有观察到任何患者的毒性迹象。

大剂量注射I提高了总血清浓度最高1.9μg/mL，无峰浓度为0.090μ克/毫升。大剂量注射II提高了总血清浓度至最高2.6μg/mL，峰自由浓度为0.11μ克/毫升。

3例患者由于导管堵塞而没有接受第I或第II次注射。它们的浓度与时间分布如图所示1．

3．1.自体输血法

罗哌卡因镇痛后全身毒性的风险评估通常基于Knudsen等人对志愿者静脉输注10mg /min的研究[8]．在本研究中，总动脉和自由动脉血浆浓度始终高于相应的静脉浓度在输注结束期间和20分钟后。因此，动脉和静脉血阈值的开始浓度的神经毒性被报道。罗哌卡因总浓度的平均值和范围均为4.3μg/mL (3.4-5.3)μg/mL(0.5 ~ 3.2)。在自由(非结合)浓度方面，神经毒性的平均值和范围为0.56μg/mL(0.34-0.85)和0.15μg/mL(0.01 ~ 0.24)。然而，Knudsen等人提出的毒性阈值浓度范围较宽，在临床实践中很难应用。大量的文献报道罗哌卡因高血药浓度对患者无毒性作用。静脉血清浓度高于2.2μg/mL有报道，硬膜外输注120小时后未见任何全身毒性[9]、胸外科肋间阻滞[10儿童髂筋膜间隙阻滞[11]，超声引导下横腹平面阻滞[12]．对于缓慢的全身药物输入，如硬膜外给药，已假定外周静脉游离血清浓度和游离动脉浓度相似[8，13，14]．这也适用于术后大剂量注射。因此，本研究的血清浓度与动脉毒性阈值有关。

Convery等研究了TKA患者关节内注射100、150或200 mg罗哌卡因后的血浆浓度[15]．罗哌卡因的峰值浓度为2.2μg/mL，游离罗哌卡因浓度为0.061μ克/毫升。作者的结论是关节内注射是安全的，150毫克的剂量是最有效的疼痛减轻。后来的研究证实了使用200毫克罗哌卡因的LIA的安全性，峰值浓度为1.4μg/mL，峰自由浓度为0.060μ克/毫升(16，17]．在本研究中，根据前面提到的研究和区域普遍接受的最大剂量225毫克，选择了200毫克的剂量。根据丹麦骨科协会推荐的参考方案，按照目前的国家惯例进行术后设置。后来，LIA在THA中的益处以及LIA对加巴喷丁疼痛治疗方案的额外止痛效果受到了质疑[18- - - - - -20.]．

到目前为止，只有四篇文章讨论了罗哌卡因关节周围浸润技术后自体输血的安全性2)．Stringer等人[21]研究了全膝关节置换术和全髋关节置换术后罗哌卡因的引流血流量，并指出自体输血应该是安全的。Gill等人[6在10例TKA患者关节周围多模态药物浸润(PMDI)后，使用罗哌卡因(400mg)、酮咯酸、肾上腺素和吗啡再灌注引流血，但只有Parker等[5已证实20名健康受试者仅使用罗哌卡因经TKA合并LIA后再输注的安全性。平均注射量为1.9 mg(范围:0.4-2.6 mg)，估计平均注射速度为1.9 mg/h(范围:0.7-4.7 mg/h)。总静脉血清浓度在0.5 ~ 1.5之间μg/mL，无不良反应。他们的平均总血清浓度从0.79增加到0.82μ克/毫升。

2010年，我们发表了20例TKA和10例THA患者的初步数据，使用了一种新的分析方法来定量血清中总罗哌卡因和游离罗哌卡因以及引流血中总罗哌卡因[7]．这些数据显示罗哌卡因的平均总浓度为0.64μ克/毫升(范围:0.30 - -1.1μg/mL)，该时限为初始化回输时间。

本研究数据(见表)1)明确表明罗哌卡因LIA后自体输血是安全的，基于Knudsen等人的动脉阈值比较[8]．回输罗哌卡因的最大剂量(7.2 mg)比产生轻度中枢神经系统毒性症状的静脉注射剂量阈值(60 mg)低8倍[22]．因此，Parker等人的结论[5这项研究证实自体输血的风险很小。

3．2．术后丸注射

在本研究中，罗哌卡因丸注射的时间和剂量是Toftdahl等人的临床试验改编的常规[3.]．然而，该程序的安全性关于剂量和间歇注射仍不清楚[23]．

没有LIA后的药代动力学数据，但观察到关节周围组织吸收时间延长，导致术后数小时血清浓度升高[15]．本研究中测量的罗哌卡因浓度来自LIA和自身输血，以及两次手术后的大剂量注射，这导致患者的药物检测时间较长。我们假设罗哌卡因的高总浓度，一个病人的峰值是2.6μg/mL，主要是由于大剂量注射后全身药物释放到血流。我们还推测，膝关节间室的大表面和血管化可导致超快速吸收动力学，正如最近报道的腹横平块[24]．然而，在术后6-18小时，LIA和自体输血的药物残留并不重要。这也得到了未接受大剂量注射患者的数据支持(图)1)．然而，在LIA后6小时前给予大剂量注射和较短间隔注射罗哌卡因暗示有潜在风险。

4.结论

我们的结论是，200 mg罗哌卡因局部浸润止痛后的膝关节或髋关节置换术患者可以安全的进行自体输血，即使在术后8小时和16小时给予大量注射。观察到的所有浓度均低于全身毒性的估计阈值，自体输血后未观察到任何副作用。然而，浸润技术意味着使用大量的局部麻醉剂，并且缺乏关于安全回注协议的知识。未来关于最佳注射剂量和时间的研究是相关的，以及模拟、数学模型和群体药动学分析。

致谢

作者感谢医学实验室技术人员Kirsten Andreasen在分析和数据处理方面的熟练工作。感谢护士长Lisbeth Fuglsang和医学实验室技术员Tina Beith Christensen的综合项目管理。这项工作得到了“Arthur Krogh og Hustrus Legat”的支持，这是一个为Vendsyssel医院的病人提供福利的地方基金。

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