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体积 2011年 |文章的ID 608385年 | https://doi.org/10.1155/2011/608385

罗伯特·o . j .而温齐尔, ”桥螺旋的RNA聚合酶作为中央协调催化纳米机械配电板和基板运动”,古生菌, 卷。2011年, 文章的ID608385年, 7 页面, 2011年。 https://doi.org/10.1155/2011/608385

桥螺旋的RNA聚合酶作为中央协调催化纳米机械配电板和基板运动

罗伯特·o . j .而温齐尔1

1生命科学部门,伦敦帝国理工学院,亚历山大·弗莱明爵士大厦,展览,英国伦敦SW7 2 az,

学术编辑器:范龙佩(Herman van Tilbeurgh
收到了 2011年9月01日
接受 2011年10月25日
发表 2012年1月22日

文摘

的可用性在体外组装生产系统重组热点RNA聚合酶(RNAPs)提供了一个最强大的实验工具,调查仍相对知之甚少RNAP功能的分子机制。在过去的几年里,我们开创了一种新型的机器人大规模诱变方法研究结构/功能催化中心周围的在各个领域的关系。桥螺旋域,出现在无数的x射线结构35-amino-acid-longα螺旋,其他领域的共同运动坐标在催化两个离散分子铰链的扭结。突变影响这些扭结机制有直接影响的特定催化活性RNAP和可以在某些情况下的两倍多。分子动力学模拟建立了自己是特别有用的提供额外的洞察力和详细的模型来解释底层结构的运动。

1。介绍

RNA聚合酶(RNAPs)细胞的关键酶基因表达所有生物的机械。尽管实质性进展在过去的十年中阐明的高分辨率结构RNAPs和最近的奖项诺贝尔奖(罗杰。孔柏格,化学2006),还有很多未解的问题的机械基础转录。这主要是由于内在的复杂性的过程,但也由于缺乏适当的实验数据。当前模型主要是由x射线晶体结构的解释(1),但这种方法只提供有限的视角。结晶试验需要稳定,催化地不活跃的复合物作为原始材料,和许多短暂的暂时的构象不太可能保存在晶体结构(2]。

在过去的十年里,我们有开创另类实验策略基于hyperthermophilic热点系统euryarchaeonMethanocaldococcus jannaschii -设计一个实验系统能产生功能的见解系统和高通量的方式。我们成功地创造了一个在体外转录系统完全由promoter-specific转录的能力,包括RNAP,重组蛋白(3,4]。这项工作在很大程度上是受古基底转录机械的关键概念(5]密切反映了核心组件的真核RNA聚合酶II (RNAPII)系统(6,7受到高度监管,负责所有在真核生物蛋白质编码基因的表达。古细菌RNAP真核子单元单元显示广泛的序列同源性,和高分辨率结构的热点RNAPs直接与真核RNAPII [8,9]。此外,古细菌RNAPs使用一组相同的基础因素与sequence-specific真核RNAPs帮助他们开始从发起人(tata结合蛋白质和TFIIB;(10- - - - - -16])。古基底转录机械因此封装结构和功能的基本核心真核RNAPII转录装置。

在这里,我将讨论特定的重要性高通量方法集中在古基底转录机器。分子生物学的本质的研究在过去的十年里经历了明显的转变。强大的实验方法的快速发展改变了传统的强调个人基因和蛋白质更广泛的目标,如大规模的全面收集数据集(19]。识别机会应用这个系统哲学进行一个详尽的诱变筛选的热点RNAPs,我们最近自动化装配的整个过程重组热点RNAPs在机器人平台上大量20.]。我们演示了高通量结构/功能的可行性研究在研究项目集中在”35-amino-acid-long桥螺旋”α螺旋最突出和高度保守的结构在所有细胞的活性部位RNAPs(图1)。结果表明,桥域是一个螺旋构象上通用的结构元素,影响催化中心的功能性质通过一系列动态的蛋白质和protein-nucleic酸相互作用[2,21- - - - - -27]。桥螺旋线中发现古RNAPs非常相似的序列和结构从另外两个进化RNAPs域(图1 (c);(28,29日]),这表明许多见解来源于古模型系统将普遍适用的RNAPs对面整个进化的范围。

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图1
17 18 N C 17 18 智人 酿酒酵母 Methanocaldococcus jannaschii 硫化叶菌solfataricus 大肠杆菌 水生栖热菌 栖热菌属酸奶 m . jannaschii N C 螺旋结构方面的桥梁。(一)整体桥的位置在RNAP螺旋。桥螺旋显示为绿色卡通结构。还显示DNA模板链(浅蓝色)和新生的成绩单(粉色)。酶的其余部分显示为一个透明的轮廓。基于PDB # 2 e2h [与PyMol[]和可视化]。桥的螺旋(b)的详细视图。桥螺旋显示为绿色卡通结构,和两分子铰链的位置用红色突出显示(BH-H)和蓝色(BH-H)。邻域所示紫色(链接域)或灰色(F-Loop)。核酸底物显示为粘模型(DNA模板链,浅蓝色;新生的成绩单,粉色;rNTP插入网站,深粉红色)。这两个灰色球体代表的镁离子(金属成为和Metal-B)代表了催化部位。基于PDB # 2 e2h [与PyMol[]和可视化]。(c)对齐桥螺旋序列的真核生物(;)、古菌((euryarchaeota);(crenarchaeota))和细菌(,,)。残留是相同的参考生物用于作者的实验室()所示红色。侧翼的数字序列显示的位置桥螺旋完整开放阅读框内的子单元。两个分子铰链区域的近似位置,BH-H和BH-H,用箭头表示。

2。桥的螺旋功能的作用

桥的螺旋是一个核心组件的催化部位细胞RNAPs和密切参与所有已知的这些酶(图的函数1(一))。RNAP的最基本功能是DNA template-directed合成记录包括新生的成绩单的连续扩展添加核苷酸基板。这个过程因此经常被称为“核苷酸除了周期”(NAC)。在最简单的形式,NAC取决于精确的协调之间的催化事件(磷酸二酯键的形成α传入rNTP磷酸和3′哦结束新生的成绩单)和随后的单步易位的dna rna混合核苷酸的插入站点为下一个核苷酸创造空间之外的事件。这个过程(catalysis-translocation)发生周期性为每个核苷酸的成绩单1,30.- - - - - -34]。其他事件发生远离催化站点(例如,双链DNA为模板和nontemplate股分离,分离的成绩单DNA,并再次退火的DNA链35])同样是基于一系列的暂时的,但精确,微妙地积极平衡的特定大分子表面之间的相互作用。NAC因此关键取决于耦合催化反应的完成(磷酸二酯键形成)与精确的纳米机械运动笨重的核酸底物的活性部位。分子这样RNAPs-require一组铰链和灵活的循环域移动到不同位置在反应周期的不同阶段,以及传感器的单位沟通完成各个步骤的顺序,以便酶可以进展到下一步。如下面,桥螺旋似乎显示所需的许多功能性质的组合来充当“纳米机械配电板”,结合物理易位过程与衬底传感功能。

3所示。桥螺旋弯折的证据

桥螺旋的视图包含纳米机械铰链是基于多个证据,包括x射线晶体学,结果详尽的定点诱变、进化的保护模式和分子动力学分析(21- - - - - -27,36- - - - - -40]。特别是两个网站,这被称为螺旋n端铰链(BH-H桥梁N)和c端铰链(BH-HC)[23),是最重要的网站可能在南京进行实质性的构象变化。在从euryarchaeon RNAPMethanocaldococcus jannaschii,helix-destabilizing亚氨基酸脯氨酸可以替代的位置乔丹“M808 S824没有失去催化活性,因此查明BH-H的确切位置N和BH-HC(21- - - - - -24]。自然发生的主要两铰链都是高度保守的氨基酸序列(BH-HC)甚至是不变的(BH-HN在所有测序古细菌和真核聚合酶)。这证实了这些铰链的功能的重要性,表明潜在的主要氨基酸序列决定他们关键的功能性质。分子动力学模拟(41]确实显示详细的见解,允许制定合理的原子论的模型铰链机制:BH-HN和BH-HC极度依赖一个或多个甘氨酸残基,破坏α螺旋构象几何高度本地化的方式(23,27]。在BH-HC,扭结发起一个进化不变的甘氨酸残基(乔丹“随后G825)是最有可能通过阳离子-稳定π交互涉及其他附近的不变的残留物(乔丹一个'Y826 R829 / R830 [27])。在一些物种中,有证据表明弯折的铰链的进一步静电相互作用提供额外的稳定构象(39),但这不是一个普遍的守恒特性(27]。有趣的是,最近发现RNAP IV和V酶(42)包含一个天然BH-H脯氨酸残基C这将增加BH-H吗C扭结(这个不寻常的替换的生理作用还没有理解)。

BH-H的分子结构N似乎让这个铰链BH-H更容易弯折C。这个结论是基于高灵敏度的一个关键的残渣(乔丹“M808)诱变在体外条件(23),但也可以推导出存在的三个不变的甘氨酸残基相互靠近(乔丹“G818 G819, G822;图1 (c)),导致大量区域的削弱α螺旋结构。分子动力学模拟表明,类似于BH-HC,扭结BH-HN是由解除α螺旋glycine-containing段。然后形成一个积极稳定的扭结通过范德瓦尔和侧翼侧链之间的疏水相互作用,最有可能涉及残留物等乔丹“M808 R820 / E821 [23]。有趣的是,尽管BH-H所需的氨基酸残基C扭结是普遍守恒在所有生物(细菌、古细菌和真核生物),似乎是有一个清晰可辨的散度BH-H的结构特点N一方面细菌以及古生菌/真核生物之间。记住我们所知道的关于结构和功能的热点/真核BH-HN看来,细菌BH-HN区域不易扭结或不扭结在这样一个不同的方式。分子动力学模拟细菌RNAP表明细菌桥螺旋扭结更加集中25),可能不那么重要的程度。然而,也对比证据兼容认为细菌BH-H的位置N可能直接与古细菌或真核物种:一些细菌种类/隔离同源包含天然脯氨酸残基的位置乔丹“M808,同样的地方,容忍的脯氨酸替代古生菌(23]。因此目前不清楚是否在细菌BH-H结构差异N图案反映了微妙的差异在他们的行动方式。如下所述,BH-H似乎很合理N南汽的扭结是一个关键的一步,所以细菌BH-H的精确位置和功能N实验序列是一个重要的问题需要解决。

4所示。桥的功能影响螺旋扭结在核苷酸循环

桥的两个定义良好的铰链螺旋引发了一个问题,是否这些铰链构象的变化可能发生在南京,如果是的,在什么阶段可能发生弯折和功能性这类事件可能的后果。目前唯一的晶体结构包含一个螺旋(BH-H弯折的桥梁C)结晶的完全没有任何底物(36,39]或抑制剂的复合体能够诱导另一种结构状态(40]。相比之下,检查x射线结构substrate-containing RNAPs给出了截然不同的印象,桥螺旋坚决的核酸底物和附近的蛋白质域,从而减少显著任何空房实质性的构象变化(图1 (b))。尤其是BH-HN地区周围是各种各样的领域,如F-Loop,β- d和链接域(23)这似乎防止铰链运动。“没有足够的空间移动”的这种印象无疑是一个主要原因占BH-H而迟来的发现N因为螺旋n端似乎一直在严格的桥梁α螺旋构象在所有细菌、古细菌和真核RNAP晶体特征到目前为止(例如,28,29日,33,35- - - - - -40])。

全面进行诱变研究古桥螺旋建议,然而,强烈,桥螺旋铰链不仅存在,而且有对RNAP催化速率的主要影响。增加特定活动(超活性)时,可以测量特定的残留物被脯氨酸取代(乔丹一个“M808 S824;(21,23)表明,在野生型RNAPs铰链运动可能是病原反应步骤,可以通过增加BH-H的灵活性被克服N和BH-HC(22]。这些研究还表明,增加BH-H的灵活性N有更多实质性的效果比BH-HC:脯氨酸替换乔丹一个“M808 (BH-HN)翻了不止一倍,具体活动(~ 240%野生型),而脯氨酸替代乔丹一个“S824 (BH-HC在较小程度上),增加了活动(~ 170%的野生型活动)。同时,其他突变稳定铰链弯折的构象增加特定的活动。发现这一现象的最好的例子乔丹一个“Q823 [21]。的m . jannaschiiBH-HC地区自然是不能够形成静电在弯折的BH-H债券所观察到的C其他物种的结构(例如,t . aquaticus;(39由于卸货的本质)乔丹一个“Q823 [27]。天冬氨酸或替换Q823,最好是谷氨酸(乔丹Q823-D Q823-E, resp。)结果的不同水平的超活性特点BH-H的弯折的构象C。进一步的证据存在的这些静电相互作用获得了开关带电残基的位置(21]。

综上所述,要么增加铰链扭结的速度(脯氨酸在BH-H替换N和BH-HC)或增加弯折的状态(稳定的半衰期BH-H静电相互作用C)关联与南汽的速度大幅提高。因此合理假设桥螺旋缠线是一个自然发生的过程,每一周期中扮演一个重要组成部分的南汽。我们需要解决的构象变化的性质在催化部位发生在各个阶段的南汽,看看他们如何能受桥螺旋弯折。

在没有额外的晶体结构显示螺旋弯折的桥,我们必须主要依靠进一步的定点诱变研究周围的领域进一步揭示线索的构象变化可能发生在特定催化阶段。一个特别有趣的小领域,领域(参见图的链接1 (b)这种结构的位置),可以发挥重要的作用在建立功能连接催化基团与氨基之间的桥梁的一部分螺旋(23]。域是l型和明显的联系提供了一个间接的构象之间的联系的rNTP插入站点和螺旋n端(图的桥梁2(一个))。静电之间的联系γ磷酸的rNTP和一个进化不变的精氨酸残基(图2 (b);sc在酵母RPB2 R766 RNAPII对应乔丹B的R154m . jannaschiiRNAP)可能会稳定绑定的rNTP插入站点。这种交互,然而,有一个同样重要的函数作为一个分子传感器插入的职业交流网站由rNTP螺旋的桥梁。在尚未出版的工作中,我们研究了域的链接的结构连接桥使用分子动力学模拟螺旋。结果表明,桥螺旋之间的联系和链接域主要依靠的是F-Loop[的存在43),这是一种能延长桥梁的n端螺旋(图1 (b))。F-Loop和链接的存在域不会干扰BH-HN弯折性能,表明整个桥螺旋n端/ F-Loop /链接域复杂似乎是一个刚体(数字3(一个)和3 (b);ROJW手稿做准备)。尽管这一概念需要进一步实验验证,可以想象,这一机制可以作为诱发BH-H构象传感器N弯折后成功的焦磷酸磷酸二酯键的形成和释放(图3 (c))。

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图2
1 (b) γ sc 1 (c) 域的链接。(a)安排桥的螺旋和链接域相对于核苷酸插入站点。域(紫色)和螺旋桥域的链接(绿色)显示为卡通结构使用相同的着色方案如图。核酸底物的三维空间中描述模式。由rNTP注意联系磷酸盐(磷酸的原子在橙色和氧原子红色)RPB2 R766(空间模式所示,淡蓝色的)。(b)对齐链接域序列来自同一物种如图。不变的精氨酸(R)与亮绿色栏高亮显示。
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图3
2(一个) sc α F-Loop之间的结构连接、桥螺旋和域的链接。(一)结构复杂的开始模拟。着色方案图中描述的一样。额外的残留物,F-Loop RPB2 H761,密切接触是在深蓝色的空间模式所示。螺旋n端完全的桥梁螺旋形和直。(b)在分子动力学模拟中,一个扭结BH-HN桥螺旋的(红色部分)发生和倾斜F-Loop和相关链接域向左边。(c)解释观察到的结构变化的影响在(a)和(b)核苷酸插入站点。焦磷酸盐的去除集团成功合并后的核苷酸进入新生的记录删除结构稳定接触,因此可能影响的空间位置和构造域的链接。

5。前景

我们目前在一个阶段,我们开始辨别的主要轮廓的机械基础NAC (1),但仍然缺乏很多相关信息描述的构象变化,要么是已知序列发生在催化部位或可以从各种其他的观察。虽然是迷人的获得高分辨率的x射线模型RNAPs包含弯折桥螺旋线,迄今为止成功的相对缺乏,甚至不能结晶通常表明这种结构(细菌与BH-H RNAPs的两个例子C缺陷(36,39)是例外,没有发现类似的晶体在最近结晶试验(D。Vassylyev;珀耳斯。通讯。])。因此似乎进一步调查桥的结构调整螺旋的方式这样的另类构象影响活性部位的过程在不同阶段的NAC将在很大程度上受到进一步的大规模诱变研究和分子动力学模拟(23,25,27,41]。已经存在的热点模型系统因此继续作出实质性的贡献对详细了解这个基本生物过程在可预见的未来。

确认

这里描述的工作是由各种资助r . o . j .而温齐尔(BBSRC: BB / E000975/1和BB / D5230001/1;MRC G0501703 G1100057和威康信托基金会078043 / Z / 05 / Z)。

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