文摘
2019年冠状病毒病(COVID-19)是一个严重的全球大流行。由于各种SARS-CoV-2变体的出现和存在的只有一个食品和药物管理局(FDA)批准anti-COVID-19药物(remdesivir),这种疾病仍然是一个反对者全球公共卫生问题。发展anti-COVID-19候选药物,有效对抗SARS-CoV-2及其各种变体是一个迫切的需求,应该满足。这个系统回顾评估中使用的现有文献,网上anti-COVID-19药物发现过程模型。Cochrane图书馆、科学指引,谷歌学术搜索PubMed被用来进行文献搜索找到相关文章利用搜索词“在计算机模型中,”“COVID-19”,“Anti-COVID-19药物,”“药物发现,”和“计算药物设计、计算机辅助药物设计。“研究发表在英语在2019年和2022年12月被包含在系统回顾。从1120篇文章从数据库检索和引用列表,只有33被包括在审查删除重复后,筛选和资格评估。大部分的文章都是研究使用SARS-CoV-2蛋白质作为药物靶点。ligand-based和基于结构的方法是利用获得领导anti-COVID-19药物候选。16个文章也评估吸收,分布,代谢,排泄,毒性(ADMET)和drug-likeness属性。确认候选人领先的抑制能力在活的有机体内或在体外化验报告只有5篇文章。虚拟筛选、分子对接(MD)和分子动力学模拟(MDS)成为最常使用的计算机模型anti-COVID-19药物发现。
1。介绍
COVID-19是世界上最重要的传染病之一。它影响每年数亿美元,发展中国家的社会经济损失的主要因素。截至2023年3月21日,世界卫生组织(世卫组织)报告了约761071826例COVID-19病例和6879677人确认死亡1]。SARS-CoV-2变体的出现和可用性只有一个fda anti-COVID-19药物在控制和治疗COVID-19是主要的问题。因此,需要找到有效anti-COVID-19候选药物是至关重要的。然而,寻找和开发新的药物需要时间和钱2]。根据2016年的塔夫茨大学医学研究中心的发展研究,开发一种新的药物通常需要十多年和成本超过26亿美元(3]。执行一个理想的药物发现和开发方法面临的主要问题之一是制药研究社区4]。在计算机药物设计和开发代表了一个技术有效地加速药物发现和开发过程的一个主要目标。
在计算机药物设计和发现是一个严格的过程基于理解的寻找新的药物生物目标。有必要创建负责,形成互补的药物小分子的生物分子目标时相互作用[5]。发现小化合物优先结合生物亲和力最高的目标是至关重要的。寻找和开发新型药物由于近期的发展面临新的挑战和机遇生物信息学和基因组学和蛋白质组学等组学方法。一些学科如计算机科学、生物科学、信息技术或信息极大地受益于这些技术进步的融合。蛋白质网络和其他快速发展的药物相互作用的信息(DTI),基因表达和其他主题的使用越来越普遍和标准化6]。
通过使用大量的可存取的数据库等化合物和蛋白质的蛋白质数据库(PDB) SARS-CoV-2目标蛋白质,如主要蛋白酶(M箴),蛋白质,和依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp),可以被检索,计算机或基于计算方法可以加快anti-COVID-19药物的开发过程。计算机辅助药物发现过程中,成本往往是无关紧要的,因为人类在危险,很少支出可以忽略不计,和生物安全设施是不必要的5]。然而,尽管发现新的药物通过计算机手段,通常几个失败的临床试验期间由于毒性和可怜的药物动力学特征。这些药物动力学特征,包括ADMET至关重要的发现和开发新药物(5]。这是明显的在研究阿德尔et al。7)和Shabaan et al。8]ADMET性质进行分析的潜在anti-COVID-19化合物。因此,对新发现的候选药物ADMET或药物动力学特性分析和预测可以帮助消除不利的药物分子的能力特征。在硅片SwissADME之类的工具可以用于ADMET或药物动力学特性分析和预测候选药物(2,7,8]。同样,分子建模可以应用于ADMET或候选化合物的药效学(毒性和药物作用)特点9]。
计算机辅助药物设计和发现通过结构已经完成,ligand-based药物开发(10]。基于结构的药物设计叫做直接药物设计(5]。它提供了一个途径来创建新的分子实体与特定的生物目标交互使用的模型表示目标(11]。基于结构的药物设计和开发需要深入理解生物目标的三维结构。核磁共振光谱和x射线晶体学技术被用来实现生物目标的三维结构(12]。时,这些三维结构经常是方便计算方法3 d-qsar涉及力场计算执行基于分子叠加或蛋白质晶体学。的帮助下互动视觉效果,药用化学家的直觉,和几个自动计算技术,候选药物预计绑定到一个特定的生物可以创建目标具有高选择性和亲和力(10]。另一方面,ligand-based药物设计和发现,也称为间接药物设计,需要深刻理解的其他化合物(配体)连接到所需生物目标(5]。在某些情况下,这些分子可以创建一个引用配体,函数作为一个药效团模型,建立一个分子的最低要求绑定到一个目标,明显在Onyango et al。2]。这个系统回顾分析研究出版物使用计算机技术来寻找新的anti-COVID-19药物,总结和提出了这一信息,这是至关重要的,为进一步发现和开发有效的anti-COVID-19药物。
2。材料和方法
2.1。研究设计
这个系统回顾评价计算在计算机模型用于发现新的anti-COVID-19药物。
2.2。文献搜索
以下电子数据库搜索的研究发表在2019年1月至2022年12月底:PubMed,谷歌学者,Cochrane图书馆、科学直接根据系统回顾和荟萃分析的首选项目报告(棱镜)。布尔操作符”或“和”和“也被用于帮助在文献中搜索通过结合以下关键字和术语“药物发现,”“Anti-COVID-19”,“在计算机模型,”和“计算机辅助药物设计、药物开发。“由于语言限制不影响或改变系统评价的结果,所有搜索仅限于研究发表在英语。额外的文章被彻底检查参考列表搜索从电子数据库检索的研究著作。重复的研究出版物审查记录和省略。
2.3。合格标准
所有研究出版物,使用不同的计算机模型中发现小说anti-COVID-19药物发表在英国从2019年12月31日,2022年,被列入研究。研究并不完全可以通过收费,出版物COVID-19以外的疾病上,重复的文章被排除在外。
2.4。研究选择过程
所有数据库的搜索研究随机下载减少偏见的机会。所有下载的出版物都是单独检查以确定其合格性。每个研究的标题和作者进行检测时,发现和重复的删除。下载所有出版物的标题和摘要被筛查潜在的相关性。全文审查进行的研究有意义的不确定性。出版物,未能满足入选标准被排除在外。
2.5。数据提取和合成
手动提取研究出版物和数据记录在一个表。以下数据提取的研究文章中评:这篇文章的标题,参考(作者和出版年的名字),在硅片方法(2 -或3 d定量结构活性关系:构象,药效团模型,医学博士,同源建模、和其他人),软件和网络数据库和服务器,利用生物目标或达到化合物,和实验技术(在活的有机体内或在体外化验)适用。专题分析被用来合成数据,和类似的信息分为列,显示在表中1。
3所示。结果
3.1。研究选择
全面搜索研究出版物相关的电子数据库产生了1105年可能基于先前描述的关键字和搜索条件,发表在2019年和2022年之间(图1)。一次彻底的审查这些电子检索研究的参考列表的文章提供了15个其他出版物与感兴趣的话题。因此,1120年研究文章从初始阶段获得的文献搜索。这些1120篇文章的标题是识别重复的检查和研究,没有原始研究,例如,评论。从这些最初的出版物,840篇文章被排除在外的原因如下:副本(411)和审查出版物(429)。从剩下的280篇文章,191年被排除在外后回顾本文的标题和摘要nonrelevance证实。因此,寻求89全文出版物检索。然而,只有81全文出版物可以被检索。8的全文出版物都无法访问。在这方面,81篇文章进行基于预设的资格标准,进一步排除48研究主要是由于他们的失败感兴趣的报告结果。 Eventually, 33 publications met the eligibility criteria and were included in the final review (Figure1和表1)。
3.2。研究特点
表1文章总结了从33收集的信息包含在当前的系统评价。数据被分为不同的主题:标题的文章,参考(作者和出版年),在硅片方法/软件/数据库使用,药物目标,引导候选人,和实验技术。表1显示,只有一个作者发表一篇文章(37]。其他三篇文章被发表的两位作者(23,32,41]。两个以上的作者发表所有剩下的29个研究。所有的文章有不同的标题与感兴趣的话题直接相关。他们发表在2019年至2022年的时间段内不同时期。文章发表在2020年的9.09%。报告被发表于2021年的57.58%。研究报告发表在2022年的33.33%。
发表在计算机模型主要是申请识别潜在anti-COVID-19药物使用SARS-CoV-2蛋白质和一些人类蛋白酶作为目标。七个研究进行了药效团模型,化学合成的配体,配位体创建数据库,或同源建模的初步步骤anti-COVID-19药物发现。16出版物进行虚拟筛选发现化合物抑制影响SARS-CoV-2目标蛋白质。找到anti-COVID-19药物医学成为一个至关重要的一步。26篇文章采用MD测试铅化合物的结合亲和力SARS-CoV-2目标蛋白质。另一个在硅片过程常见的分子动力学模拟。23个研究方法应用于确定ligand-target蛋白质复合物的稳定性。MDS之后,25出版物强调drug-likeness和物理化学和药物动力学评估的必要性。十的报告分析了drug-likeness铅化合物,而15篇文章评估候选药物的物理化学和药物动力学性质。实际上这两个计算机程序进行确认铅化合物的药物的能力。
每个出版的领先候选人依赖于药物目标和数据库用于虚拟筛选。因此,领导候选人范围从二唑、呋喃、吡啶gliquidone, glimepiride和linagliptin(表1)。然而,使用的药物靶点9:RdRp(5篇),峰值蛋白质(5篇),主要蛋白酶(25出版物),nsp16(2)文章,nsp15(1条)nsp12(1)学习,PL箴(3)研究,TMPRSS2出版物(2),和ACE2(5篇)。最常见的药物目标对抗COVID-19 SARS-CoV-2主要蛋白酶。尽管人类蛋白酶或酶ACE2和TMPRSS2也使用,SARS-CoV-2蛋白质是首选。一些研究(5)在硅片的方法和执行在体外验证他们的领导候选人。尽管其余28篇文章没有进行在体外验证药物的候选人,他们建议额外的临床过程来确定使用的铅化合物作为anti-COVID-19药物。图2是一个流程图图总结anti-COVID-19计算机模型中最常用的药物发现。
3.3。从个人信息的研究
本文在计算机模型用于发现不同anti-COVID-19药物发现。例如,化学合成/铜(I)催化单击1,3-dipolar环加成反应,分子对接使用MOE 2019,物理化学性质和drug-likeness测试使用Molinspiration和Mol-Soft软件在网上的一些方法和工具用于anti-COVID-19药物发现(13]。在这项研究中,Alzahrani et al。13使用依赖RNA的RNA聚合酶,蛋白质S1,主要蛋白酶(3 clpro),和2′-O-methyltransferase (nsp16)作为药物靶点。研究人员发现bis (1、2、3-triazole-sulfa药物混合动力车)携带苯并咪唑啉(4 b和c),铅化合物与依赖RNA的RNA聚合酶,4 c对SARS-CoV-2蛋白质,和4 b和c SARS-CoV-2 3 clpro nsp16。这项研究还进行在体外验证这些铅化合物。
其他研究人员使用不同类型的在体外验证在学业林等。18)(SPR检测),赵et al。19(细胞化验),拉比(37)(在体外瞿anti-COVID-19 taroxaz - 104)的生物活性,et al。44)(在体外研究)。这四个研究使用类似的计算机模型中。例如,他们用分子对接和分子动力学模拟。除了这两个在计算机技术中,林et al。18和赵et al。19)利用虚拟筛选搜索库的小分子检测这些化合物可以绑定到特定感兴趣的药物靶点,包括SARS-CoV-2主要蛋白酶(18)和SARS-CoV-2 papain-like蛋白酶(PLpro)和SARS-CoV-2主要蛋白酶(19]。拉比(37和曲等。44)使用依赖RNA的RNA聚合酶(nCoV-RdRp)和SARS-CoV-2 M箴分别作为药物靶点。研究发现银粉末(18],YM155 [19],taroxaz - 104 [37),repaglinide canagliflozin、格列吡嗪gliquidone, glimepiride, linagliptin [44]铅化合物。
SARS-CoV-2米箴已经提到了作为最常见的药物目标。一些研究人员使用它作为首选药物的研究目标,包括Ghosh et al。14];Kumari et al。16];易卜拉欣et al。20.];易卜拉欣et al。21];Rivero塞古拉和Gomez-Verjan23];易卜拉欣et al ., (27];冯et al ., (31日];亚当et al ., (33];Elkaeed et al ., (34];易卜拉欣et al ., (35];Ahmad et al ., (36];易卜拉欣et al ., (39];和Aleissa et al .,40]。所有这些研究人员使用SARS-CoV-2 M箴作为唯一的药物目标,发现不同铅化合物可以作为anti-COVID-19药物。这些候选药物包括二唑、呋喃、吡啶(14)、阿霉素和布地奈德(pulmicort) [16),salvianolic酸和姜黄素(20.],tmc - 310911和例如[21],cichoriin [23],DB02388和cobicistat [27),lopinavir,替诺福韦disoproxil fosamprenavir,更昔洛韦,拉米韦,扎那米韦,sofosbuvir [31日)、橘皮苷、芦丁、地奥司明和芹菜苷(33],luteoside C, kahalalide E, streptovaricin B (34),四双7,36]dioxolo pyran-5-carboxamide衍生品(35),SCHEMBL 12616233, SCHEMBL 18616095, SCHEMBL 20148701 (36],pubchem - 129 - 716 - 607和pubchem - 885 - 071 - 27 (39),达到1和2 (40]。
尽管这些研究人员没有执行在体外这些铅化合物的抑制能力的验证,他们利用相对可比在硅片的方法来发现他们。天哪et al。14定量构效关系/]采用形貌anti-COVID-19药物发现的工具。所有其他的研究利用分子对接除了化工和chemical-protein交互使用针数据库和随机测试使用SWISSADME [16),分子动力学模拟,drug-likeness测试,蛋白质-蛋白质之间的关系(20.),分子动力学模拟(21,27),虚拟筛选和药代动力学评价23由监控化学品[],虚拟筛选31日),量子力学和分子动态模拟(33),分子相似性检测使用发现工作室软件,分子指纹检测使用发现工作室软件,使用发现Studio 4.0毒性研究,分子动力学(MD)模拟使用格罗宁根机(34),MolPort数据库的虚拟筛选,分子动力学(MD)模拟,和drug-likeness预测(35,39,40),基于结构的虚拟筛选(越南)ASINEX抗病毒图书馆,drug-likeness和铅肖像注释,药物动力学分析和分子动力学(MD)模拟36]。
其他研究人员喜欢使用SARS-CoV-2 M箴与其他SARS-CoV-2蛋白质或人类蛋白酶的药物靶点。例如,Ongtanasup et al。22];徐et al。25];Shahabadi et al。26];和王et al。28)使用SARS-CoV-2米箴和ACE2的药物靶点。Ongtanasup et al。22)进行了医学博士,MDS、drug-likeness ADMET预测和发现肉豆蔻,桂花化合物对COVID-19合适的候选药物。徐et al。25)利用相同的硅技术除了虚拟筛选和确定红酒,中国山楂,黑莓与anti-COVID-19物质的化合物。Shahabadi et al。26)进行了硅过程中只有两个,MD和MDS找到cetilistat abiraterone, di-iodo羟基喹啉,和bexarotene anti-COVID-19药物候选人。王四组的学者,et al。28)采用七anti-COVID-19药物发现过程的计算机模型。作者使用虚拟筛选、分子间相互作用网络使用Cytoscape,蛋白质相互作用(PPI)网络建设、基因本体富集分析,KEGG途径分析、分子对接和分子动力学(MD)模拟。他们发现化合物使用华世XuanFei创建的公式(HSXFF)可能anti-COVID-19药物。
SARS-CoV-2米箴也被用于结合ACE2和PL吗箴(29日[],突起蛋白30.),和PL箴,nsp15 RdRp和突起蛋白(45)作为药物靶点。有了这些目标,沙湾et al。29日)创建了一个类黄酮库,进行虚拟筛选,医学博士,MDS和评估drug-likeness和ADMET概要文件的最后的铅化合物:木樨草素和阿比西尼亚II。Quimque et al。45)使用相同的计算机模型。他们发现三个fumiquinazoline生物碱,scedapin C, quinadoline B,, norquinadoline酮化合物的iso-chaetochromin,和萜类化合物11 a-de-hydroxy isoterreulactone对COVID-19作为潜在药物。Arunkumar et al。30.使用AutoDock工具)进行分子对接、MDS和ADMET和密度泛函理论计算发现候选药物,主要k-carrageenan、海带多糖,eckol trifucol, bD-galactose。
人类蛋白酶如TMPRSS2 [17,24)和其他SARS-CoV-2蛋白质如RdRp [32,42[],突起蛋白43],nsp12 [41),SARS-CoV-2飙升受体结合域(RBD) (38],nsp16 [15)也被用作唯一的药物靶点在具体研究。在各自的研究中,史等。15]发现C1和中科院ID 1224032-33-0 C2与中科院ID 1224020-56-7 nsp16抑制剂后采用以下in-silico技术:药效团模型使用阶段,pharmacophore-based虚拟筛选使用阶段,MD使用滑动,并使用Gromacs MDS 2021。Alzain et al。17和王et al。24)确定组织的药物的结合1、2、3和lumacaftor麦角胺,分别使用类似于硅过程:同源建模、高通量虚拟筛选、分子对接和MDS。Bharti和舒克拉32和婴儿等。42),使用相同的药物目标,发现不同anti-COVID-19药物候选人。Bharti和舒克拉32]发现ellipticine ecteinascidin homo三尖杉酯碱,dolastatin 10下,和plicamycin进行分子对接后,吸收,分布,代谢,排泄(ADME)评估,drug-likeness测试。另一方面,婴儿et al。42)确定pitavastatin、ridogrel rosoxacin执行只有分子对接和MDS。后
Muhseen et al。38选择了MDS和基于结构的虚拟筛选获得NPACT01552, NPACT01557, NPACT00631 SARS-CoV-2飙升受体结合域的可能的抑制剂(RBD)。饶,谢蒂(41)进行虚拟筛选,药代动力学和药效学特性检查,分子对接和MDS发现12日28-oxa-8-hydroxymanzamine nsp12作为一个潜在的抑制剂。在过去的研究中,Pandey et al。43)使用相同的计算机模型受雇于其他几个研究人员:分子对接,MDS, ADME分析。作者发现非瑟酮、槲皮素和山柰酚对COVID-19铅化合物。
4所示。讨论
4.1。药物靶点
几种药物靶点在网上确认和验证使用方法。对抗COVID-19,这个研究结果结合信息在现有文献SARS-CoV-2蛋白质的药物靶点。最常见的是SARS-CoV-2 M箴,也被称为3-chymotrypsin-like蛋白酶(3 clpro)。这是一个高度保守的半胱氨酸水解酶β冠状病毒的一个重要功能在病毒复制。它是一种治疗和预防传染病的关键目标,由冠状病毒引起的,其中包括COVID-19 [46]。其他SARS-CoV-2蛋白质利用药物靶点包括SARS-CoV-2核糖核酸(RNA)端依赖RNA聚合酶(RdRp) SARS-CoV-2蛋白质,nsp16 SARS-CoV-2 PL箴,nsp12。SARS-CoV-2规模是该病毒酶负责病毒RNA复制在宿主细胞(47]。朱et al。47]解释SARS-CoV-2 RdRp没有宿主细胞同源染色体。因此,其抑制剂可以创建和改进的能力和减少非目标对人类宿主蛋白的影响,从而更有效和更安全的疗法治疗COVID-19。SARS-CoV-2规模已经该催化亚基称为非结构蛋白12 (nsp12)。Hillen et al。48)大纲的帮助下,守恒的残留物,nsp12高度的活性部位间隙的第一把RNA和调节RdRp行动。因此,nsp12也可以用作药物目标因为它介导SARS-CoV-2 RdRp函数。
在所有人类冠状病毒,这个研究的结果符合信息在现有文献SARS-CoV-2突起蛋白是高度保守的,参加的识别受体,附件的病毒,病毒进入宿主细胞。由于其重要的作用,它体现了一个最重要的目标COVID-19治疗和疫苗研究49]。尽管nsp16和PL箴药物靶点,他们很少用于anti-COVID-19药物开发。2,2′之间-O-methyltransferase非结构蛋白16 (Nsp16)免疫逃避是至关重要的。Nsp16通过模仿CMTr1,人类直接同源,混入甲醇mRNA改善翻译互相效力和差异化(50]。其中一个SARS-CoV-2蛋白酶抗病毒药物可能的目标是papain-like蛋白酶(PL箴)。因为它是至关重要的病毒多蛋白的乳沟和成熟,建设replicase-transcriptase复杂,干扰宿主防御,PL箴也是一个理想的目标(51]。最后两个药物靶点是人类称为TMPRSS2和ACE2蛋白酶。SARS-CoV-2需要丝氨酸蛋白酶TMPRSS2 S蛋白启动和冠受体ACE2条目(52]。因此,TMPRSS2和ACE2抑制剂限制条目和可以治疗的选择。
4.2。导致识别过程
大多数研究综述,在现有文献,采用计算机建模ligand-based和基于结构的设计可能anti-COVID-19药物使用已知目标候选人已经描述。导致识别过程包含所有必要anti-COVID-19药物发现进程。如图2在硅片过程第一,大多数研究采用包括药效团模型、化学合成、创建数据库、同源性建模和文献检索。药效团模型涉及使用多个配体与常见的药效团特征创建一个模型。模型,受欢迎的药效团,是一家集电子和空间特征,确定最优超分子相互作用在虚拟筛选大规模化合物数据库(53]。虚拟筛选数据库之前,其他研究人员选择执行同源建模感兴趣的或化学合成的配体。同源建模涉及到预测的3 d结构配位体使用它的氨基酸序列。同时,化学合成是指使用一个或多个化学反应起始材料转换成所需的配体或化合物。因为一些抗病毒化合物是众所周知的和结构已经阐明,一些学者喜欢执行文献搜索和创建数据库的分子,它们用于进一步的药物发现过程。
接下来的三个在硅片过程通常包括虚拟筛选、分子对接和分子动力学模拟。虚拟筛选是一个in-silico技术用于药物开发找到最可能的结构绑定到一个治疗目标,通常一种蛋白质,酶或受体。选中的打击虚拟筛选获得的分子受到分子对接,估计结合能和交互关联参与受体和配体之间的相互作用(2]。最好的中的复合物亲和力进行分子动力学模拟,提高系统的动态性能的理解。它衡量一个复杂的稳定性。确定稳定的复合物是进一步开发一种药物。然而,drug-likeness和ADMET性质分析是必不可少的,以确定的愿望作为anti-COVID-19药物先导化合物。评估的吸收,分布,代谢,排泄,铅化合物的毒性(ADMET)性能的一个重要标准在发展中一个复合药物之前因为他们阐明分子的溶解度,GIT吸收和生物利用度。这些过程强调基本的计算机模型中,一些研究人员使用。然而,并不是所有人员遵守前面描述的方法。他们采用的过程取决于很多因素,比如偏好,目标、数据库使用,和其他人。结合两个或两个以上的这些技术必须在anti-COVID-19药物发现。
5。结论
实用的方法来识别可能的anti-COVID-19药物靶点和可能的铅化合物在药物发现阶段是在计算机建模。澄清他们的行动的机制和可能的医疗用途是使用计算机模型的另一个好处。现有文献同意使用在硅片和其他计算技术调查可能的药物是安全的,负担得起和有效的方式,创建或重新潜在的补救措施。虽然医疗和临床前验证使用一些在活的有机体内和在体外化验仍然需要进一步确认这些可能的候选人的抗病毒活性分子,发现这些特定的铅化合物在硅片的意思是使用药物设计时的正确方向的一步,发展,和发现。本研究一致与现有文献证实,在网上使用一些药物靶点的方法最好的成功的机会,因为广泛的潜在的领导候选人的范围。此外,在硅片的方法应该使用同时预测ADMET和药物样特性的候选化合物。
数据可用性
数据支持本研究的发现可以要求从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。