文摘
固体分散体取得了重大利益的有效手段提高溶解速率,因此一系列弱水溶性药物的生物利用度。固体分散体弱水溶性药物的水溶性载体的频率降低了这些问题和改进解散。固体分散是一个强调主要增溶技术,在药物-聚合物间双组分系统色散及其稳定的关键是制定发展。因此,这项技术被认为是一个非常有用的手段改善水溶性差的药物的溶解性质,在最近几年,一件大事的理解已经积累了关于固体分散,然而,他们的商业应用是有限的。在这篇文献回顾中,强调溶解度,BCS分类,和运营商。此外,本文介绍了不同的固体分散技术准备和收集的一些最近的技术转移。不同类型的固体分散体基于所使用的载体和分子排列被强调。此外,它总结了机制,固体分散体的制备方法,销售可用药物使用固体分散方法。
1。介绍
药物的口服路线是最方便的路线管理和照顾的交付模式1]。从病人的角度来看,吞咽和药物治疗是一个舒适和熟悉的服药方法。因此,口头传递药物往往比选择更有效的管理模式,如肠外,病人的依从性和药物治疗。口服活性物质时,它首先必须溶解在胃或肠道液体才能通过消化道的膜并到达体循环(2]。因此,水溶性和/或药物分子的膜透性显著贡献者药物从胃肠道(GI)呼吸道吸收,导致较低的药物药物的生物利用度。因此,药物与弱水溶解度通常显示了有限的溶解率吸收,而膜透性较差的药物通常显示了有限的渗透速度吸收(3]。
制药科学家两种方法改善药物活性药物的口服生物利用度:(i)改善水溶性差的药物的溶解度和溶解速度,和(2)改善渗透性差的药物的渗透性(4]。
医药文献中,各种各样的策略被用来提高弱水溶性药物的溶解能力以外的固体分散体。这些策略创造盐,与环糊精络合,药品溶解在溶剂(s),和减少颗粒大小;然而,这些程序有很大的局限性,比如收益率差,价格昂贵,耗时,药物溶解度很低(5]。另一方面,制定药物固体分散体提供了一些处理和赋形剂替代方案,允许更大的灵活性制定口腔运载系统的不容忍水溶性药物(6]。
大部分的研究发表在固体分散技术包括药物水溶性差和高渗透生物膜与这些药物溶解吸收病原反应步骤。因此,利率体内的吸收将增强配合药物溶解率的增加。药物有有限的水溶性和强大的膜透性被列为二类药物的生物药剂学分类系统(BCS)。因此,固体disperion技术有许多承诺加强BCS二类药物的口服吸收生物利用度和(7]。
疲软的许多发现了药物的溶解性是其可能的障碍治疗活动。据统计报道,据估计,40%的新化学实体确定今天是不溶于水的8]。不幸的是,许多这些潜在的药物被遗弃在开发的早期阶段由于溶解度的困难。因此,它正变得越来越关键识别新方法克服溶解度的限制,以便这些活性化合物可以意识到的潜在疗效[9]。
固体分散配方是一种最有前途的和实用的方法增加溶解度。据邱和Riegelman [3)、固体分散系统是“一个或多个活性物质的固态分散惰性载体或矩阵生成的融合、溶剂蒸发,或melting-solvent流程。“矩阵是亲水的,而疏水性药物。玻璃简单低共熔混合物中,固体的解决方案,解决方案,和玻璃悬浮液,无定形沉淀结晶载体,复合或复杂的形式是固体分散类型(3]。
2。溶解度
在特定的温度和压强下,一种物质的溶解度时已进入解决方案的数量之间达到一个平衡的解决方案和多余的,也就是说,一个不溶物。溶解的物质被称为“溶质,”和溶解液中溶质溶解被称为溶剂,和两个一起被称为解决方案(10]。表1列出了不同溶解度的定义条款。
2.1。生物药剂学分类系统(BCS)
生物药剂学分类系统在1995年首次设计的美沙酮和他的同事(7]。根据生物药剂学分类系统,药物可分为物质如表所示2。
可能会增加生物利用度提高溶解度和溶解速率的二类药物在胃肠道液体。药物释放是一个关键的和限制一步口服药物生物利用度,尤其是胃肠道溶解度有限的药物。优化这些药物的药物释放概要文件使其可行的改善其生物利用度,减少副作用(11,12]。
世界卫生组织(世卫组织)基本药物标准清单已经分配一个生物药剂学分类系统分类基于公开数据。不幸的是,只有61的130口服给药与精度可以分类列表。这些药物被列为一级的百分之八十四,百分之十七,二类,作为第三类百分之四十九,百分之十,四级(10]。
2.2。机制增强药物增溶固体分散技术
虽然机制还不是很清楚,完全删除的基本原则包括药物结晶度和不溶性化合物的分子分散在亲水性高分子载体(13]。当固体分散暴露在水媒体,承运人和药物释放溶解好胶粒。这增加的表面积溶解速率,因此水溶性差的药物的生物利用度。这种药物是一种可溶性亲水载体和有更好的溶解率的减少颗粒大小和颗粒孔隙度的增加。这项技术的潜在优势是巨大的。最近,表面活性剂包括改进配方,在许多情况下。然而,热力学不稳定和再结晶的药物成为一个问题。因此,表面活性剂用于避免再结晶和加强他们的溶解度14]。
2.3。背后的理由使用固体分散技术在制药行业
药品使用这种技术的主要目的是(15](我)提高药物溶解度(2)提高药物的稳定性(3)掩盖药物的苦味(iv)获得所需的发布概要文件。
2.4。类型的固体分散体
图1总结了不同类型的固体分散。
2.5。基于所使用的载体
承运人必须满足以下条件适合提高药物的溶解速度。材料作为载体在表3。(我)自由与内在quick-dissolving水溶性功能(2)无毒、药物惰性(3)熔化过程必须热稳定,它应该有一个低熔点(iv)它必须溶于多种溶剂(v)它应该能够最好增加药物的溶解度(vi)理想情况下,它应该能够提高药物的水溶性、化学与药物相一致,不应形成一个牢固束缚复杂(17]
基于所使用的载体,固体分散体可以分为以下四代(18]:第一代:固体分散体形成的第一载体应用固体分散体(19]。在这一代,水晶糖和尿素等航空公司使用。第一代的disadvatange载体的结晶性质的存在。他们是热力学稳定,药物不会被释放无定形形式[一样快20.]。第二代:这一代包括无定形航母的使用通常是聚合物(21]。这些聚合物可以合成,如聚乙二醇(PEG)、聚维酮、聚乙烯吡咯烷、聚甲基丙烯酸酯或natural-based聚合物,如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉衍生品如环糊精或羟丙基纤维素(22]。第三代:事实证明,解散概要文件可以增强通过载体与表面活性剂的性质。结果,使用表面活化剂,如407年泊咯沙姆compritol 888年,ATO, inutec SP1, gelucire 44/14,菊粉作为运营商透露是有效实现多态的高纯度水平和增加在活的有机体内生物利用度(23]。第四代:这种类型的分散被描述为控释固体分散。它包含水溶性差的药物的生物半衰期短。运营商使用水溶性载体或水不溶性载体。溶解性增强和延长药物释放控制的方式是两个目标缓释固体分散。中使用的水溶性载体缓释固体分散包括乙基纤维素、Eudragit,羟丙基纤维素等24]。
2.6。根据其分子排列
固体分散体可以分为以下类型(图2):
2.6.1。低共熔体系统
这两种化合物组成的混合物液体状态中完全混相但固态只是一个非常有限的范围内。准备通过快速凝固融化融合的两种化合物,给一个完整的液体混相产品和固相固相溶解度很小。这样一个系统就是热动力密切与它的两个晶体化合物的物理混合物混合(26]。
2.6.2。玻璃溶液和悬浮液
玻璃的均质玻璃系统解决方案是指溶质溶解在一个玻璃载体,而玻璃悬浮液,沉淀颗粒的存在,悬浮在玻璃溶剂。晶格的能量很低,在这样的系统和熔点不锋利,航空公司的例子形成玻璃的解决方案和停止是尿素、柠檬酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷,糖类如葡萄糖、蔗糖、半乳糖(26]。
2.6.3。坚实的解决方案
在此系统中,当两个组件共同结晶,他们形成一个均匀相系统。药物粒径却降低了其分子大小的固溶体。因此,溶解的速度将达到固溶体的相应的共晶混合物。解决方案可以分类(连续或不连续)取决于水平的混溶两种化合物或溶剂化物分子是如何流传(置换、间质或非晶)26]。(我)连续可靠的解决方案:所有的组件都是混相比例连续固溶体。假设,这表明两个组件之间的结合强度大于每个组件的分子之间的结合强度。然而,这种类型的固体的解决方案还没有公布日期(在制药领域27]。(2)不连续坚实的解决方案:在不连续的情况下固体的解决方案,每个组件在其他组件的溶解度是有限的(27]。(3)置换坚实的解决方案:这种类型的固溶体发生只有当溶质分子的大小是可变的不到15%左右溶剂粒子(28]。(iv)间质坚实的解决方案:在间质坚实的解决方案中,可溶性微粒填充间隙溶剂分子在晶格之间的差距。因此,溶质分子直径应小于溶剂分子直径的0.59倍(28]。
2.7。无定形沉淀结晶的矩阵
在水晶载体,药物也可能在一种无定形沉淀,而不是同时结晶药物和载体(共晶系统)。高溶解率通常在这种形式的高能源生产无定形状态的药物(25]。
3所示。的制备方法
列出了几个准备固体分散技术在图3。一般来说,没有最好的方法在固体分散水溶性差的药物来提高。这取决于hydrophilicity-hydrophobicity平衡的因素,如药物,药物剂量,药物的分子量。因此,尝试和错误是最好的方法检查适当的方法,可以提高药物的溶解度。
3.1。融合
Sekiguchi和奥比1961年提出了融合方法,也称为融化的方法。药物和聚合物的物理混合物加热生成熔融混合,然后进行冷却和硬化而剧烈的搅拌。达到所需的粒度,固体粉碎,粉碎,已筛。尽管它的受欢迎程度,几个缺点使用这个过程使固体分散体。这些缺点包括缺乏药物-聚合物间混溶在加热的温度。然而,表面活性剂可以用来避免这个问题。此外,药物和聚合物必须在融化的耐热温度,因此降低生产温度是可取的。此外,必须对再结晶和熔融混合物相分离(11]。表4的案例研究显示的例子使用融合方法制备的固体分散。
3.2。热熔挤出法
热熔挤出法的现代版的融合方法挤出机诱发强烈的混合组件。与传统的融合方法相比,熔融挤压形状提供了潜力熔化的药物-聚合物间混合物倒入植入丸,或口服剂型4]。然而,这种方法需要完整的溶混性的药物和聚合物在熔融状态。溶度参数相图可以用来预测混溶,合理选择兼容的聚合物(11]。
这个过程有不同的优势,包括以下(11]:(1)更少的处理步骤,因为组件不是压缩和产品没有干,使这个过程简单、连续、高效。(2)整个混合在一个较高的剪切速率和温度分解粒子,导致药物微粒均匀分布的分散聚合物基质和分子水平。(3)此外,与经典融合方法,这种技术允许连续性生产,使其适合于大规模生产。HPMC、HPMCAS PVP, PVP,醋酸乙烯酯和聚氧化乙烯的一些最常利用高分子材料热熔挤压(4]。
在过去的十年里,热熔挤压(HME)作为药物输送的有效的技术发展,已开始主机药物等分子以前被认为是不可行的。热熔挤出技术是一种有效的用于创建固体分子分散和已被证明产生持续、修改,和有针对性的药物输送后提高药物生物利用度(34]。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)和扑热息痛准备口腔崩解片采用热熔挤出法(35]。扑热息痛是准备使用的热熔挤压方法通过造粒扑热息痛和填充辅料与不同的低分子量聚乙二醇使用的热熔挤压过程。取得的颗粒被混合崩解剂和润滑剂和被压缩到平板电脑。HME颗粒显示一个增强的药物释放剖面相比原来的平板电脑。超过80%的药物发布的平板电脑在30分钟内,包含15%的聚乙二醇(36),这是需要数量扑热息痛片剂的USP 30。
3.3。共沉淀法(Coevaporate)
承运人是准确称重和溶解在水中,在药物溶解在有机溶剂。然后水载体的解决方案是添加到有机药品完全溶解后的解决方案。在那之后,溶剂被驱逐。色散是碎、渗和干用杵和臼(37]。图4显示了一个过程的演示。表5的案例研究显示的例子使用融合方法制备的固体分散。
布洛芬药物的例子之一,经历了溶解度增强使用一个共同沉淀的过程。溶解度和溶解速率提高了双重的拷贝数,分别。
3.4。溶剂法
溶剂的方法需要溶解药物和聚合物在单一溶剂,然后去除溶剂来创建一个固体分散。这种方法允许molecule-level混合,有利于提高产品的溶解度和稳定性(37]。
这种方法的基本优势是它避免了药物和聚合物热降解,这是常见的有机溶剂蒸发在低温时。当使用这种策略,然而,配方科学家面临两大障碍(48]。第一个问题是将药物和聚合物在单一溶剂,可以挑战如果极性差异大。表面活性剂有时为了便于药物或聚合物溶解在某些溶剂。然而,他们的数量在最后剂型经常大,减少药物负荷容量和潜在的导致问题如果不耐受良好。此外,这种方法是昂贵由于需要大量的溶剂蒸发(40]。第二个问题是相分离,溶剂移除时发生。解决方案通常是由真空干燥干。旋转式气化器有时被用来实现快速干燥。使用较高的干燥温度降低了相分离的时间。医学分子流动性高和聚合物在高温下可能速度相分离(37]。表5的案例研究显示的例子使用溶剂蒸发方法制备的固体分散。
执行一项研究与呋喃苯胺酸生物利用度有限,溶解性差,渗透率。研究旨在评估共同沉淀,揉捏,蒸发溶剂溶解度和溶解增强方法。所有的方法被发现在一定程度上提高溶解度;然而溶剂蒸发给最好的结果。然而,观察下列顺序;溶剂蒸发>捏>物理混合物>共同沉淀(49]。
3.5。喷雾干燥
喷雾干燥已成为一个突出的处理方法用于创建固体药物分散。它是用来将液体或悬挂变成干粉在一个步骤。这种方法允许更精确的控制过程的因素,导致粉末与所需的大小、形状、密度、流动特性和结晶形式(50]。在喷雾干燥、溶剂蒸发速度,导致粘度急剧增加和捕获的药物分子聚合物矩阵。药物水溶性可以讨论到极其有限的微粒是否溶于某些和喷雾干燥溶剂。然而,药物的化学性质影响生成的固体颗粒的性质和喷雾干燥会导致非晶材料、晶体形式,不完美的晶体,或亚稳态晶体。事实上,Mahlin和Bergstrom [51]研究了各种药物化合物和发现发展一种无定形形式更加依赖药物的化学成分比在过程变量中。然而,非晶形成的稳定取决于流程变量。喷雾干燥粉提供了出色的控制特点,它已经成为最受欢迎的溶剂型的生产过程由于较低的生产成本,扩大的简单,连续批量生产。表6显示了一个不错的案例研究的几个例子使用喷雾干燥方法制备的固体分散。
一项研究使用固体分散(SD)技术和修改了刺槐豆胶(MLBG)作为载体来提高洛伐他汀药物的溶解度。溶解度和溶解研究分别研究聚合物浓度和制备方法对溶解度的影响增强。根据溶解性研究结果,洛伐他汀的溶解度增加MLBG浓度增加。发现该方法用于生产固体分散体洛伐他汀的溶解速度的影响。根据溶解的研究,在不同的方法制备固体分散体,改性溶剂蒸发是最实用和成功提高弱水溶性洛伐他汀的溶解度的方法。揉捏法提高共同沉淀的溶解速度比这更好,因为它有其他粉状药物影响。喷雾干燥提高洛伐他汀的溶解率由于药物粒子和增强的润湿性明显降低在喷雾干燥过程的粒度。解释越大溶解溶剂蒸发速率相比与其他固体分散体可能是由于增加的可用性悬浮粒子的表面积(46]。
3.6。超临界流体(SCF)方法
超临界流体有液体和气体特性。材料表现出溶剂特点和gas-like液状物粘度,在超临界条件下扩散系数和热导率。虽然药物/聚合物溶解的溶剂性能有利,gas-like属性大大提高液体的质量输运特征(55]。这种方法是最常用的超临界二氧化碳(有限公司2)作为药物和聚合物溶剂或作为antisolvent。聚合物和药物溶解在超临界CO2通过喷嘴和炸成一个低压区,产生绝热有限公司2扩张和快速冷却。因此,这种方法使建立药物粒子与粒子尺寸小得多。超临界解决方案的快速扩张是这项技术的常用名(靓)[56]。当前超临界流体方法显示的能力来生成nanoparticulate悬浮液的颗粒大小从5 - 2000海里。这个过程被认为是环保,因为它不需要使用有机溶剂和少量的残余有限公司2被困在聚合物导致无风险的病人。有限公司2塑化倾向和膨胀聚合物也可以被利用。然而,大多数药用化学物质的溶解度有限有限公司2阻止这种方法被用于实践。几个超临界fluid-processing方法开发了解决这些缺陷的特定部分,增加溶解度。这些方法涉及与压缩antisolvent降水,超临界fluid-enhanced色散、超临界antisolvent过程,气体antisolvent再结晶,气溶胶超临界抽提系统(57]。药物溶解度在超临界CO2有巨大影响粒子的直径范围由靓流程制定。这是金正日的一项研究表明et al。58)当他们利用靓超细药物配方的粒子通过应用超临界CO2,没有有机溶剂。使用了三个不同的药物(利多卡因、灰黄霉素、苯甲酸)不同溶解度的超临界CO2,孔磁盘和毛细管扩张器安装。药物溶解度在超临界CO2和的影响不同的操作参数对粒子的物理特性由靓制定过程实验研究。结果表明,平均粒径降低所有药物的溶解性物质和操作条件。响应面方法是利用的优化结果,并表明,最小粒度的温度可能会达到50°C, 17.7 MPa的压力和喷雾距离10厘米(59]。
3.7。揉捏法
玻璃,精确称重的混合药物和载体是湿溶剂和彻底捏一段时间(16]。揉捏法,液体(水或hydroalcoholic混合物)添加一滴一滴地而药物和聚合物在杵和臼磨碎。这导致泥浆的形成和粒度的降低,从而增加生物利用度的揉捏动作。混合物是干,通过网格将内容带入同质性(60]。Satranidazole-cyclodextrin复合物。络合的检查后,发现有明显增加溶解度(61年]。在一项研究中,Olmesartan medoxomil包含复合物创建使用捏方法并介绍了mouth-dissolving平板电脑。络合增加溶解度和平板电脑的机械稳定性以及它们的溶解度和溶解62年]。依法韦伦的PVP k 30是由两种方法,即,揉捏和传统溶剂的方法。两配方以DSC、ir、SEM、XRD、解散和概要文件。
更高的溶解率在固体分散体由捏技术(63年]。通过捏方法,帕特尔创造了etoricoxib-cyclodextrin复合物。对于每一个材料,相溶解度的研究进行设计相溶解度图。包含复合物从这种方法显示,溶解度显著增加64年]。通过捏方法,采用络合nimesulide解散提高(65年]。在一项研究中,BCS二类药物被称为使用物理表征和熔点测定阿奇霉素。融化,揉捏,溶剂蒸发是用于生成阿奇霉素的固体分散体。从研究结果,可以确定,融化和揉捏方法成功地增加阿奇霉素的溶解度最大比溶剂蒸发法(66年]。
3.8。电纺的方法
这种技术结合了固体分散技术和纳米技术用于聚合物工业。这种技术使药物和聚合物溶液的液流电压5至30千伏。亚微米纤维的直径时出现的电力量超过药物和聚合物溶液的表面张力在空中接触67年]。可以收集在屏幕上生成的纤维织物,或者他们可以聚集在一个旋转心轴为溶剂蒸发。表面张力、介电常数、摄食率、电场强度影响纤维直径。因为它是最简单和最廉价的制备纳米纤维技术和控制药物的释放,它有巨大的潜力。在未来,这种方法可以用来制造固体分散体(16]。该方法的简单性和低成本的优势。这种技术适用于制造纳米纤维和管理生物医学治疗的释放。由电纺纳米纤维的聚乙烯醇(PVA): ketoprofen (1: 1, w / w)创建的。这种纳米纤维的溶解率明显大于单独ketoprofen ( )。在不同的调查,吲哚美辛和灰黄霉素结合以无定形形式使用电纺的技术和PVP是承运人。对8个月,这混合物保持稳定在一个干燥器(68年]。
4所示。固体分散特性
在固体分散体,矩阵中的药物可以承担各种各样的分子构型。固体分散体的分子排列在几个方面研究了。然而,许多工作已经进入区分无定形和结晶材料(16]。为此,很多方法存在检测晶体材料色散。非晶态材料的数量在一个样本不能直接测量,但它可以估计基于数量的晶体材料。应该强调,使用结晶度测量无定形药物让人无法区分药物是否存在无定形药物粒子或分子分散的分子。表7总结了不同的方法应用于描述固体分散体(6]。
4.1。销售产品使用固体分散方法
一些药物已经在市场上,已经准备使用固体分散的各种方法12]。的一些产品如表所示8。
不同的方法可以执行固体分散。因此,固体分散方法被广泛用于改善水溶性差的药物的溶解度。表6显示了吡喹酮的药物研究与各运营商使用不同的固体分散方法。
4.2。固体分散在聚合物矩阵在体外研究
本节讨论固体分散体(SDs)用于改善糟糕的特点和释放可溶性天然和合成药物和药物候选人(78年]。的合成和使用SDs已报告在许多在体外调查,数字量化和分类图5基于活性化合物的生物活性,与主要的信息从这个研究总结在表9。
4.3。在活的有机体内研究固体分散体聚合物矩阵
正如前面指出的,固体分散体(SDs)曾在制药技术克服所带来的一些限制药物和新的生物活性物质,如有限的溶解度和生物利用度78年]。在这方面,见图3和定量量化图6,本节讨论在活的有机体内SDs与各种生物活性研究。表10总结了本研究的最重要的方面。
5。固体分散体的缺点
有几个缺点,限制使用药物的固体分散配方过程,包括(18以下:(我)要求和昂贵的技术准备(2)物化性能重现性(3)困难合并剂型配方(iv)扩大的生产过程(v)稳定的药物和溶剂
6。结论
口腔医学路线的政府是最常见的和首选的形式交付由于其简单和方便的口服。从病人的角度来看,摄取药物是一种方便和习惯吃药。结果,口服药物交付通常是更有效的从病人的依从性和药物治疗比交替模式的管理,如肠外。当口服时,一个活跃的药物必须溶解在胃或肠道液体才能穿过胃肠道的膜,进入血液中。
因此,低导致了药物的生物利用度低的药物吸收胃肠道(GI)束,显著影响药物的分子的水溶解度和膜透性。固体分散系统已经被证明是一种有价值的方法增加水溶性差的药物的溶解性能。固体分散技术近年来获得了很多知识,但其实际应用仍然是有限的。几种方法最近试图克服的局限性,使制备更为现实。此外,所涉及的问题将剂型纳入制定日益的发展解决各种解决方案。直接喷洒糖珠和灌装胶囊就是两个例子。本研究解决了目标以及目标。这个研究是由使用审查设计。有一些研究的主要局限。这个研究没有具体的方法论部分,设计的具体描述和证明。 This article has also not talked about any of the processes by which data were collected and the number of articles selected for data collection. These limitations should be addressed in future research studies.
虽然有重大挑战来解决,如扩大和生产成本,固体分散技术拥有巨大的潜力提高水溶性差的药物的药物释放。
数据可用性
这是一个回顾的文章没有超链接都适用。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。