“DXB-2030”，一种聚氯乙烯制剂的影响，对高腺引起的实验性多囊卵巢综合征

抽象的

本研究的目的是评价“DXB-2030”，一个多元草药组合生长foenum-graecum那芦荟精华素那Sphaeranthus indicus那nardostachys jatamansi， 和Symplocos Racemosa.以丙酸睾酮(TP)诱导雌性大鼠多囊卵巢综合征(PCOS)为实验模型。30只动物分为3组，每组10只;1组为正常对照组;2组给予TP，作为阳性对照;第三组与TP联合应用“DXB-2030”100mg /kg，连续治疗60 d。研究结束时，测定小鼠血清睾酮水平、口服糖耐量试验(OGTT)、卵巢重量、动情周期及组织病理学评估。通过体外测定GLUT4表达，了解DXB-2030对胰岛素抵抗的影响。结果显示，“DXB-2030”治疗可通过提高GLUT4表达，降低OGTT中体重、睾酮水平、葡萄糖AUC和卵巢囊泡，逆转tp诱导的变化，从而改善PCOS的代谢功能障碍和生殖功能障碍，显示其对PCOS的有益作用。这是与多囊卵巢综合征相关的病理生理条件。结果表明，DXB-2030对实验性PCOS的管理是有效的，可以推荐用于PCOS的治疗。

1.介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)已成为人们关注的主要领域，因为它影响了12-21%的育龄妇女，导致不孕[1］．该综合征的特点是多种疾病，如高雄激素血症、高胰岛素血症、血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、无排卵和卵巢卵泡囊[2］．近30-40％的女性受到PCOS影响的女性受损了葡萄糖耐量的损害[3.］．如果忽略了早期干预，它可能导致其他严重后果，例如II型糖尿病（DM），心血管障碍和卵巢癌[4.］．根据被广泛接受的鹿特丹共识，如果女性在排除其他异常原因后，至少表现出以下三种特征中的任意两种，即雄激素过剩、排卵功能障碍和超声多囊卵巢外观，则可被诊断为多囊卵巢综合征[5.］．

由于复杂的性质，完全了解PCOS发病机制仍然缺乏。已经提出了多种病理学机制和各种理论，以解释PCOS的发病机制。一些机制是促进促性腺激素释放激素（GNRH）分泌物的改变，叶黄素激素（LH）分泌的增加，以及胰岛素分泌的改变，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗（IR）。胰岛素抵抗是PCOS病理生理学中的关键参与者之一。胰岛素抵抗和高胰岛素水平直接和间接刺激卵巢Theca细胞分泌雌激素，这些导致雄激素水平的增加。雄激素合成的缺陷导致卵巢雄激素产生增加，最终增加到PCOS [6.-8.］．

目前，许多对PCO的治疗主要取决于所需的临床效果，包括胰岛素敏化剂，不孕症治疗，月经紊乱，抗抗原和荷尔蒙治疗。但是，所有这些治疗或治疗方案都有自己的副作用。它们与大量成本相关或可能导致各种副作用，如不规则月经，胃肠紊乱，体重增加和增加的胰岛素抵抗[9.-11］．这些药物的副作用及其识别在PCOS管理中具有重要意义。许多研究包括随机对照试验，案例研究和动物实验，重点是在这种情况下调查草药。因此，需要对潜在草药及其组合进行探索，以便治疗或检查PCOS发病机制的所有方面[11-13］．

根据多囊卵巢综合征的病因病机，复方制剂“DXB-2030”是一种结合生长foenum-graecum那芦荟精华素那Sphaeranthus indicus那nardostachys jatamansi， 和Symplocos Racemosa.准备好了。根据阿育媒体标准，将草药与合适的比例混合，以获得可以以整体方法靶向PCO的多种后果的混合物。据报道，这种组合中使用的个体草药与PCOS的发病机制具有显着相关性。生长foenum-graecum用于糖尿病患者的胰岛素增敏剂，也用于女性生殖障碍[14-17］．芦荟精华素众所周知，通过控制高血糖条件和调节类固醇生成，使发情周期恢复正常，因此是维持多囊卵巢综合征的潜在候选者[18那19］．Sphaeranthus indicus据报道，患有抗焦虑，中枢神经系统的抑制剂和抗惊厥活动，从而支持其在与PCOS相关的焦虑管理中的用途[20.那21］．nardostachys jatamansi用于管理各种病因引起的压力[22］．研究表明，由于其抗雄激素活性，它在多囊卵巢综合征的治疗中很有用[23］．Symplocos Racemosa.用于月经过多和其他女性生殖功能障碍，这是多囊卵巢综合征的一些症状[24那25.］．

在该组合“DXB-2030”中鉴定的一些已知活性物质是皂苷，黄酮类化合物，生物碱，挥发性油和多酚。在这种组合中使用的草药被仔细选择以平衡PCOS的生殖和代谢方面。基于报告的草药的药理特性，本研究旨在探讨“DXB-2030”在大鼠PCOS实验模型中的效果。

2.材料和方法

2.1。化学品

从Hemedia Laboratories PVT获得睾酮丙酸酯（TP），橄榄油和D葡萄糖。印度孟买有限公司。葡萄糖氧化酶试剂盒从Erba Mannheim（Transasia），印度孟买采购。睾酮试剂盒是从加拿大安大略省的诊断生物卫生加拿大（DBC）购买。

2.2。实验动物

在研究之前和研究期间，室内饲养的雌性Wistar大鼠(9日龄)被置于温度(22±3℃)、相对湿度(55±5%)和光照(12小时光/暗循环)的标准条件下。动物饲喂标准颗粒饲料(印度Provimi动物营养有限公司)和水随意。实验方案由喜马拉雅毒品公司，班加罗尔的机构动物伦理委员会（IAEC）批准，而这些动物根据委员会规定的指导方针获得人道护理，以控制和监督动物实验（CPCSEA），印度政府环境与森林部。

2.3。体外研究

2.3.1。GLUT4表达研究

(1)细胞培养与处理。分化的C2c12 myotubes（1.2×10^5. cells/well in a 6-well plate, procured from ATCC) were incubated with 500 μ.M棕榈酸盐在DMEM高糖培养基中作用24小时。培养结束后，用无菌PBS洗涤细胞，再与“DXB-2030”样品以无毒浓度200孵育μ.G / ml（从MTT测定中测定的毒性），在37℃培养箱中，没有100nm胰岛素，5％CO₂24 h。培养后，移除培养基，并对产生的贴壁细胞进行总RNA分离，以作进一步实验。

（2）基因表达。从处理过的肌管中提取总RNA（N= 3)使用RNA分离试剂盒(Krishgen Biosystem)。分离的RNA用琼脂糖凝胶定量。采用总RNA和随机引物进行逆转录酶法合成cDNA第一链。PCR扩增的反应体积为20μ.我含有2 μ.l c cNA和10 μ.L Sybr Green Supermix（Biorad，USA）。将Glut4表达水平归一化为18S rRNA表达的水平，并将对照标准化为1。

2.4。在体内研究中

2.4.1。睾酮丙酸酯诱导的PCOS

20只PCOS动物被诱导，10只作为正常对照。在9^TH.20只母犬以1.25 mg/条s.c (1.25 mg/条TP加0.02 ml橄榄油)诱导PCOS, 10只母犬以0.02 ml/条橄榄油作为正常对照。幼崽与各自的母亲一起饲养，直到断奶;之后，他们被安置在各自的小组。70天后，每天进行阴道涂片检查以确定多囊卵巢综合征的发展[26.那27.］．

将三十只动物分成3组，每组。组1和2的动物是用10mL / kg B.wt的剂量的脱矿质水施用的动物。并且分别用作正常和PCOS控制，第3组是用“DXB-2030”以100mg / kg B.wt.p.o的剂量处理的PCOS动物。60天。

2.4.2。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）

ogtt在终端牺牲前一天进行。向葡萄糖（2g / kg）施用于过夜禁食大鼠以进行ogtt，并且在葡萄糖给药后的0（葡萄糖载荷），30,60和120分钟以0（葡萄糖负载），30,60和120分钟收集血液样品。分离血清，通过酶葡萄糖氧化酶方法估计血清葡萄糖。

2.4.3。发情周期

在治疗的最后一周每天对所有动物阴道涂片进行监测，并在显微镜下观察发情周期的不同阶段(发情前期、发情期、传情期、底情期)的存在情况。

2.4.4。血清睾酮水平估计

最后一次给药2小时后，异氟烷麻醉下眶后窦采血，测定总睾酮(TT)， ELISA法定量。

2.4.5。组织病理学评价

简单地说，在采血后，动物被使用过量麻醉安乐死，卵巢被切除，称重，固定在10%中性缓冲福尔马林中，并嵌入石蜡块。取5µm的组织切片，苏木精和伊红染色，进行组织病理学检查。使用显微镜(Olympus, Nikon Eclipse E-400，日本)对载玻片进行评估。观察卵巢黄体样(CL)、闭锁卵泡(AF)、囊性卵泡(CF)的变化。

2.5。统计分析

所有值表示为平均值（SEM）的平均值±标准误差。通过单向分析（ANOVA）的单向分析，随后使用普通GraphPad 6.07软件，San Diego，CA，San Diego，CA的比较，通过单向分析进行统计分析。一种值< 0.05认为有统计学意义。

3。结果与讨论

3.1。体外研究

3.1.1。“DXB-2030”对GLUT4表达的影响

众所周知，棕榈酸可诱导肌管胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取减少。在我们的检测(测量GLUT4表达水平)中，我们观察到即使有胰岛素存在，GLUT4水平也很低。当这些细胞被“DXB-2030”处理后，其结果是GLUT4水平的表达增加，表明葡萄糖摄取增加，从而增加了胰岛素敏感性(图)1)．

3.2。在体内研究中

70天后，连续10天每天每天监测阴道涂片，并且表现出不规则的溶液的动物被认为是PCOS阳性动物并用于研究。与TP给药的所有动物都显示出不规则的雌激循环，并用于进一步评价。

3.2.1之上。“DXB-2030”减肥

在研究期间每周称重一次，直至研究结束。数据中提到了体重增加的百分比。数据代表了治疗的最后一天的体重增加。观察到在实验期间所有动物组中体重的总体增加。与正常对照组相比，在PCOS对照组中观察到体重显着增加，而用“DXB-2030”的处理与PCOS对照组相比，用“DXB-2030”的处理显示体重显着降低（图2)．

3.2.2。“DXB-2030”改善葡萄糖不耐受

在上一周的治疗中，进行了OGTT，胃肠血糖施用并未产生正常对照中的许多变化，并显示与葡萄糖耐量的正常曲线，而与正常相比，PCOS对照动物显示葡萄糖不耐受的增加控制。与对照组相比，PCOS组在30,60和120分钟的血糖水平较高。进一步的“DXB-2030治疗”动物在与PCOS对照组相比时，在120分钟的不同时间点的葡萄糖水平显着降低（图3.)．

3.2.3。“DXB-2030”降低卵巢重量

TP注射显示双侧多囊卵巢，与正常对照相比，卵巢重量增加，卵巢循环中的不规则性，而“DXB-2030”的处理表现出卵巢重量和不规则性循环的标准化（数据未显示），与PCOS对照组相比（图4.)．

3.2.4。“DXB-2030”降低血清睾酮水平

通过ELISA测定量化血清睾酮水平。与正常对照组相比，观察到PCOS对照组睾酮水平的显着增加。与PCOS对照组相比，用“DXB-2030”治疗显着抑制了睾酮水平的升高（图5.)．

3.2.5。DXB-2030治疗大鼠的组织病理学变化

由于TP的给药，卵巢的组织结构被破坏。与正常对照相比，动物显示囊性卵泡和PCOS对照组萎缩变化的增加。与“DXB-2030”的处理显示与PCOS控制相比，囊性卵泡形成和萎缩变化，并记录了卵巢组织建筑的总体恢复（表1)．

多囊卵巢综合征是一种与生殖和代谢功能障碍有关的异质性疾病。多囊卵巢综合征的病因是复杂和多因素的。多囊卵巢综合征的女性通常被诊断为月经周期不规则，激素水平改变，以及卵巢囊肿[28.］．进一步的证据还表明，葡萄糖耐量减少或肥胖是代谢功能障碍的常见特征，在PCOS的发展中起着重要作用[29.］．多囊卵巢综合征的发病机制有多种。多囊卵巢主要是由于卵巢受到刺激而产生大量的雄性激素，主要是睾酮。这种刺激可能是由于过度的释放促黄体激素(LH)前脑垂体或高水平的女性的卵巢的血液中胰岛素敏感这刺激或由于减少的水平性hormone-binding球蛋白(SHBG)导致增加免费雄激素(30.］．在某些情况下，多囊卵巢综合征的女性总睾酮水平在正常范围内，但临床上会出现高雄激素血症;这是由于游离睾酮水平升高[31.］．

胰岛素通过增强肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取来调节葡萄糖稳态，同时抑制肝细胞输出的葡萄糖。C2C12肌管在胰岛素的存在下孵育时显示出增加的葡萄糖摄取，并且这可以通过GLUT4的表达水平间接测量。该测定用于测量胰岛素敏感性[32.］．本研究利用C2C12肌管研究不同植物活性物质对胰岛素介导的葡萄糖摄取的影响。用qPCR检测GLUT4表达水平，作为葡萄糖摄取的替代物。根据结果和阿育吠陀智慧，最终确定“DXB-2030”进行进一步评估。

基于上述病理生理学的理解，选择了TP诱导的PCOS的实验模型，以评估其在PCOS中的有益效果的“DXB-2030”。发现该模型干扰了雌性大鼠的生殖和代谢功能。它导致在溶解循环的特定阶段的生殖道和干扰中正常形态的变化。由于TP给药引起的卵巢中卵巢中卵巢，高腺癌，激素不平衡和外周囊肿存在的变化是与人PCOS的生殖异常相当的一些症状[33.那34.］．

“DXB-2030”是根据阿育吠陀相关文献、已发表的文献以及使用单一草药治疗多囊卵巢综合征各种症状的体外疗效研究编写的。这些草药显示了对生殖障碍的活性，改善血糖控制，降低胰岛素抵抗，雄激素受体抑制和抗焦虑作用。在这个组合中存在的个别草药被报道对女性生殖系统发挥了它们的有益作用。生长foenum-graecum种子提取物在94%的患者中显示出令人鼓舞的结果，令人惊讶的是，12%的研究人群怀孕，在调节月经周期方面有显著改善[35.］．在另一个临床研究中，生长foenum-graecum种子提取物显示出卵巢体积和囊肿大小的显着降低。与基线值相比，它还显示出叶黄素激素（LH）和滤泡刺激激素（FSH）水平的显着增加[17］．芦荟精华素通过控制高血糖状态和调节类固醇生成，使发情周期逆转至正常，因此，它是维持PCOS的潜在候选，这得到了许多临床前研究的支持[18那19］．Sphaeranthus indicus据报道用于治疗多囊卵巢综合征相关的焦虑和压力[20.那21］．nardostachys jatamansi显示了其抗雄激素作用在PCOS治疗中的作用[22那23］．Symplocos Racemosa.吠叫是在Menorragia和其他女性生殖功能障碍中给出的，这些功能障碍是PCOS的一些症状。实验研究表明美国racemosa治疗显着降低升高的睾酮水平和恢复的雌激素，孕酮和胆固醇水平。它还恢复了卵巢组织的正常体重和组织学。这些效果美国racemosa被发现与克洛米芬柠檬酸盐相当[24那25.］．

“DXB-2030”的可能机制可能是由于抑制因TP给药而加重的雄激素受体，这进一步降低了负责PCOS的发育的睾酮浓度。通过葡萄糖不耐受和葡萄糖摄取的葡萄糖摄取和降低葡萄糖摄取相关的代谢功能障碍可以通过较上调Glut4表达和增加葡萄糖耐受性，从而增加胰岛素敏感性。

4。结论

“DXB-2030”干预逆转了未成熟雌性大鼠因TP引起的病理生理变化。“dxb - 2030”的有益作用PCOS可能是由于个人的协同效应草药来发挥他们的影响异常的女性生殖系统由不同的机制(如,降级发情的旋回性,减少卵巢囊肿的数量和大小,antiandrogenic效果,睾酮水平降低，卵巢组织组织学恢复。根据研究结果，可以推断“DXB-2030”在PCOS的治疗中是有用的。但“DXB-2030”的确切作用机制有待进一步的实验和临床研究来证实。

数据可用性

用于支持本研究结果的实验​​数据包括在文章中。

利益冲突

所有作者都是喜马拉雅毒品公司，班加罗尔的员工，并没有宣布没有利益冲突，并保证作者之间的进一步伦理冲突和实验方法。

致谢

作者感谢喜马拉雅制药公司研发中心植物化学部提供的“DXB-2030”颗粒。作者还感谢印度班加罗尔的M/S The Himalaya Drug Company为开展研究工作提供了设施和支持。

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