可活化的四取代酞菁镍-4(3H)喹唑啉酮偶联物的合成及其抗菌活性

抽象

本研究的目的是合成含4个4(3H)-喹唑啉酮环系单元(qz)的镍(II)酞菁(NiPcs)。₄NiPcs4模拟。附着在NiPc骨架上的4(3H)-喹唑啉酮部分的电子因子对新合成的(qz)抗菌活性有显著影响。₄NiPcs4模拟对大肠杆菌。记录化合物的最小MICs和MBCs值4,4 b,4摄氏度,4 d,分别。结果表明，所研究的(qz)₄NiPcs4模拟单位具有广泛的活动对抗大肠杆菌。其抗菌活动的顺序被发现4 d>4摄氏度>4 b>4对大肠杆菌和最强抗菌活性与化合物达到4 d。

1.简介

到目前为止，大量以取代杂环功能化的酞菁衍生物，如吡啶二氧基、4-吡啶二甲基氧基和N甲基的取代基morpholiniumethoxy受到关注作为抗菌剂[1- - - - - -3.]。各种酞菁衍生物如酞菁锌-银纳米粒子偶联物的抗菌性能[4，含1,2-乙二胺基的八烷基锌酞菁和季化衍生物[5),pentalysineβ-carbonylphthalocyanine锌(6]及硅酞菁[7研究人员已经报道了抗革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌以及生物膜形成细菌的作用。4(3H)-喹唑啉酮类药物具有多种有趣的生物活性。它们被用来修饰其他几种化合物的生物性质。其衍生物的主要有效生物活性和药理特性包括止痛剂[8]，抗惊厥[9,抗糖尿病的10,11]、抗结核及抗菌作用[12,抗高血压13]， 抗病毒物质 [14]，以及癌症化疗[15]。

早些时候，Youssef和Hanack描述了用于制药应用的新型NiPcs轴承杂环部件的对称和非对称[16，结合之前的工作和我们目前对合成被取代杂环功能化的Pcs衍生物的兴趣，用于生物评价[17,18]。本文介绍了一种基于杂环部分(即杂环部分)的新型四取代镍酞菁的简便合成方法。， 4(3H)-喹唑啉酮环体系(qz)₄NiPcs (4模拟))。然而，四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物的抗菌性能尚未被探索。据我们所知，这是第一篇旨在修饰镍(II)酞菁与四个4(3H)喹唑啉酮偶联物的结构活性，并评估其结构-功能关系对抗菌性能的要求参数的报道。新形成qz的抑菌活性结果₄NiPcs4模拟具有良好的抗菌性能大肠杆菌。

2.材料和方法

所有的试剂和溶剂均未进一步纯化。4-硝基邻苯二甲腈、2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮、2-(三氟甲基)-4(3H)-喹唑啉酮和2-巯基-4(3H)-喹唑啉酮从奥尔德里奇市购买并使用。所有的溶剂(GR级)从默克(达姆施塔特，德国)被蒸馏。采用美国纽瓦克Analtech公司250微米的硅胶薄层色谱(TLC)板。

熔点未经校正，并通过所述开口毛细管法测定。IR spectra were recorded on a Nicolet Magna 560 spectrophotometer with spectral range 4000–400 cm⁻¹。¹使用BVT 3000 Bruker Spectro自旋仪器在300.13 MHz工作，在二甲基亚砜(DMSO)中记录H-NMR光谱。用Agilent 8453紫外可见分光光度计在二甲基甲酰胺(DMF)中记录紫外可见光谱。场退极化质谱技术(FDMS)使用Varian MAT 711A光谱仪记录了质谱，并在质量/电荷(米/z)。电子电离技术(EIMS)在70ev下工作，以质量/电荷(米/z)。采用Carlo Erba元素分析仪1106进行元素分析。采用不同比例的洗脱剂作为溶剂体系，在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)，对合成的化合物进行纯度测定。用扫描电镜(SEM)观察了细菌处理前后合成的四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物的形态特征。合成的粉末还通过透射电子显微镜(TEM)进行分析，以分析高分辨率材料的结构。扫描电镜(FEI, ISPECT S50，捷克共和国)在20 kV下工作，透射电镜(FEI，捷克共和国)在80 kV下工作。在30 kx (SEM)和180 kx (TEM)放大率下记录电子显微图，以获得样品的代表性特征。对于扫描电子显微镜(SEM)，将样品用双面胶带固定在金属基体上，并用溅射镀膜机(Quorum, Q150R ES, UK)涂上一层薄金，以最大限度地减少材料的导电性能。透射电镜将粉末在乙醇中分散，超声处理5-7分钟，沉积在透射电镜网格上。TEM格栅风干后安装到TEM中。

2.1。合成4(3H)-喹唑啉-邻苯二腈前体的典型程序3模拟

四硝基邻苯二腈的混合物1(4.4 mg, 2.6 mmol)和喹唑啉酮衍生物2模拟,(4.4 mg, 2.75 mmol)2， (5.7 mg, 2.5 mmol)2 b， (4.2 mg, 2.4 mmol)2摄氏度， (4.3 mg, 2.4 mmol)二维,在干燥的DMF (70 mL)中溶解，室温下搅拌40分钟。磨细的K₂有限公司_3.(过量的)按部分加入4小时，然后在75-80℃下搅拌24小时。混合物被冷却到室温。它被倒入冰水中。粗产物保持在2.5 h，过滤掉，混合物用水清洗，真空干燥。粗产物经柱层析(硅胶、二氯甲烷/)纯化n-己烷)以不同的比例(9:1 / 8:2 v/v)生成5.5 mg(78%)的纯邻苯二腈3,6。1 mg (70%) of3 b， 5.0毫克(69%3 c， 4.8毫克(70%)3 d。

2.1.1。合成2-Methyl-4 -quinazolinone-phthalonitrile (3 h)3

由2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮(2)为白色固体;一下。291 - 292°C;红外(KBr):= 3071 - 3069 (Ar-H_str），2966，2869（C-H_str,CH_3.），2233（CN_str),1678 (C = O_str， qz环)，1658 (C-N;碳碳);1586 1570 1480 (C-CH);1421英里/小时，1419,855,742,746天(C-C)， 644, 521厘米⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ = 1.55 (3H, s, CH_3.求),7.7 - -7.9 (4 h, m, Ar-H quinazolinone一半),8.24 (1 h, dd, 5 h), 8.38 (1 h, d, 6小时),8.40 ppm (1 h, s, 3 - h)。女士(EI):米/z= 286.29 (M⁺)。元素分析：C₁₇H₁₀N₄O发现C 70.97, H 3.19, N 19.11, Calcd。c71.32, h3.52, n19.57。

2.1.2。合成2-Phenyl-4 -quinazolinone-phthalonitrile (3 h)3 b

由2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮(2 b)为白色固体;一下。311 - 314°C;红外(KBr):= 3071 - 3066 (Ar-H_str)， 2960,2872 (C-H)_str,CH_3.),2238 (CN_str),1680 (C = O_str，QZ环），1664（C-N; C-C）;1581，1575，1483（C-CH）;1429 mPh, 1421, 855, 740, 750 d(C–C), 640, 521 cm⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ= 7.2 - -7.5 (4 h, m, Ar-H quinazolinone一半),8.10 (1 h, dd, 5 h), 8.26 (1 h, d, 6小时),8.37 (1 h, s, 3 - h), 8.55 ppm (5 h, m, ph-qz)。女士(EI):米/z= 348.36 (M⁺)。元素分析：C₂₂H₁₂N₄O，实测值C 70.97，H 3.87，N 18.98，计算值。c71.32, h3.52, n19.57。

2.1.3。合成2-Trifluoromethyl-4 -quinazolinone-phthalonitrile (3 h)3 c

从制备的2-三氟甲基-4（3H）喹唑啉酮（2摄氏度)，如白色固体;一下。270 - 272°C;红外(KBr):= 3060 - 3068 (Ar-H_str），2970，2874（C-H_str,CH_3.),2590 (SH_str),2230 (CN_str),1677 (C = O_str1668 (C-N;碳碳);1584 1578 1470 (C-CH);每小时1427英里，1412,853,745,748天(C-C)， 646, 530厘米⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ= 7.3 - -7.6 (4 h, m, Ar-H quinazolinone一半),8.49 (1 h, dd, 5 h), 8.56 (1 h, d, 6小时),8.68 ppm (1 h, s, 3 - h)。女士(EI):米/z = 340.26 (M⁺)。元素分析：C₁₇H₇N₄的_3.，发现c60.61, h2.57, N 14.71, Calcd。c60.01, h2。07,N 14。01。

2.1.4。2-巯基-4（3H）喹唑啉酮，邻苯二甲腈的合成3 d

由2-巯基-4(3H)喹唑啉酮(二维)，如白色固体;一下。287 - 290°C;红外(KBr):= 3066 - 3070 (Ar-H_str），2968，2871（C-H_str,CH_3.),2597 (SH_str),2230 (CN_str),1677 (C = O_str1666年(C-N;碳碳);1581年1575年1470年(C-CH);1427英里每小时，1411,851,746,743 d(C-C)， 648, 530厘米⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ= 3.30 (1 h, s, SH-qz), 7.3 - -7.6 (4 h, m, Ar-H quinazolinone一半),8.41 (1 h, dd, 5 h), 8.54 (1 h, d, 6小时),8.64 ppm (1 h, s, 3 - h)。女士(EI):米/z = 304.33 (M⁺)。元素分析：C₁₆H₈N₄发现c62.87, h2.07, N 19.11, Calcd。C 63.15, H 2.65, N 18.41。

2.2。酞菁酸[4(3H)-喹唑啉酮]合成的典型程序(II)， [(qz)]₄NiPcs](4)模拟

4(3H)-喹唑啉-邻苯二腈衍生物溶液3模拟(5.5毫克，2.04 mmol)3，(6.3毫克，2.08 mmol)3 b，(6.6毫克，2.05 mmol)3 c， (7.2 mg, 2.04 mmol)3 d和nickel(II) acetate dihydrate (0.22 g, 0.09 mmol) in 15 mL ofn戊醇。在氩气气氛下搅拌20分钟。加入DBU (6 mL, 0.07 mmol)， 140-145℃回流30 h。室温冷却后与甲醇(10ml)沉淀。固体被过滤，然后用水清洗，在真空下干燥。粗品采用柱层析(硅胶、氯仿/ /)进行纯化n(-己烷)以不同的比例(9:1 /8:2v /v)生成18mg(75%)的纯NiPc4， 21毫克(72%)4 b， 18毫克(73%)4C，和14毫克(70%)4 d。

2.2.1。利的合成[2-甲基-4（3H）喹唑啉酮] phthalocyaninatonickel（II），[（ME-QZ）₄NiPc] (4)

红外(KBr):= 3074 - 3069 (Ar-H_str)， 29772878 (C-H)_str,CH_3.),1673 (C = O_str， qz环，1660 (C-N;碳碳);1582, 1579, 1470 (C-CH);1413英里/小时，1411,858,740,748天(C-C)， 644, 528厘米⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ= 1.33-1.7 (12H, m, CH_3.-qz)， 7.4-7.8 (16H, m, Ar-H，喹唑啉酮部分)，8.40 (4H, dd, 5-H)， 8.55 (4H, d, 6-H)， 8.62 (4H, s, 3-H) ppm。紫外可见(DMF):λ_马克斯(纳米):670,625,356 sh, 294纳米。女士(FD):米/z= 1203.84 (M⁺)。元素分析：C₆₈H₄₀N₁₆O₄Ni，发现c68.01, h3.87, n18.97, Calcd。C 67.84, H 3.35, N 18.62。

2.2.2。酞菁酸[2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮]的合成₄NiPc] (4 b)

红外(KBr):= 3074 - 3065 (Ar-H_str)， 2977,2872(碳氢键)_str,CH_3.),1675 (C = O_str，QZ环），1653（C-N; C-C）;1578，1573，1475（C-CH）;1440 mPh, 1404, 852, 740, 745 d(C–C), 649, 525 cm⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ= 7.2 - -7.5 (16 h, m, Ar-H, quinazolinone一半),8.03 (4 h, dd, 5 h), 8.15 (4 h, d, 6小时),8.36 (4 h, s, 3 - h), 8.5 - -8.8 ppm (20 h, m, ph-qz)。紫外可见(DMF):λ_马克斯(nm): 682, 620, 352 sh, 258 nm。女士(FD):米/z= 1452.12 (M⁺)。元素分析：C₈₈H₄₈N₁₆O₄的Ni，实测值：C 66.93，H 3.64，N 19.03，计算值。Ç72.79，H 3.33，N 15.43。

2.2.3。四甲基[2-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮]酞菁黑kel(II)的合成[(CF_3.-QZ）₄NiPc] (4摄氏度)

红外(KBr):= 3072 - 3070 (Ar-H_str， 2974, 2872 (C-H)_str,CH_3.),1680 (C = O_str1665 (C-N;碳碳);1578 1578 1479 (C-CH);1442英里/小时，1410,853,745,748 d(C-C)， 649, 523厘米⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ= 7.4 - -7.7 (16 h, m, Ar-H, quinazolinone一半),8.21 (4 h, dd, 5 h), 8.36 (4 h, d, 6小时),8.56 ppm (4 h, s, 3 - h)。紫外可见(DMF):λ_马克斯(nm): 688, 614, 330 sh, 290 nm. MS (FD):米/z= 1419.73 (M⁺)。元素分析：C₆₈H₂₈N₁₆O₄F₁₂Ni，发现c57.01, h2.05, n16.08, Calcd。C 57.53, H 1.99, N 15.79。

2.2.4。酞菁酸[2-巯基-4(3H)-喹唑啉酮]的合成[(SH-qz)]₄NiPc] (4 d)

红外(KBr):= 3072 - 3070 (Ar-H_str， 2974, 2875(碳氢化合物)_str,CH_3.),1680 (C = O_str1654 (C-N;碳碳);1578 1573 1478 (C-CH);1442英里/小时，1403,855,742,749 d(C-C)， 648, 524厘米⁻¹。¹核磁共振(DMSO -d₆):δ = 3.40 (4H, s, SH-qz), 7.4–7.7 (16H, m, Ar-H, quinazolinone moiety), 8.30 (4H, dd, 5-H), 8.40 (4H, d, 6-H), 8.62 (4H, s, 3-H) ppm. UV–vis (DMF):λ_马克斯(纳米):690,618,335 sh, 292纳米。女士(FD):米/z = 1276 (M⁺)。元素分析：C₆₄H₃₂N₁₆O₄年代₄Ni，发现c59.06, h2.06, n16.97, Calcd。c60.42, h2.53, N 17.56。

2.3。抗菌活性的表征四取代的4（3H）喹唑啉酮镍（II）酞菁衍生物

大肠杆菌研究了四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物的抗菌性能，然后大肠杆菌培养物在37℃摇动培养箱(200转/分)的营养液中培养过夜。细菌培养后用磷酸盐缓冲盐洗涤2-3次。的大肠杆菌悬浮液用0.9%的无菌NaCl溶液稀释，浓度约为10⁷CFU /毫升。

2.4。最小抑制浓度(MIC)

四取代的4（3H）喹唑啉酮镍（II）酞菁衍生物的抗菌活性是用标准的琼脂稀释法〔评估19,20.]。在MHA平板上，连续稀释浓度为32 ~ 1 mg/ml的四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物，测定MIC。MIC是指化合物的最低浓度，在该浓度下细菌不会明显生长[19,20.]。

2.5。最低杀菌浓度MBC

进一步选择用于评估的MBC不具有生长的MIC板[20.]。随后，100 μ0.9%生理盐水添加到MIC板，然后转移到另一个新鲜制备的MHA板，不添加测试化合物。他们在37℃孵育24小时[20.]。四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物的最低浓度记录为MBC [19,20.]。

2.6。四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物对形貌的影响大肠杆菌

进一步研究了四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物对形态的影响大肠杆菌用扫描电子显微镜观察细胞，如之前报道的[20.]。简而言之,∼10⁶ CFU/ml of大肠杆菌用四取代的4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物处理细胞，37℃孵育过夜。孵育后，处理过的和未处理过的细菌细胞分别按12000 rpm离心10 min。微球用PBS洗涤，2.5%戊二醛和1%四氧化锇固定。洗涤后，样品用一系列乙醇脱水[20.]。细胞被固定在铝桩上，然后在干燥器中干燥，并涂上黄金。最后，在20 kV的加速电压下，用SEM对样品进行了检测。

3.结果

新型镍(II)酞菁(qz)合成工艺₄NiPcs4模拟4（3H）喹唑啉酮单元取代了说明。邻苯二甲腈衍生物3模拟用图中所示的两步法反应1。4-硝基邻苯二腈的亲核异硝基取代反应1用4（3H）喹唑啉酮衍生物进行2模拟in dry DMF for 24 h at 75–80°C. Following this, cyclotetramerization reaction of 4(3H)-quinazolinone-phthalonitriles precursors3得了与DBU的存在下，在有机碱的Ni（II），乙酸n-pentanol for 30 h at 140–145°C afforded the corresponding (qz)₄NiPcs (4模拟)，收益率为71-74%。从反应混合物中分离出所需的酞菁作为区域异构体的混合物(图)1)。

所述合成方法生成了在(qz)每个苯环的2或3个位置上带有4(3H)-喹唑啉酮单元的四个区域异构体的混合物。₄NiPc分子。构象异构体的形成[21,22]，而外围位置的4(3H)-喹唑啉酮单元产生的高偶极矩会增加产物的溶解度4模拟。

的¹四取代镍(II)酞菁的H-NMR谱4模拟如预期得到的。的¹Me-qz的H-NMR谱₄NiPc4表示甲基质子δ= 1.30-1.6 ppm, Pc骨架的芳香质子浓度为7.38 ppm。此外,¹的H-NMR谱（PH-QZ）₄NiPc4 b表示苯基的芳香质子δ = 8.5–8.8 ppm. In case of (SH-qz)₄NiPc4 d，巯基质子出现在δ = 3.38 ppm (see Section2.2)。

镍(II)酞菁(qz)的电子光谱₄NiPcs4模拟用DMF测量，Q波段的特征吸收波段分别在大约670、682、688和690 nm处。b波段分别在356、352、330和335 nm处观察到(图)2)。

SEM和TEM是研究材料微观结构的常用工具。数字3.展示了酞菁衍生物的SEM显微照片:控制组、苯环添加剂、三氟基团和硫原子。结果表明，随着酞菁衍生物的加入，产物的形态完全改变。纯酞菁络合物(图3(一个))表现出纤维样的结构，压缩成不同尺寸、亚微米到几微米范围内的束状结构。苯基和三氟基团-添加剂酞菁衍生物(图)3 (b)和3 (c))显示连续而多孔的形态，纤维束消失在纯酞菁基体中。含硫的酞菁也表现出多孔形态，但复合物的表面较其他试样光滑(图)3 (d))。

用透射电镜进一步研究了酞菁配合物的结构4)。通过透射电镜可以看出，所有衍生物均表现出酞菁的多孔结构，但不同配合物的孔隙度水平和产物的形貌有所不同。对照标本呈海绵状结构，孔隙从几个纳米到几十纳米(图)3(一个))。三氟添加剂酞菁产品孔隙结构规则，孔径小于100nm(图)4 (c))。Onthe other hand, the sulfur-additive complex exhibited pores with material having a particle-alike structure, and the average size of the particles was estimated around 50 nm.

4。讨论

本文研究了四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物的抗菌性能大肠杆菌采用琼脂稀释法测定mic和MBCs，对ATCC 25922进行了评价。四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物的MICs和MBCs值4,4 b,4C，和4 d汇总在表中1。的米inimum MIC and MBC value recorded were 4 and 8 mg/ml for compound4 d，而化合物4摄氏度,4 b,4显示MICs值为8,8，>16,MBCs值为16,16，>32 mg/ml。抗菌活性排序为4 d>4摄氏度>4 b>4对大肠杆菌和最强抗菌活性与化合物达到4 d(表1)。

的形态和结构变化大肠杆菌引起的四取代的4（3H）喹唑啉酮镍（II）酞菁衍生物的细胞通过SEM进一步研究。未处理（对照）大肠杆菌细胞典型杆状，完整，正常，细胞表面整齐光滑(图)5(一个))。

然而，大肠杆菌四取代4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物(4,4 b,4摄氏度和4 d)是不完整的，即,the cells were abnormal in shape with irregular fragments appeared at the cell surfaces (Figures5 (b),5 (c),6,7)。用化合物处理的细菌细胞4在浓度为8 mg/ml时，未观察到明显的变化(图5)。的大肠杆菌用化合物处理的细胞4 b和4摄氏度4 mg/ml时，细胞形态发生轻度变化(图)6)。然而，大肠杆菌化合物处理的细胞4 d在浓度为4 mg/ml时表现出显著的变化(图)7 (b))。

此外，已经观察到，当化合物的浓度4 d，人们注意到大肠杆菌细胞由于细胞壁和细胞膜的凹坑、压痕、变形和变形而严重受损，表明细胞膜的完整性严重丧失，可能导致细菌细胞死亡(图)6（二） -6(d))。结果表明，四取代的4(3H)喹唑啉酮镍(II)酞菁衍生物在细菌细胞表面的附着可能是获得良好杀菌活性的重要因素。

在文献中很少有信息关于酞菁衍生物对细菌的作用方式,但是以前的报告表明,单线态氧酞菁衍生物形成和产生的ROS酞菁衍生物可能与细菌细胞膜可能损伤黏膜完整性由于细胞通透性的增加和胞内物质的泄漏1,4,5]。

5.结论

本研究中报道的标题镍的成功合成（II）酞菁（QZ）₄NiPcs4模拟良好的收益。结果表明，所研究的(qz)₄NiPcs4模拟有从事反对大肠杆菌。构效关系的初步研究表明，附着在pc分子上的4(3H)-喹唑啉酮部分的电子因子对这些镍(II)酞菁的抗菌活性有很大影响。抗菌活性排序为4 d>4摄氏度>4 b>4对大肠杆菌和最强抗菌活性与化合物达到4 d。

缩写

NiPcs:	镍(II)酞菁
(求)4NiPcs:	Tetra-substituted 4 (3 h) -quinazolinone镍(II)酞菁
大肠杆菌:	大肠杆菌。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包含在本文中。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢埃及吉萨的国家研究中心(NRC)对这项工作的支持。

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