六磷酸肌醇和补充肌醇联合服用可改善链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠的血清α-淀粉酶活性和血液学参数

摘要

本研究评估了六磷酸肌醇（IP6）和肌醇联合补充对链脲佐菌素（STZ）诱导的2型糖尿病大鼠的器官重量、肠道ATP酶活性、全血计数和血清分析物的影响。高脂饮食和单次腹腔注射链脲佐菌素（35 在Sprague–Dawley大鼠中使用mg/kg体重）诱导2型糖尿病。然后，糖尿病组接受IP6和肌醇联合补充或格列本脲治疗四周。器官重量、肠道ATP酶活性、全血计数、血清α测定-淀粉酶、总蛋白、白蛋白和球蛋白含量。与非糖尿病对照组相比，IP6和肌醇联合治疗组的胰腺重量显著降低，而肾脏和肝脏的相对重量升高。血清α与未治疗糖尿病组相比，格列本脲及联合治疗组的-淀粉酶活性显著提高。与未治疗组相比，联合治疗组红细胞分布宽度百分比显著降低，肠道atp酶活性不受治疗方案影响。联合服用IP6和肌醇补充剂可能会保护糖尿病患者避免心血管疾病的风险增加，因为补充剂能够维持红细胞向正常对照组的分布宽度百分比。

1.介绍

糖尿病是一种慢性疾病，它的发生要么是因为胰腺不能产生足够的胰岛素，要么是因为它不能有效利用可用的胰岛素。由于糖尿病，青年和成人人群的发病率和死亡率显著增加。糖尿病还与心血管疾病、神经疾病和器官(包括肾脏和眼睛)微血管损伤的风险增加密切相关。市面上有几种口服降糖药;然而，许多都有不良的副作用。

肌醇是一种天然的环醇，以前被称为假维生素。肌醇六磷酸(IP6或InsP6)，又称植酸，是一种多磷酸化的肌醇衍生物。IP6和肌醇在许多豆科植物和全谷物中大量存在，在哺乳动物细胞中也存在。它们单独参与胰岛素分泌的调节[1- - - - - -4］.在一些与高血糖和胰岛素抵抗有关的人类和动物研究中已经观察到肌醇代谢异常(肌尿和细胞内肌醇消耗)。有人提出组织内肌醇消耗可能导致一些糖尿病相关微血管并发症的进展或发展[5- - - - - -9］.Croze和Soulage认为，从饮食中补充肌醇可以减少和防止身体组织中肌醇的细胞内消耗[10］.研究发现，在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型中，补充肌醇可显著减少脂肪增加，显著改善胰岛素敏感性和糖耐量，但不能防止胰岛素抵抗或肥胖发展[10，11］.

IP6和肌醇在各种细胞过程中发挥着重要作用，并在结构上参与次级信使的形成，如哺乳动物细胞中的肌醇三磷酸(Ins (1,4,5) P3或IP3)和磷脂酰肌醇磷酸脂(PIP2或PIP3)。因此，它们水平的代谢变化可能影响广泛的细胞功能。Shamsuddin等人证明，当IP6和肌醇以适当比例结合时，副产物是两个IP3信号分子，是必不可少的细胞调节剂[12］.我们推测，这一结合作用的几个机制之一是作为形成低肌醇磷酸盐和磷脂酰肌醇的前体。因此，IP6/肌醇联合治疗可导致肌醇三磷酸细胞浓度增加。三磷酸肌醇参与钙的调控^２＋动员和胰岛素分泌[13，14］.以前的研究表明，IP6和肌醇联合具有抗糖尿病、抗癌、抗氧化和保护器官的特性，可以为糖尿病提供很少或没有副作用的自然替代治疗[15- - - - - -19]血液学和比较器官重量分析广泛用于筛选药物和确定毒性[20.]本研究探讨了联合补充IP6和肌醇对链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠的器官重量、肠道ATP酶活性、全血计数和四种血清分析物的影响。

2.材料和方法

2．1．动物保健

健康成年雄性Sprague-Dawley大鼠(168±5.9 g)购自Harlan Laboratories Inc. (Indianapolis, IN, USA)。大鼠饲养在聚丙烯笼内，笼内铺有坚实的地板和床上用品。室内温度控制(22±2℃)，湿度控制(45±5%)，光照/黑暗周期为12/12小时。动物自由获得标准的大鼠实验室饲料(PicoLab®啮齿动物饲料20;5053)或脂肪占总千卡45%的高脂肪饮食(D12451;研究饮食公司，新不伦瑞克，新泽西州，美国)。他们还得到了干净的饮用水随意．

2．2.伦理批准

在美国休斯顿德克萨斯A&M健康科学中心生物科学与技术研究所动物保护和使用委员会(IACUC)对方案进行审查后，研究获得了批准(方案编号011645)。

2．3.2型糖尿病的诱导

2型糖尿病的诱导是根据以前使用的方案的修改版本进行的[21- - - - - -23］.大鼠连续四周喂食45%的高脂肪食物。第2周结束时，大鼠单次腹腔注射链脲佐菌素(Sigma-Aldrich, MO, USA) 35 mg/kg体重(b.w.)，溶解在0.1 M冷柠檬酸缓冲液(pH 4.5)中。该溶液是新鲜配制的，避光，并在配制后5分钟内给予。对照组大鼠单独注射等量的柠檬酸缓冲液。一周后测量非空腹血糖，血糖浓度≥300 mg/dL视为糖尿病。为了确认2型糖尿病，进行了抗糖尿病药物反应试验(如前所述)[15].根据格列本脲治疗的阳性反应，这些大鼠被归类为2型糖尿病。

２.４.实验设计

动物试验是一项为期8周的研究。在头四周，6只大鼠喂食正常的基础饲粮(PicoLab®啮齿动物饲粮20;5053只)，24只大鼠喂食45%高脂饲料。高脂饮食喂养的18只大鼠诱发了糖尿病。第4周结束时，将大鼠分为5组(每组6只):非糖尿病对照组(NC;喂食基础饲粮的非糖尿病大鼠)、高脂对照组(HFC;高脂饮食和非糖尿病大鼠)，未治疗糖尿病对照组(DC)，糖尿病大鼠联合补充IP6和肌醇(IP6 + INO;650 mg/kg体重/天)，与格列苯脲阳性对照组(Glib;10 mg/kg体重/天)。在第4-8周期间，所有的大鼠都被喂食了基础饮食以及他们各自概述的治疗方案。 The experiment was designed to administer a dosage of 1% IP6 and inositol combined, which is equivalent to 650 mg/kg body weight at a ratio of 220 : 800. The IP6 and inositol used were extracted from rice and supplied by Vita-Tech International Inc. (Tustin, CA, USA). Glibenclamide is slightly soluble in water. To improve the solubility and bioavailability of the drug, 1% sodium carboxymethyl cellulose (Na-CMC) was used as the transport medium. Combined IP6 and inositol were also dissolved in 1% Na-CMC. Both were administered by oral gavage once daily. The control groups (NC, HFC, and DC) received Na-CMC daily.

2．5．血清和全血计数分析

老鼠被禁食一夜，并在八周后被斩首安乐死。采血并储存在适当的真空管中。对血清样本进行总蛋白、白蛋白和α-淀粉酶使用Stanbio-Sirrus临床化学分析仪。通过从血清总蛋白浓度中减去血清白蛋白浓度来计算血清球蛋白测量值。使用西门子Advia 120系统分析仪对全血样本进行全血计数（CBC）分析。

2.6。器官重量

采集血样后，切除肝脏、肾脏、肠道、心脏、脾脏和胰腺并称重。

2.7.肠道分析

每只大鼠的肠切除后，切成近端(十二指肠)和远端(空肠和回肠)部分。用0.9%氯化钠溶液冲洗肠腔数次。刮拭的粘膜均质并离心(5000 g)，上清液冷冻至化验所需[23]用阻断法和Bonting法测定ATP酶的活性[24]，由Bonting等人修改[25和Takeoet等[26］.ATP酶活性由ATP二钠培养后的无机磷酸盐释放量测定。采用Bradford法测定肠匀浆蛋白浓度[27］.

2.8。统计分析

所有数据使用20版统计软件包(SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA)进行分析。采用单因素方差分析评估试验组间的变异。事后采用邓肯多极差检验评估均数( ）.结果以平均值±S.E.M.表示

3.结果

3．1.器官重量

表格1显示研究结束时器官的重量。平均肝脏重量没有显著差异( ）在组。然而，与非糖尿病组相比，治疗和未治疗糖尿病组的肝脏相对于体重的重量显著增加。与非糖尿病大鼠相比，治疗和未治疗糖尿病组的肾脏重量相对于体重显著增加( ）.与非糖尿病组相比，糖尿病治疗组和未治疗组的胰腺重量显著降低。各组之间的脾脏和心脏重量没有显著差异。


意思是权重	数控	氢氟烃	直流	IP6 + 伊诺	油嘴滑舌的

肝脏（g）	10.7±0.31^一个	10.2±0.35^一个	11.1±0.45^一个	11 ± 0.37^一个	11.2±.19^一个
相对肝脏重量(%)	3.02 ± 0.56^一个	2.78±0.07^一个	3.78±0.13^b	3.61±0.14^b	3.38±0.13^b
肾脏(g)	1.18 ± 0.02^一个	1.2±0.07^一个	1.52±0.09^b	1.45±0.06^b	1.44±0.04^b
相对肾脏重量(%)	0.33±0.01^一个	0.33±0.01^一个	0.51±0.03^b	0.47±0.03^b	0.44±0.03^b
脾脏（g）	0.67 ± 0.03^一个	0.69±0.06^一个	0.63 ± 0.05^一个	0.60±0.03^一个	0.60±0.03^一个
心脏（g）	1.36±0.06^一个	1.32±0.05^一个	1.30 ± 0.05^一个	1.35 ± 0.51^一个	1.31±0.47^一个
胰腺(g)	1.33±0.1^一个	1.56±0.1^一个	0.93±0.09^b	0.97±0.07^b	0.84±0.06^b

请注意．数据显示为平均值±S.E.M.不同上标字母的一行的平均值在，根据邓肯的多量程测试进行评估。相对器官重量% = （器官重量（g）/体重（g））×100。NC，正常控制；HFC，高脂肪控制；糖尿病未治疗对照组；IP6 + 肌醇，复合IP6和肌醇。

3．2.血清分析物

血清α与其他组相比，未治疗糖尿病组-淀粉酶活性显著降低(见表1)2）.血清α与非糖尿病对照组相比，IP6联合肌醇或格列本脲治疗糖尿病大鼠-淀粉酶活性无明显升高。与非糖尿病组相比，糖尿病组的血清白蛋白显著降低( ）.各组间血清总蛋白或球蛋白水平无显著差异(和，分别)。


参数	数控	氢氟烃	直流	IP6 + 伊诺	油嘴滑舌的

α淀粉酶活性(U / L)	1599±21^公元前	1544 ± 57^ab	1457 ± 31^一个	1689±19^c	1655 ± 38^公元前
总蛋白(g / dL)	7.9±0.16^一个	8.4±0.19^一个	7.8±0.23^一个	7.9±0.26^一个	8. ± 0.26^一个
白蛋白（g/dL）	5.13±0.14^一个	4.81 ± 0.16^一个	4.38±0.09^b	4.5±0.17^b	4.45 ± 0.12^b
球蛋白(g / dL)	3.1±0.41^一个	3.5 ± 0.31^一个	3.38±0.29^一个	3.28 ± 0.24^一个	3.58 ± 0.26^一个

请注意.数据以平均值表示 ± S.E.M(n= 6)。不同上标字母的一行的平均值在，邓肯多重范围测试的结果数控,正常的控制;氢氟烃、高脂肪控制;DC，糖尿病未治疗对照组;IP6 + INO，结合IP6和肌醇。

3.3.全血细胞计数分析

全血细胞计数分析数据未显示白细胞（WBC； ),红细胞(RBC; ）血红蛋白(HGB); ),红细胞压积（HCT）； ),平均红细胞体积（MCV； ),平均红细胞血红蛋白(MCH; ),血红蛋白分布宽度(HDW; ),平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC; ),细胞血红蛋白浓度平均值（CHCM； ),平均血小板体积（MPV）； ),血小板计数(PLT; ）(表3.）.与非糖尿病对照组相比，糖尿病对照组红细胞分布宽度(RDW)百分比显著升高( ）.在IP6和肌醇联合治疗组中，红细胞分布宽度百分率维持在与非糖尿病对照组相当的水平( ）.


血液学	数控	氢氟烃	直流	IP6 + 伊诺	油嘴滑舌的

白细胞(10^3./（uL）	12.9±0.24^一个	13.42 ± 1.7^一个	9.61 ± 1.27^一个	10.3±0.64^一个	9.7 ± 1.45^一个
红细胞（10⁶/（uL）	9.45±0.2^一个	9.37±0.3^一个	8.95±0.20^一个	9.71±0.13^一个	9.38±0.2^一个
血红蛋白（g/dL）	17.23 ± 0.3^一个	17.23 ± 0.4^一个	16.6±0.2^一个	17.62±0.3^一个	17.1±0.47^一个
红细胞压积（%）	51.13±0.3^一个	51.15±1.6^一个	49.8±0.6^一个	53.32±0.6^一个	51.8±1.52^一个
MCV (fL)	54.1 ± 0.64^一个	54.68±1.0^一个	55.8±0.63^一个	54.9±0.23^一个	55.3±0.44^一个
妇幼保健(pg)	18.27±0.1^一个	18.4±0.42^一个	18.6 ± 0.29^一个	18.16 ± 0.2^一个	18.2 ± 0.11^一个
MCHC (g / dL)	33.73±0.1^一个	33.6±0.34^一个	33.4±0.18^一个	33.06±0.3^一个	33.1±0.23^一个
CHCM (g / dL)	33.6±0.9^一个	33.6±0.4^一个	33.4±0.3^一个	32.8±0.3^一个	32.8±0.25^一个
RDW (%)	11.9±0.15^一个	12±0.91^一个	12.9±0.14^b	12.4 ± 0.17^一个	12.3±0.21^一个
“(g / dL)	2.8±0.02^一个	2.8±0.03^一个	2.7±0.06^一个	2.7±0.05^一个	2.61 ± 0.05^一个
PLT (10^3./（uL）	582 ± 143^一个	673±116^一个	637±59.5^一个	681±42.2^一个	685±83.2^一个
商务(fL)	6.7±0.09^一个	6.4 ± 0.15^一个	6.7±0.15^一个	6.9±0.17^一个	6.7±0.17^一个

请注意.数据以平均值表示 ± S.E.M(n= 6)。不同上标字母的一行的平均值在，邓肯多重范围测试的结果数控,正常的控制;氢氟烃、高脂肪控制;DC，糖尿病未治疗对照组;IP6 + INO, IP6与肌醇结合;RDW:红细胞分布宽度;HDW:血红蛋白分布宽度;WBC:白细胞;RBC:红细胞;血红蛋白,血红蛋白;HCT、血细胞压积; MCV, mean corpuscular volume; MCH, mean corpuscular hemoglobin; MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration; CHCM, cell hemoglobin concentration mean; MPV, mean platelet volume; PLT, platelet count.

3．4．肠道粘膜atp酶

肠黏膜近端和远端atp酶活性在组间无明显变化(图)1和2）.

4.讨论

2型糖尿病的特征是胰岛素敏感性的进行性损害，随后是β细胞功能障碍。我们之前报道过，用IP6和肌醇联合治疗STZ诱导的2型糖尿病大鼠可显著减少食物和液体摄入、空腹血糖、血清甘油三酯和总胆固醇与糖尿病对照组相比，胰岛素抵抗和胰岛素敏感性有所改善，从而清楚地表明该联合用药具有抗糖尿病活性[15]本研究评估了2型糖尿病大鼠的器官重量与IP6和肌醇联合补充治疗组的器官重量之间的关系。与非糖尿病组相比，观察到治疗组和未治疗组的胰腺重量显著减少，这可能是由于胰腺的破坏β-细胞产生的管理STZ。以前的研究表明，形态的变化通常发生在器官重量的变化之前[28］.在常规毒理学研究中，比较治疗组和未治疗组动物的器官重量分析是评估试验化合物潜在有害影响的敏感和重要终点[29］.然而，器官重量数据相对于动物体重的表达存在争议，尽管这已经成为一种可接受的做法。据报道，应使用器官的绝对重量，而不是相对重量[30.］.

其他研究报道，肝、肾、脾和心的重量与体重之间存在很强的相关性。然而，当评估其他器官(如垂体、卵巢、胸腺和甲状旁腺)的药物毒性时，应使用绝对器官重量或其他替代分析方法[31］.我们的数据显示肝脏、脾脏和心脏的重量在各组之间没有显著差异。然而，与正常对照组相比，治疗和未治疗的糖尿病组肝脏或肾脏的相对重量显著增加，这可能提示肝脏或肾脏肥大。这些结果与肝脏形态、肝脏绝对重量和肝脏损伤的血清标志物不一致[17］.肾脏损伤的血清标志物、肌酐、尿酸和尿素氮浓度表明，糖尿病大鼠联合补充IP6和肌醇没有对肾脏完整性造成不良影响[17］.血清生化指标与绝对肾重和相对肾重不一致，提示相对肾重和绝对肾重结果存在误导或在血清生化改变之前肾脏重发生显著变化。

消化酶淀粉酶由胰腺外分泌系统和唾液腺合成和分泌，负责将淀粉和糖原代谢降解为麦芽糖和低聚糖α-淀粉酶浓度在未治疗的糖尿病组明显低于其他组。降低血清α-在糖尿病患者中观察到的淀粉酶活性可能是由于胰岛素不足，因为当碳水化合物摄入增加时，胰岛素充当淀粉酶的促分泌剂[32，33].以前的研究表明，低血清α-淀粉酶浓度可能与胰腺外分泌-内分泌关系减弱相关的代谢异常[34，35].观察到的血清浓度无显著增加α与非糖尿病对照组相比，IP6联合肌醇或格列本脲治疗糖尿病大鼠的-淀粉酶活性表明，补充或格列本脲治疗可恢复糖尿病中与内分泌外分泌功能相关的代谢异常。血清中有升高趋势α治疗组的-淀粉酶活性可能是我们之前报道的胰岛素抵抗显著降低的原因[15］.

白蛋白是最丰富的血清蛋白，是一种专门由肝脏合成的球状蛋白。随着慢性肝病进展，血清白蛋白水平有降低的趋势。白蛋白的两个主要功能是维持血浆压力和促进血液中不同代谢物的运输。蛋白质糖化是一种非酶性的蛋白质修饰，当葡萄糖以共价结合在蛋白质分子上时发生。血糖升高促进糖基化，在糖尿病患者中可见。自发的蛋白质分子修饰会导致异构荧光分子的形成，称为晚期糖基化终产物(AGEs)。在糖尿病个体中，AGEs在血管中的逐渐积累可导致许多病理并发症。其中一个并发症是脂质过氧化，产生自由基[36］.低血清白蛋白通常与心血管危险因素和加速动脉粥样硬化有关[37］.在本研究中，与未治疗的糖尿病组相比，补充或格列本脲治疗并没有显著改变血清总蛋白、白蛋白和球蛋白水平。糖尿病患者血清白蛋白水平的降低可能不能作为心血管疾病发展的早期标志物。IP6与肌醇联合补充对血清蛋白的延长作用有待进一步研究。

红细胞计数是鉴别糖尿病患者是否有发生微血管并发症的危险的重要标志[38］.红细胞分布宽度(Red cell distribution width, RDW)是衡量红细胞大小变异性(如红细胞大小不等)的数值指标，常用于贫血的鉴别诊断[39］.研究表明RDW水平高与患心血管疾病和肾病的风险之间存在关联[40，41]。红细胞生成受损与RDW增加有关，RDW增加可能是由于慢性炎症和氧化应激所致。炎症和氧化应激是2型糖尿病发展的基石[42，它们会导致糖尿病并发症的发生。研究表明RDW可作为心血管疾病和贫血的预测指标[43- - - - - -45］.Weiss和Goodnough报道炎症可能通过损害铁代谢、抑制红细胞生成或减少红细胞存活而增加RDW水平[46］.另一方面，Agarwal认为氧化应激可能通过增加循环中的过早红细胞而降低红细胞存活率[47］.因此，RDW可能是糖尿病患者血管并发症的重要临床标志物。Cakir等报道2型糖尿病患者的RDW值显著增加[48]有人提出，糖尿病的理想治疗方法是降低血糖、减少氧化状态和糖尿病并发症的药物[38].在这项研究中，未经治疗的糖尿病大鼠的RDW值明显高于其他组。然而，所有其他组的红细胞分布宽度百分比与正常对照组相当，表明未经治疗的糖尿病对照组可能有发生血管疾病的风险。这是合理的，因为在未经治疗的糖尿病组试验动物中观察到demia，这是心血管疾病的既定危险因素[17］.在糖尿病大鼠中观察到联合或格列本脲治疗后RDW水平的降低，表明对血管疾病的发展具有一定程度的保护作用。

腺苷三磷酸酶(毫克^２＋, Na⁺/K⁺和Ca^２＋三磷酸腺苷酶(ATPase)主要参与了矿物的主动运输通过粘膜和能量生产。各组间肠黏膜atp酶活性无显著变化。Na呈下降趋势⁺/K⁺IP6和肌醇联合治疗组的atp酶活性可能是其低血糖活性的部分原因。研究表明，atp酶活性降低可能导致血糖浓度降低。Dilworth等报道，喂食甘薯植酸的大鼠对消化物质的吸收减少可能是由于肠道黏膜钠的减少⁺/K⁺ATP酶活性随之降低血糖浓度[49］.

5.结论

这项研究表明，IP6和肌醇联合应用可以保护2型糖尿病患者免受心血管疾病风险的增加，因为它能够将红细胞分布宽度百分比维持在正常范围内。联合用药还可恢复与糖尿病内分泌外分泌功能相关的代谢异常。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

的利益冲突

作者称没有利益冲突。

致谢

这项工作得到了研究生和研究资助办公室和西印度群岛大学校长Mona Campus的新倡议的支持。

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