MDMA损害健康志愿者对饮水的反应

抽象的

低钠血症是3,4-亚甲基二氧甲基安非他明（MDMA）的严重并发症用途：我们在两项双盲、安慰剂对照研究中研究了潜在机制。在研究1中，有服用过药物经验的健康志愿者单独服用MDMA或安慰剂，并与α-1肾上腺素能反向激动剂哌唑嗪联合使用，作为释放抗利尿激素（ADH）的阳性对照.在研究2中，志愿者接受了MDMA或安慰剂，然后进行标准化饮水。MDMA降低了血清钠，但没有增加ADH或copeptin，尽管对照哌唑嗪确实增加了ADH。服用MDMA后，水负荷降低血清钠的程度高于服用安慰剂后。女性的基线血清钠水平有低于男性的趋势，但与药物状况没有明显的相互作用。结合研究，MDMA增强了水降低血清钠的能力。因此，在使用MDMA期间消耗低渗液体时，低钠血症似乎是一个显著的风险。通常使用MDMA的临床试验和事件应预测并减轻此风险。

1.介绍

3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺(MDMA，俗称“摇头丸”)是一种广泛使用的娱乐性药物。在2013年的美国，12岁及以上人群(NSDUH)的终生/此前30天MDMA使用报告为6.8%/0.3%。低钠血症定义为血清钠浓度低于135 mEq/L，是一种潜在的严重MDMA并发症。许多已发表的病例报告记录了mdma相关性低钠血症的显著发病率和死亡率[1- - - - - -20.]．症状性低钠血症从被动流入细胞中的被动流量，这会导致脑水肿，可能导致脑干疝气。临床表现包括恶心，呕吐，头痛和精神状态变化。在严重的情况下，低钠血症可能导致癫痫发作，昏迷和死亡。

使用MDMA后的低钠血症被认为与抗利尿激素不当（SIADH）的综合征有关分泌和低张液体摄入增加。然而，ADH与液体摄入的相对作用尚不清楚。ADH通常在有效循环血容量减少时分泌。SIADH的特点是，尽管循环血容量正常，但ADH分泌增加，导致血浆低钠血症和低渗透压，以及自由水排泄受损。在一些MDMA相关低钠血症的病例报告中记录到ADH分泌增加[2，3.，10，12，17，18]．在其他情况下，在低血清渗透压的情况下，尿液渗透压不适当的高提供了抗利尿激素升高的额外证据(在[17]).值得注意的是，在这些病例报告中，明显缺乏剂量-反应关系。

对照研究发现，MDMA（及其代谢物）可能诱导ADH释放[21]将40mg MDMA施用至八个男性，并报告ADH的急性增加伴随着血清钠的少量减少，尿液渗透压增加[21- - - - - -24]杜蒙特等人[25施用100mg MDMA至9名雄性和7个女性志愿者，并且尽管剂量相当差异，但仍然与亨利和同事相似的血清钠变化。这表明MDMA可能不会线性增加等离子体ADH。与这种可能性，血浆MDMA和血浆ADH浓度在亨利及其同事的数据集中在1小时内呈负相关，这与预测MDMA诱导的SIADH是相反的。这种缺乏的关系可能是由于MDMA代谢产物，例如HMMA有助于ADH释放，如大鼠下丘脑所示体外［21- - - - - -24]．Aitchison等人对摇头丸使用者的研究[26]发现预测CYP2D6或COMT酶活性较低的遗传多态性与MDMA诱导的血浆钠浓度降低有关。这同样与代谢物的作用一致。

另外，由于难以测定ADH，MDMA和ADH浓度之间的关系可能会被遮挡。ADH高度绑定到血小板，这可以根据样品的处理产生现有的高或低测量[27- - - - - -29]．Copeptin, ADH前体pre - proproas加压素的c端部分，被认为是ADH的生物代理，因为它作为ADH的辅助因子释放，并且可靠地可测定[30.]．Simmler等人。［31研究发现，与安慰剂相比，125 mg MDMA在60和120分钟时升高了女性的血浆copeptin水平，但在男性中没有升高。沃尔夫等人[32]前瞻性地比较舞蹈俱乐部与会者，他们继续使用MDMA与那些没有并检测到血浆和尿液渗透性差异的显着差异的人，但在与非用户相比MDMA用户的情况下，ADH的显着差异。在一起，这种文献在ADH水平上显示了MDMA的适度和不一致的影响。

或者，MDMA相关的低钠血症可能继发于某些其他病理生理学，而不是直接增加ADH。这包括对胃肠道运动的假设影响[12]或肾脏收集小管功能。据报道，药物在包括氟西汀，牛虫巴西和尿嘧啶病，在没有伴随的ADH伴随的情况下诱发低钠血症[33，34]氟西汀进一步显示增加内髓集合管中水通道蛋白2通道的表达，增加水的再吸收，与ADH无关[35]．

MDMA后的低钠血症也可能有行为危险因素。mdma相关低钠血症的突然历史性出现强烈提示了行为成分[19]．在1993年之前没有报告与MDMA相关的低钠血症，在减少损害努力后开始建议耗水，以试图减少与运动相关的脱水和热疗的风险。在一些低钠血症案例报告中，证人报告称，个人消耗了大量的水[4，7，13，15，18，19，36]．因此，摇头丸相关的低钠血症可能部分是由于使用者错误地认为饮水可以减少摇头丸的毒性。

与MDMA相关的低钠血症存在严重的性别不平衡。绝大多数与MDMA相关的病例涉及30岁以下的女性，她们只服用了一剂摇头丸[2]相比之下，大多数其他MDMA相关毒性综合征主要涉及男性。女性在MDMA相关低钠血症中的高患病率也见于其他原因引起的低钠血症（例如[35，37- - - - - -39])。女性低钠血症症状风险升高的部分原因是雌激素对大脑Na+-KATPase的抑制作用，这增加了脑水肿的风险[40]．女性体重较轻和肌肉量减少也是危险因素[12]．Sprague-Dawley报道了MDMA效应的性差异[41- - - - - -43]及Wistar鼠[44]，至少部分可以归因于MDMA药代动力学的性别差异[42]．关于MDMA在人体药代动力学中可能存在的性别差异尚不清楚[45以及这些是否会导致疾病。

我们试图调查ADH的变化是否是MDMA诱导的两个受控研究中的低钠血症与健康的MDMA型志愿者的机制。在研究1中，我们使用α-1肾上腺素能逆激动剂Prazosin作为阳性对照，通过降低血压来刺激ADH释放。我们试图测试MDMA是否会增加ADH，这是否与血清钠的相关性。在研究2中，我们调查了水载荷对水合索引的影响。我们假设MDMA将增加水载荷对血清钠的影响。

2.材料和方法

本文介绍了MDMA和水负荷对血浆抗利尿激素和血清钠的影响。额外的自我报告和计算机化的神经认知任务测量与MDMA的情绪影响相关，将在单独的手稿中描述。

2.1。参与者

我们通过报纸、网络广告和口口相传，招募了年龄在18岁到50岁之间有mdma经验的健康个体。医生根据医学调查问卷、实验室筛查和身体检查确定参与者是健康的。排除标准包括DSM-IV对MDMA或任何其他精神活性药物的依赖(尼古丁或咖啡因除外);希望停止或减少MDMA的使用;研究药物不良反应史;目前在药物治疗项目中的注册人数;现行法律制度的监督;任何目前的身体或精神疾病，可能因研究药物而复杂化或可能损害完成研究的能力;体重指数(体重/身高)²）大于30或小于18 kg / m²；以及目前或最近使用的任何可能导致药物相互作用风险的药物。

２.２.所进行的程序或调查的说明

两项研究均采用双盲、安慰剂对照、受试者内、序列和性别平衡设计 mg/kg MDMA，作为盐酸盐测量（相当于1.26 mg/kg（作为游离基），作为有效剂量。我们根据过去的临床研究（例如[46- - - - - -50])。上午10点至10点半之间口服MDMA或其安慰剂。

2.3。研究1设计

在至少一周的四个实验课程中，门诊志愿者经历了以下条件：（a）安慰剂普拉索辛后来通过安慰剂MDMA后一小时;（b）安慰剂Prazosin随访1小时后，将1.5mg / kg口服MDMA;（c）1毫克口服Prazosin随后通过安慰剂MDMA后一小时;或（d）1mg口服普拉索辛，然后将1小时后含1.5mg / kg口服MDMA。前两个参与者（1只男性，1只女性）接受了两种镁普拉佐汀。然而，姿势低血压，普拉索汀的预期效果，在MDMA后持续约9-11小时。作为回应，我们将剂量降至1毫克，为剩余的十四个体。为了最大限度地减少耗水效果，参与者仅限于每小时饮用1pt（约473ml）或更少的水。

２.４.研究2设计

在两个间隔至少1周的实验阶段中，参与者在给药前一晚进入医院研究病房，晚餐(包括500 mL水)和早餐(≤500 mg钠，至少在给药前1.5小时结束)喂食标准化餐。志愿者经历了以下给药情况:(a)服用安慰剂后1小时口服水;(b) 1.5 mg/kg口服MDMA, 1小时后口服水攻毒。水挑战是让参与者在30分钟内每公斤喝20毫升水。在给予MDMA/安慰剂至少6小时之前，不允许其他液体摄入。

2.5。材料

MDMA是由David Nichols博士(普渡大学，IN)好心提供的。哌唑嗪是从商业上购买的。我们使用不透明的明胶胶囊来容纳MDMA和过封装哌唑嗪。我们用乳糖作为安慰剂。

2.6.道德

我们根据爱丁堡修订的《赫尔辛基宣言》制定的道德规范开展了这项研究。加利福尼亚太平洋医学中心机构审查委员会批准了这项研究。MDMA和哌唑嗪是根据食品和药物管理局针对MDMA的研究新药例外情况进行管理的。Volunteers在口头和书面告知研究程序后提供书面同意。

2.7。安全监测

安全监测包括给药前尿液药物筛查呈阴性(如果是女性，则妊娠尿液检测呈阴性)，以及在给药后至少6小时监测生命体征。研究人员接受培训，以监测参与者的低钠血症症状或其他毒性，并持续存在至少8小时。

2.8。措施

我们在基线和1、2、3、4、6和24小时采集ADH和血浆钠的血样 h给药后。我们在给药前和给药后0-8和8-24小时收集尿液样本 h之后。我们使用西门子Dimension RxL Max集成化学系统测量血浆钠（mmol/L），并使用放射免疫分析（RIA）测定血浆ADH浓度。对于钠，在119时的组间变异系数分别为0.74%和1.11% 毫克/分升。我们在临床实验室（加州圣胡安卡皮斯特拉诺Quest Diagnostics）用放射免疫分析法测定了血浆ADH。对于ADH，检测下限为1.0 pg/mL、批间和批内变异系数分别为5.4%和7.1%。报告的参考范围为1.0–13.3 pg/mL。我们在研究2中仅使用酶联免疫吸附试验（Phoenix Pharmaceuticals，Burlingame，California）在基线检查时以及研究2和3时测量copeptin h给药后。检测下限为32 pg/mL，批间和批内变异系数小于4%。仅在研究1中，我们收集了血液样本，以测量MDMA及其代谢物（4-羟基-3-甲氧基甲基安非他明（HMMA）、4-羟基-3-甲氧基安非他明（HMA）和3,4-亚甲基二氧基苯丙胺（MDA））在试验前和试验1、2、4、8、24和48 h在MDMA后，使用Scheidweiler和Huestis的方法[51]．

2.9.统计和药代动力学分析

我们使用r中的混合效果模型分析了数据[52以药物状况作为固定效应，参与者作为随机效应，采用两尾0.05水平显著性。当分析确定了药物状况的主要影响时，我们使用Tukey的HSD进行了两两比较，并将性别作为固定影响进行了附加模型，尽管这被认为是探索性的，因为样本量有限，统计能力有限。我们检查了误差项和日志的正态性₁₀-Transformed数据在不正常分发错误时。反复措施通常转化为Emax [53在分析之前总结措施。相关性使用肯德尔tau计算。

我们使用非科室模型估算非EM的药代动力学参数，以计算，曲线下的面积从0到无穷大()，口服后表观分布体积(/哪里是生物利用度），以及来自血浆的药物的表观全身间隙（CL /)．的计算包括三个或更多的时间点．是通过外推计算出来的吗根据最后观测到的浓度和一级速率常数()与曲线的终端(对数-线性)部分相关(通过时间与对数浓度的线性回归估计)。

3.结果

3.1.研究1

包括16名（8名男性和8名女性）参与者，年龄26.6±1.8岁（平均值±SEM；范围：18-42），男性体重75.3±4.1 体重为57.3-94.1公斤，而雌性体重为63.1±3.6公斤 体重（范围：52.7-81.4公斤）。参与者饮酒1213±76公斤 8毫升水 服用MDMA后的h。根据病情、体重或性别，水的摄入量没有差异。

３.２．摇头丸和代谢物

MDMA及其代谢物的药代动力学总结见图1和桌子1.性别或条件（即哌唑嗪预处理）对MDMA动力学（测量为最大浓度、浓度-时间曲线下面积或消除半衰期）没有显著影响。

３．３．抗利尿激素

哌唑嗪增加抗利尿激素(ADH)而MDMA没有增加(图)2)．在预测最大对数的模型中₁₀-转化后的血清ADH水平具有条件和性别固定效应，参与者作为随机效应，条件对ADH有显著影响(= 5.68,= 0.002)但不包括性别(= 0.11）。与安慰剂相比，普拉索辛的病症增加了ADH（仅限Proazosin：= 3.46,=0.002；含MDMA的哌唑嗪：= 3.22,= 0.004)。虽然一些(男性)参与者在MDMA后1小时出现ADH升高，但在我们的模型中，这种情况与安慰剂没有显著差异(= 1.21,= 0.589）。448个ADH样品中的八个未收集或未分析。

3.4.血清钠

两种MDMA条件均降低血清钠含量(图)3（a）)．在使用条件和性别作为固定效果和参与者作为随机效应的情况下预测最小血清钠浓度的模型中，存在条件的影响（= 8.44,<0.0001）和性别(= 5.913,= 0.0291）但没有互动。单独的MDMA（=−4.05,<0.0001）或与哌唑嗪联合使用(= −3.50,= 0.0005)与安慰剂相比降低了钠含量。哌唑嗪对血清钠无影响。女性的最低血钠水平低于男性(=−2.43,= 0.029）。然而，这似乎并未成为一种药物效果，并且在其基线措施中可见。没有收集448个血清钠样品中的八个或未分析。

3．5．变量之间的关系

我们没有发现ADH与MDMA后血清钠降低之间存在任何显著关系。图4提供在安慰剂和MDMA的药物管理后收集的所有ADH和血清钠值的散点图。我们看到没有证据表明药代动力学的个体变异影响影响血清钠：峰值MDMA和HMMA浓度（及其相互作用）也没有似乎在包含在已经含有药物状况的模型中时明显降低显着降低。

3.6.研究2

包括十二名（六名男女和六位女性）参与者，年龄28.6±1.9岁（范围：21-40）。它与第一项研究不同，参与者在住院患者携带标准化的钠和液体摄入后进行口腔水载荷。在月经周期的滤泡期间测试了女性。两个参与者（一个男性，一个雌性）在其MDMA条件下完成口服载荷后15分钟内呕吐;这些数据被排除在分析之外。所有参与者都有完全宽容的研究程序。

3.7.ADH和Copeptin

与之前的研究一样，我们没有发现MDMA对ADH有显著影响(：= 0.113，= 0.74). 我们也没有发现MDMA对copeptin有任何影响(：= 0.019,= 0.89)。使用所有匹配时间点的数据，ADH和copeptin呈相关趋势(Kendall’s tau = 0.164，,= 0.068）。由于温度控制故障，120ADH样品的14个（来自安慰剂）的14个（来自安慰剂）。缺少一个（来自安慰剂，3小时）的72种Copeptin样品。

3.8。血清钠

载水的MDMA比载水的安慰剂更能降低血清钠(：= 13.2,= 0.005,图3（b）)．尽管女性对药物和水负荷的反应与男性没有什么不同，但她们的基线血钠水平往往较低。具体地说，在模型中包括性别，显示出女性的价值低于男性的趋势(：= 3.93,= 0.0755)，与条件无显著交互作用。Copeptin也能预测血清钠含量，显然与病情无关(图)5 (b))．在一个预测给药后2和3小时血清钠的模型中，copeptin和条件都显著预测了血清钠(条件:= 12.2,= 0.001;copeptin:= 4.22,=0.048），但没有明显的交互作用。如图所示5，一名女性出现一过性无症状低钠血症（血清钠浓度为127 mmol/L）在3 MDMA后h。

3.9。结合分析

为了了解MDMA和饮水的相互作用，我们结合两项研究分析了血清钠的数据(图)6).我们估计了一个模型，该模型预测了使用条件（即药物和水负荷的4种组合）和时间作为固定效应和参与者作为随机效应的基线血清钠变化。这表明条件存在显著影响(= 19.5,<0.0001）和时间(= 16.9,<0.001）以及两者之间的显著交互作用(= 8.62,< 0.0001)。然后，我们测试了每个剂量后测量时间的一般线性无效假设，即MDMA水负荷后的血清钠变化与安慰剂水负荷后的血清钠变化和MDMA水限制后的血清钠变化的总和有显著差异。结果显示，在2至4小时(= 3.56到5.19，<0.0005）。换句话说，与单独干预相比，MDMA和水负荷具有更大的降低血清钠的能力。

4.讨论

自Maxwell等人的首要描述以来。［5]，已有数十例MDMA使用者出现症状性低钠血症的病例报告，通常为女性[17，54，55]．尽管mdma相关低钠血症的发病率和死亡率很高，但对其机制的研究很少。当前的文章描述了第一个对照试验，以评估MDMA在响应水负荷时对水稳态的影响。我们发现，在男性和女性参与者中，MDMA既可以降低血清钠含量，也可以夸大对液体摄入的低钠反应。这表明MDMA使用者的症状性低钠血症是一种常见药物效应的严重形式，而不是罕见的特殊反应。此外，低渗液体的摄入似乎是mdma相关的症状性低钠血症的危险因素。

在过去的两项临床研究中发现了MDMA后血清钠的降低，这与MDMA增加临床低钠血症风险的临床报告相一致[21，56]检测到与安慰剂相比，MDMA给药后血清钠含量有统计学意义的下降。我们的研究支持这一现象。在研究1中，两种MDMA条件(即MDMA单独和MDMA与哌唑嗪)均可显著降低血清钠含量。过去的一份报告称，在MDMA后没有检测到血清钠的变化，没有控制液体摄入量超过限制总容量为2 L，只在2小时进行了一次剂量后测量[31].在研究2中，与安慰剂（和水负荷）相比，口服水激发后，MDMA状况与血清钠的更大降低相关综合两项研究的数据，我们发现证据表明，MDMA和水负荷的联合效应大于单独测量的这些操作的预测。

我们在男性和女性参与者中检测到MDMA和水负荷后的血清钠变化。这可能提出为什么MDMA相关症状性低钠血症的临床病例主要是女性。这可以代表女性的趋势，以通过体重标准化时摄入较高剂量的MDMA和更大量的液体。然而，也称女性也被称为从所有原因的低钠血症发展症状的升高风险[57，58]这并不是因为血清钠降低的概率存在性别差异，而是因为神经元对血清钠降低的反应能力存在性别差异。绝经前女性体内的雌激素通过抑制从星形胶质细胞中清除钠的Na+-K+-ATP酶泵来损害脑细胞体积调节。此外，ADH可能增强ce女性比男性的脑血管收缩程度更大，减少了氧气输送[40]．

我们的发现，如果证实，表明MDMA可能导致Zerbe等人[59]称为C型抗利尿激素不当综合征（SIADH）分泌。C型SIADH表现为在低于渗透阈值的血浆渗透压下不能抑制ADH分泌。在生理血浆渗透压下，血浆ADH与血浆呈现正常关系，但在低血浆渗透压下，ADH不适当地高。这些关系如图所示5其中copeptin的释放受到渗透压的影响，但与对照组相比，copeptin的释放发生了转移，而ADH的释放在血清钠浓度低于136 mmol/L时没有被抑制。

我们和其他研究人员在对照MDMA给药研究中检测到的血清钠水平的下降平均是适度的，除了在研究2中检测到的合并MDMA和水负荷后的一例无症状低钠血症。这可能是因为病例报告中记录的严重低钠血症是由多种因素造成的，包括过量摄入低渗液体[19]．病例报告中MDMA使用中观察到的多渴可能是由于高热，主要饮酒驱动力的假设变化，以及暴露于强调需要避免脱水的危害减少信息[19，60]．不幸的是，我们在这两项研究中都没有测量口渴。

我们在建立MDMA使用者血清钠减少的近端机制方面没有成功。与假设相反，我们发现血清钠的降低与ADH或更持久的辅因子copeptin没有关系。先前三项研究[21，31，56]已经报道了MDMA对ADH浓度的影响(或更容易检测到的辅因子copeptin)，但我们没有检测到这种影响。在我们的第一项研究中，我们的阳性对照吡唑嗪导致抗利尿激素水平升高，而MDMA没有。在我们的第二项研究中，我们也没有发现抗利尿激素和copeptin显著增加。在我们的第二项研究中，水负荷可能抑制药物诱导的抗利尿激素和copeptin分泌(如在[30.])。我们抗利尿激素试验的可变性也可能使检测药物效果变得困难。同样值得注意的是，在以前的MDMA对照研究中所报道的抗利尿激素升高的幅度一般较小，而且似乎没有剂量依赖性。在Henry等人的研究中，40毫克后的浓度在男性中可见。[21]与Simmler等人论文的两者中的125和100 mg MDMA中报告的那些相当。［31和Dumont等人[25]．

我们的研究结果提出了这样一个问题:MDMA是否可能通过完全或部分独立于抗利尿激素升高的机制部分(或全部)损害水平衡。当然还有其他已知的机制可以破坏水的平衡。卡马西平和奥卡西平等药物被认为在肾小管水平上增强了ADH的作用，而不是直接改变ADH的水平[61]．被MDMA释放的催产素被认为调节肾脏水重吸收（在[62)，并应在今后的研究中加以研究。

MDMA代谢的变化预计会导致ADH增加的变异性，因为HMMA也可能有助于ADH的释放[21- - - - - -24在一项针对非法摇头丸使用者的研究中，与低CYP2D6或COMT酶活性相关的基因多态性与mdma诱导的血浆钠含量降低更大相关[26]．然而，在我们的第一项研究中，我们没有发现MDMA或HMMA峰值浓度与血清钠减少之间的显著关系。鉴于我们的研究规模不大，这些潜在的关系值得进一步研究。

我们的研究支持减少危害措施的必要性，以防止mdma相关低钠血症的并发症。Moritz等人[63]提出了一项减少MDMA使用者伤害的方案，该方案以第二届国际运动相关性低钠血症共识发展会议的方案为蓝本[64]。这包括让医务人员出席药物使用常见的大型文化活动。这些人员应配备设备，对出现MDMA相关低钠血症症状的个人进行钠浓度现场分析，如恶心、呕吐、头痛、精神错乱、嗜睡、精神状态改变或癫痫发作。Moritz等人[63]建议患有mdma相关性低钠脑病的患者接受一次或多次100ml 3% NaCl大剂量输液治疗，以减少脑水肿[65]最后，MDMA使用者应注意，过度消耗低渗液体是低钠血症的危险因素，尤其是女性[66]．

我们的研究有几个局限性。两项研究均使用单剂量水平的研究药物。在我们的第一个门诊研究中，参与者的水合状态在研究开始时可能有所不同。我们的第二个住院研究旨在纠正这些局限性。另一个限制是我们没有测量自我报告的口渴。重要的是要确定MDMA在多大程度上可以改变口渴或增加多渴[19]．最后，我们没有衡量尿液渗透压，这可能会极大地援助我们的结果。

总之，我们发现MDMA降低了血清钠含量，但我们无法将这种变化与ADH或copeptin联系起来。我们还发现，MDMA严重夸大了水的低钠效应，表明低渗液体摄入是MDMA相关性低钠血症的一个危险因素。

披露

Matthew J. Baggott现住址为Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA。

相互竞争的利益

作者没有相互竞争的利益需要申报。

致谢

本研究由美国国立卫生研究院DA017716和DA016776以及美国国立卫生研究院/国家研究资源中心UCSF-CTSI UL1 RR024131资助。作者感谢Ben Campbell、Ryne Didier、Margie Jang、Juan Carlos Lopez和Jennifer Siegrist在招募参与者、数据收集和监管合规方面提供的帮助。

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