APS 药理科学的进步 1687 - 6342 1687 - 6334 Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/2175896 2175896 研究文章 MDMA损害应对水摄入健康的志愿者 http://orcid.org/0000 - 0003 - 1000 - 194 x Baggott女士 马修·J。 1 驻军 凯瑟琳·J。 1 Coyle 杰里米·R。 2 加洛韦 甘特P。 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 7780 - 3504 巴恩斯 艾伦·J。 3 Huestis 玛丽莲。 3 门德尔松 约翰·E。 1 Quock 雷蒙德·M。 1 成瘾和药理学研究实验室 朋友研究所 巴尔的摩 MD 21201 美国 friendsresearch.org 2 生物统计学的 公共卫生学院的 加州大学伯克利分校 加州大学伯克利分校 CA 94720 美国 berkeley.edu 3 化学和药物代谢 IRP 国家药物滥用研究所 国家卫生研究院 巴尔的摩 MD 21224 美国 nih.gov 2016年 14 6 2016年 2016年 02 12 2015年 17 04 2016年 11 05年 2016年 2016年 版权©2016马修·j·Baggott女士et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

低钠血症是一种严重的并发症,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)使用。我们调查的潜在机制两个双盲,安慰剂对照研究。在研究1中,仅接受MDMA或安慰剂的健康drug-experienced志愿者,结合alpha -肾上腺素能受体激动剂哌唑嗪倒数,作为一个积极的控制释放抗利尿激素(ADH)。在研究2中,志愿者收到MDMA或安慰剂标准化进水口紧随其后。MDMA降低血清钠,但没有增加抗利尿激素或copeptin,尽管控制哌唑嗪抗利尿激素增加。水荷载降低血清钠比安慰剂后后摇头丸。有一个趋势:女性比男性低基线血清钠,但没有明显的相互作用与药物的条件。结合研究MDMA强水低血钠的能力。因此,低钠血症似乎是一个重大风险时消耗低渗的液体之用。临床试验和MDMA使用普遍的事件,应该预测和减轻这种风险。

 1。介绍

3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA,通常被称为“摇头丸”)是一种广泛使用的休闲的药物。在美国,2013年报道一生/前30天MDMA使用6.8% / 0.3% 12岁及12岁以上的人(NSDUH)。低钠血症,定义为血清钠浓度小于135毫克当量/ L,是一个潜在的严重之并发症。许多发表的案例报告文档的重要MDMA-related低钠血症的发病率和死亡率 1- - - - - - 20.]。症状性低钠血症的结果从被动的水流入细胞,可引起脑水肿和可能导致脑干的突出。临床表现有恶心、呕吐、头痛、和精神状态的变化。在严重的情况下,低钠血症可能导致癫痫、昏迷和死亡。

低钠血症MDMA使用后被认为涉及组合综合征(SIADH)抗利尿激素分泌不当和低渗的液体摄入量增加。然而,ADH与液体摄入量的相对作用尚不清楚。抗利尿激素正常分泌,有效循环血容量减少。SIADH的增加抗利尿激素的分泌,尽管正常循环血容量,导致血浆低钠血症和渗血症以及自由水排泄受损。抗利尿激素分泌的增加已经被记载在一些MDMA-related低钠血症的案例报告 2, 3, 10, 12, 17, 18]。在其他情况下,不合理的高尿同渗重摩在低血清同渗重摩的设置提供了额外的证据,提高抗利尿激素(了 17])。值得注意的是,在这些病例报告,有一个明显的剂量反应关系的缺乏。

控制研究发现摇头丸(及其代谢物)可能引起抗利尿激素释放。亨利et al。 21)管理40毫克MDMA八个男性和报道急性抗利尿激素的增加伴随着一个小血钠下降和增加尿液同渗重摩( 21- - - - - - 24]。杜蒙特et al。 25)服用100毫克MDMA 9男7女志愿者,看到血钠相同大小的变化被亨利和他的同事们尽管剂量相当大的差异。这表明MDMA可能不是线性增加血浆抗利尿激素。符合这种可能性,等离子体摇头丸和等离子体抗利尿激素浓度负相关在亨利和他的同事们的数据集1小时,相反的如果MDMA诱导SIADH是什么预言。可能是由于缺乏关系MDMA代谢物如HMMA导致抗利尿激素释放,在大鼠下丘脑已被证明 在体外( 21- - - - - - 24]。狂喜的用户研究上Aitchison等。 26发现CYP2D6基因多态性预测低或转移酶酶活性与更大的血浆钠MDMA-induced降低有关。这又与代谢物的作用是一致的。

此外,摇头丸和抗利尿激素浓度之间的关系可能会掩盖由于困难分析抗利尿激素。ADH高度绑定到血小板,从而产生出土文物的高或低取决于测量样品的处理( 27- - - - - - 29日]。Copeptin, c端抗利尿激素前体preprovasopressin的一部分,提出了作为抗利尿激素,因为它被释放的生物代理作为辅因子与抗利尿激素和可靠地assayable [ 30.]。Simmler et al。 31日)报道,125毫克MDMA升高血浆copeptin在60 - 120分钟与安慰剂比较女性而不是男性。沃尔夫et al。 32]前瞻性比较舞蹈俱乐部与会者谁继续使用MDMA与那些没有发现显著差异在血浆和尿液同渗重摩但不显著差异在ADH MDMA用户比较使用者。综上所述,该文献显示适度的和不一致的MDMA抗利尿激素水平的影响。

或者,而不是直接增加抗利尿激素,MDMA-related低钠血症可能是继发于其他病理生理学。这包括假设对胃肠道蠕动的影响( 12]或收集肾小管功能。药物包括氟西汀、奥卡西平和卡马西平已报告诱导低钠血症没有相应增加抗利尿激素( 33, 34]。氟西汀是进一步证明增加水通道蛋白2的表达渠道内髓集合管,水重吸收增加抗利尿激素(独立的 35]。

摇头丸后低钠血症也可能行为危险因素。突然历史性MDMA-related低钠血症的出现强烈建议行为组件( 19]。MDMA-related低钠血症直到1993年才报道,减少危害的努力开始推荐水消费的研究,以降低风险状况脱水和高热。在一些低钠血症病例报告,目击者称,个人消费大量的水( 4, 7, 13, 15, 18, 19, 36]。因此,ecstasy-related低钠血症可能部分由于用户错误的信仰,用水量减少了迷幻药的毒性。

有强烈的性别失衡MDMA-related低钠血症。绝大多数MDMA-related案件涉及女性还不到30岁,那些摄入一剂迷幻药 2]。相比之下,其他症状的MDMA-related毒性主要涉及男性。的高患病率女性MDMA-related低钠血症也出现在从其他原因(例如,低钠血症 35, 37- - - - - - 39])。低钠血症的风险升高的症状在女性部分原因是抑制雌激素对大脑的影响Na + -KATPase,升华脑水肿的风险( 40]。低体重和减少女性的肌肉也危险因素( 12]。MDMA影响的性别差异在Sprague-Dawley已报告( 41- - - - - - 43和Wistar鼠 44),这至少在一定程度上可以归因于性别差异在MDMA药物动力学( 42]。可能的性别差异所知甚少MDMA在人体药物动力学( 45),是否这些造成障碍。

我们试图调查如果抗利尿激素的变化是MDMA-induced低钠血症的机制与健康两个控制研究,MDMA-experienced志愿者。在研究1中,我们使用alpha -肾上腺素能受体激动剂哌唑嗪逆作为积极控制刺激抗利尿激素释放减少血压。我们试图测试MDMA是否会增加抗利尿激素,这是否与血清钠减少。在研究2中,我们研究了水合水负荷指数的影响。我们假设MDMA将增加血清钠水荷载的影响。

 2。材料和方法

当前了摇头丸和水荷载的影响血浆抗利尿激素和血清钠。额外的自我报告和计算机化神经认知任务措施MDMA有关情感的影响将在单独的手稿被描述。

2.1。参与者

我们招募了健康,MDMA-experienced个人18岁至50岁之间的,通过报纸和网络广告和口碑。医生确定参与者健康医疗问卷调查的基础上,实验室检查和物理考试。排除标准包括dsm - iv MDMA或任何其他精神药物的依赖(尼古丁和咖啡因除外);渴望戒烟或减少MDMA使用;历史对研究药物不良反应;目前药物治疗计划招生;当前的监督法律体系;当前任何身体或精神疾病,可能是复杂的研究药物或可能损害完成研究能力;身体质量指数(体重/身高2)大于30或小于18公斤/米2;和当前或最近使用的风险可能造成的任何药物药物之间的相互作用。

 2.2。描述的过程或调查

这两项研究使用双盲,安慰剂对照,受试,序列-和性别平衡设计。我们选择1.5毫克/公斤MDMA,测量盐酸盐(相当于1.26毫克/公斤毒品),作为一个活跃的剂量。我们选择一个剂量产生典型的药物效果没有临床重要生理参数的变化或可发觉的伤害参与者,根据以往的临床研究(例如, 46- - - - - - 50])。口服MDMA或其安慰剂10至10:30举行。

 2.3。研究1设计

在四个实验课程,由至少一个星期,门诊志愿者经历了下列条件:(一)安慰剂哌唑嗪通过安慰剂MDMA之后一个小时;(b)安慰剂哌唑嗪之后一小时,1.5毫克/公斤口头MDMA;(c) 1毫克口服哌唑嗪通过安慰剂MDMA之后一个小时;或(d) 1毫克口服哌唑嗪之后一个小时1.5毫克/公斤的口腔摇头丸。前两个参与者(1男1女)收到两毫克哌唑嗪。然而,体位低血压,哌唑嗪的预期效果,持续约9 - 11 h后摇头丸。作为回应,我们降低了1毫克的剂量剩下的十四个人。尽量减少用水量的影响,参与者仅限于喝1 pt(约473毫升)每小时或更少的水。

 2.4。研究2设计

在两个实验课程,由至少一个星期,参与者被医院录取研究病房前一天晚上药品管理局和喂养标准化餐晚餐(包括500毫升水)和早餐(≤500毫克钠,完成至少1.5 h剂量之前)。志愿者经历以下剂量条件:(a)安慰剂之后一小时,口服水挑战;(b) 1.5毫克/公斤口服MDMA之后一小时,口服水挑战。水挑战是由参与者在30分钟内喝20毫升/公斤的水。没有其他的液体摄入量被允许至少到摇头丸后6 h /安慰剂。

 2.5。材料

摇头丸是由大卫·尼科尔斯请提供博士(普渡大学)。哌唑嗪是购买商业。我们使用不透明的明胶胶囊摇头丸和overencapsulate哌唑嗪。我们使用乳糖作为安慰剂。

 2.6。道德

我们进行了本研究根据建立的道德规范修改在爱丁堡的赫尔辛基宣言。加州太平洋医学中心的机构审查委员会批准了这项研究。摇头丸和哌唑嗪管理下一个试验性新药异常从美国食品和药物管理局摇头丸。志愿者提供书面同意后通知口头和书面的研究过程。

 2.7。安全监测

安全监测包括阴性尿液药物筛选(怀孕,如果女性负面尿检)计量和监测生命体征,直到之前立即MDMA /安慰剂给药后至少6 h。人员训练监控参与者的低钠血症的症状或其他毒性和不断出席至少8 h。

 2.8。措施

我们收集血液样本为ADH和血浆钠在基线和1,2,3,4,6,给药后24小时。我们之前收集尿液混合样品中剂量和主日到24日h后。我们测量血浆钠(更易/ L)使用西门子维度RxL马克斯综合化学系统并确定等离子体抗利尿激素浓度与无线电免疫测定(RIA)。钠,interassay变异系数分别为0.74%和1.11%,分别为119 mg / dL。我们测量等离子体抗利尿激素与RIA在临床实验室(Quest Diagnostics,圣胡安Capistrano,加州)。抗利尿激素的检测下限为1.0 pg / mL和interassay intra-assay变异系数分别为5.4%和7.1%,分别。报道引用范围是1.0 - -13.3 pg / mL。我们测量copeptin研究2中只使用酶联免疫吸附试验(凤凰制药,伯林盖姆,加州)基线,给药后2和3 h。检测的下限是32个pg / mL,和国米,intra-assay变异系数小于4%。在研究1只,我们收集血液样本来衡量MDMA及其代谢物(4-hydroxy-3-methoxymethamphetamine (HMMA) 4-hydroxy-3-methoxyamphetamine(协会),和3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA)之前和1,2,4,8日,24日,48 h后MDMA,使用的方法Scheidweiler和Huestis 51]。

 2.9。统计和药代动力学分析

我们使用mixed-effects分析数据模型在R ( 52)与药物条件作为固定效应和参与者随机效应使用2-tailed 0.05水平的意义。分析确定了主要影响药物的条件时,我们使用图基的HSD成对比较,和一个额外的模型是由性别作为一个固定的效果,虽然这被认为是探索性的样本量的统计能力有限。我们检查错误条款和日志的常态10转换数据时错误并不是正态分布。重复的措施通常转化为Emax [ 53总结之前措施分析。相关性计算使用肯德尔的τ。

我们估计在使用noncompartmental NONMEM模型来计算药代动力学参数 t 1 / 2 从0到无穷大,曲线下的面积( 一个 U C 0 - - - - - - ∞ ),口服后表观分布容积( V d / F ,在那里 F 生物利用度),和明显全身清除的药物从等离子体(CL / F )。三个或三个以上时间点被包括在计算中 t 1 / 2 。 一个 U C 0 - - - - - - ∞ 被推断计算 一个 U C 0 - - - - - - ∞ 从时间的剂量无穷基于过去观察浓度和一阶速率常数( λ z )与终端(对数线性)部分的曲线(线性回归估计的时间和日志浓度)。

 3所示。结果 3.1。研究1

16(八男八女)参与者,26.6±1.8岁(意味着±扫描电镜;范围:18-42),也包括在内。男性重达75.3±4.1公斤(范围:57.3 - -94.1),而女性重达63.1±3.6公斤(范围:52.7 - -81.4)。参与者喝1213±76毫升水8 h后之管理。水的摄入量没有不同的条件下,体重,或性别。

 3.2。摇头丸和代谢物

摇头丸和代谢物的药物在图进行了总结 1和表 1。没有明显的影响(即性别或条件。,prazosin pretreatment) on MDMA kinetics (measured as maximum concentration, area under the concentration versus time curve, or elimination half-life).

药代动力学研究结果1。值作为平均数±标准差。 一个 U C 0 - - - - - - ∞ :曲线下的面积从0到外推到正无穷, C l / F :等离子体间隙, C 米 一个 x :最大血浆浓度, t 米 一个 x :时间的最大血浆浓度, V z / F :表观分布容积, λ z :一阶消除常数, t 1 / 2 :半衰期。

复合 测量 男性 女性
MDMA独自 哌唑嗪+摇头丸 MDMA独自 哌唑嗪+摇头丸
摇头丸 一个 U C 0 - - - - - - ∞ (h ∗ ng / mL) 3925±1703 5156±2971 3960±1818 3701±2151
C l / F (L / h) 33.8±9.3 30.6±8.9 36.6±31.0 36.7±26.8
C 米 一个 x (ng / mL) 241±36 247±53 222±58 220±58
λ z (1 / h) 0.1±0.02 0.08±0.02 0.09±0.02 0.1±0.02
t 1 / 2 (h) 7.7±2.1 8.9±2.4 7.7±1.5 7.5±2.2
t 米 一个 x (h) 1.9±0.4 2.4±1.4 3.1±1.1 2.7±1.3
V z / F (左) 353±42 368±60 361±201 356±164
MDA C 米 一个 x (ng / mL) 15.2±3.2 15±3.8 16.4±5.1 14.9±4.8
一个 U C 0 - - - - - - ∞ (h ∗ ng / mL) 323±120 337±134 359±126 325±137
HMMA C 米 一个 x (ng / mL) 226±85 196±89 183±50 171±58
一个 U C 0 - - - - - - ∞ (h ∗ ng / mL) 3404±1120 3223±1019 3196±683 3004±617
t 米 一个 x (h) 1.8±0.5 1.9±1 1.9±0.4 2.3±0.7
协会 C 米 一个 x (ng / mL) 4.1±1 4±0.8 4±0.4 3.7±0.9
一个 U C 0 - - - - - - ∞ (h ∗ ng / mL) 76.5±34.2 81±17.9 80.1±12.1 87.5±50.3

血浆浓度与时间曲线MDMA(黑色),HMMA(灰色)从研究1 MDMA单独或哌唑嗪与MDMA在男性和女性参与者。

 3.3。抗利尿激素

哌唑嗪但不是MDMA增加抗利尿激素(图 2)。在一个模型预测最大的日志10改变血清ADH水平条件和性别固定效应和参与者随机效应,有一个显著的影响条件的抗利尿激素( F 3、45 = 5.68, p = 0.002),但不是性别( p = 0.11)。哌唑嗪条件增加ADH与安慰剂相比(哌唑嗪: z = 3.46, p = 0.002;以MDMA哌唑嗪: z = 3.22, p = 0.004)。尽管一些(男性)参与者似乎海拔在抗利尿激素1 h MDMA之后,这种情况没有明显不同于安慰剂在我们的模型中( z = 1.21, p = 0.589)。八448抗利尿激素不收集可分析的样本。

抗利尿激素(ADH)安慰剂后,MDMA,哌唑嗪和哌唑嗪MDMA在研究1。钻石和误差均值和SEM分别。

 3.4。血清钠

两个MDMA条件降低血清钠(图 3(一个))。在模型中预测最小血清钠浓度使用条件和性别作为固定效应和参与者随机效应,有条件的影响( F 3357年 = 8.44, p < 0.0001)和性别( F 1、14 = 5.913, p = 0.0291)但是没有互动。MDMA独自一人( t 357年 =−4.05, p < 0.0001)或结合哌唑嗪( t 357年 =−3.50, p = 0.0005)降低钠与安慰剂相比。哌唑嗪并不影响血清钠。女性比男性低最低血钠( t 14 =−2.43, p = 0.029)。然而,这似乎并未药物效应和可见的基本措施。八个收集的448份血清钠样本没有可分析的。

血清钠的变化随着时间的推移在研究1 (a)和2 (b)。

 3.5。变量之间的关系

我们没有发现任何显著的抗利尿激素之间的关系和降低血清钠MDMA之后。图 4提供了一个散点图的抗利尿激素和血钠值收集后药物管理局仅在安慰剂和MDMA条件。我们认为没有证据表明个体变异性药物动力学影响血清钠:摇头丸和HMMA浓度峰值(和他们的交互)似乎也没有显著预测血钠降低当包括在模型中已经包含药物的条件。

抗利尿激素(ADH)之间的关系和血清钠1,2,4 h后安慰剂和MDMA研究1。

 3.6。研究2

12(6男6女)参与者,28.6±1.9岁(范围:意向),也包括在内。它不同于第一个研究中,参与者在所有条件下接受口服水加载在住院后留在标准化的钠和液体摄入。女性在月经周期的卵泡期。两个参与者(一男,一女)呕吐的15分钟内完成口服水装在MDMA条件;这些数据被排除在分析之外。研究过程被所有参与者否则耐受良好。

 3.7。抗利尿激素和Copeptin

在先前的研究中,我们没有发现显著的影响MDMA在抗利尿激素( C 米 一个 x : F 1、15 = 0.113, p = 0.74)。我们也没有发现任何的影响MDMA copeptin ( C 米 一个 x : F 1、9 = 0.019, p = 0.89)。使用数据从所有匹配的时间点,有抗利尿激素和copeptin相关趋势(肯德尔的τ= 0.164, T = 500年 , p = 0.068)。14从安慰剂(8)120年的抗利尿激素没有可分析的样品由于温度控制故障。从安慰剂,一个(3小时)72年copeptin样本失踪了。

 3.8。血清钠

MDMA用水负荷降低血清钠与水比安慰剂更大程度上加载( C 米 我 n : F 1、9 = 13.2, p = 0.005,图 3 (b))。女性倾向于较低基线血清钠,尽管他们对药物的反应和水加载并不是与男性不同。具体地说,包括性别模型中显示趋势女性比男性低的值( C 米 我 n : F 1,10 = 3.93, p = 0.0755)与条件没有显著的交互。Copeptin还预测血清钠,显然是独立的条件(图 5 (b))。在模型中预测血钠在给药后2和3 h, copeptin和条件每个显著预测血钠(条件: F 1、32 = 12.2, p = 0.001;copeptin: F 1、32 = 4.22, p = 0.048),但没有明显的相互作用。可见,如图 5一母发达瞬态无症状的低钠血症(血清钠127更易/ L)的摇头丸后3小时以内。

关系抗利尿激素(ADH (a)), copeptin (b)和血清钠2和3 h后MDMA(黑色)或安慰剂(灰色)研究2。阴影区域表示均值的95%置信区间估计与线性模型。

 3.9。结合分析

为了理解MDMA之间的相互作用和水的摄入量,我们分析血清钠数据从两个研究结合(图 6)。我们估计预测模型血清钠从基线(即使用条件。,the 4 combinations of drug and water loading) and time as fixed effects and participant as a random effect. This indicated there were significant effects of condition ( F 3278年 = 19.5, p < 0.0001)和时间( F 5278年 = 16.9, p < 0.001)和交互的两个( F 15278年 = 8.62, p < 0.0001)。然后我们测试每个postdose一般线性测量时间零假设后,血清钠与水之加载明显不同的和血清钠安慰剂水后加载和血清钠变化后与水之限制。这揭示了重要的非相加效应在2到4小时( z = 3.56至5.19, p < 0.0005)。换句话说,摇头丸和水加载有更大的能力来降低血清钠比单独干预。

MDMA损害血清钠水加载后体内平衡。图显示了摇头丸和水荷载对血清钠的影响使用数据池在研究1和2。概述表明SEM。

 4所示。讨论

以来首次描述麦克斯韦et al。 5),已经有数十名低钠血症症状的案例报告之用户,通常女性( 17, 54, 55]。尽管发病率和死亡率高,很少有调查MDMA-related低钠血症的机制。当前论文描述了第一个对照试验评估MDMA在水内稳态响应的影响水荷载。我们发现MDMA既能降低血清钠和夸大血症反应液体摄入量在男性和女性参与者。这表明低钠血症症状在MDMA用户代表了一种严重的常见药物作用而不是罕见的特殊反应。此外,低渗的液体摄入量似乎MDMA-related低钠血症症状的危险因素。

后血钠降低了MDMA已经出现在两个过去的临床研究和符合临床报道,MDMA增加临床低钠血症的风险。两三个先前的研究( 21, 56)检测到显著降低血清钠后之管理与安慰剂相比条件。我们的研究支持这种现象。在研究1,(即MDMA条件。,MDMA独自一个nd摇头丸with prazosin) resulted in a significant decrease in serum sodium. The one past report that did not detect change in serum sodium after MDMA did not control fluid intake beyond limiting total volume to 2 L and only made a single postdose measure at 2 h [ 31日]。在研究2中,MDMA条件与更大的降低血清钠口服后水挑战与安慰剂比较(和水加载)。池这两项研究的数据,我们发现证据表明,摇头丸和水荷载的组合作用大于单独将从这些预测操作测量。

我们发现摇头丸和水加载后的血清钠改变男性和女性参与者。这可能提高MDMA-related为什么临床病例症状性低钠血症主要是女性。这可能代表倾向的女性摄入高剂量的摇头丸和大量的液体摄入时相比,男性身体质量标准化。然而,女性也被认为是会出现症状的风险升高从低钠血症的原因 57, 58]。这不是认为是由于性别差异的概率降低血清钠,但性别差异在神经元的反应能力降低血清钠。雌激素在绝经前女性会损害大脑细胞体积调节通过抑制Na + - k + atp酶去除星形胶质细胞钠泵。此外,抗利尿激素会增强大脑血管收缩在女性比男性更大程度,减少氧气交付( 40]。

如果得到证实,我们的研究结果显示MDMA可能导致什么Zerbe et al。( 59)称为C型综合征(SIADH)抗利尿激素分泌不当。C型SIADH表现为未能抑制抗利尿激素的分泌在等离子体同渗重摩渗透阈值以下。等离子体抗利尿激素和等离子体显示了一个正常的关系在生理血浆同渗重摩,但抗利尿激素不适当高在低血浆同渗重摩。这些关系是显示在图 5copeptin释放的影响同渗重摩是转移控制相比,在抗利尿激素释放未能抑制血清钠浓度低于136更易/ L。

血清钠的减少我们和其他调查人员发现在受控MDMA管理研究平均温和,除一例无症状的低钠血症摇头丸和水结合加载后,我们在研究中发现2。这可能是因为严重低钠血症记录在病例报告是由于多种因素,包括低渗的过量摄入液体( 19]。烦渴观察使用MDMA在病例报告可能是由于高烧,假设变化主要驱动喝,和接触减少危害消息强调需要避免脱水( 19, 60]。不幸的是,我们没有测量口渴的研究。

我们没有成功地建立一个近端机制MDMA的血钠降低用户。与假设相反,我们发现没有关系这降低血清钠和抗利尿激素或代数余子式copeptin后使用的时间更长。三个先前的研究( 21, 31日, 56]报道的摇头丸对浓度的影响抗利尿激素(或更容易可发觉的代数余子式copeptin),虽然我们没有发现这种效果。在我们的第一个研究中,我们积极控制、哌唑嗪,导致增加抗利尿激素的水平,而MDMA没有。在我们的第二个研究中,我们也没有发现显著增加抗利尿激素或copeptin。水荷载可能抑制药物引起抗利尿激素和copeptin分泌第二项研究(如被注入后去氨加压素和低渗盐水( 30.])。变化在我们的抗利尿激素测定可能也很难检测药物的效果。同样值得注意的是,据ADH海拔在以前的控制之研究一般的规模较小,没有出现剂量依赖性。浓度出现在男性40毫克研究亨利et al。 21)相媲美报道后125和100毫克MDMA在两性的论文Simmler et al。 31日和杜蒙特等。 25]。

我们的研究结果提高MDMA是否会影响水平衡的问题部分(或全部)的机制,是全部或部分独立抗利尿激素升高。当然还有其他已知的机制可以受损水平衡。药物如卡马西平、奥卡西平被认为加强抗利尿激素的影响在肾小管级别而不是直接改变ADH水平( 61年]。催产素,发布的摇头丸,认为调节肾水重吸收(了 62年),在未来的研究应该检查。

MDMA新陈代谢的变化将导致可变性HMMA以来增加抗利尿激素也可能导致释放抗利尿激素( 21- - - - - - 24]和CYP2D6基因多态性与低或转移酶酶活性与大MDMA-induced降低血浆钠研究非法狂喜的用户( 26]。然而,我们不能找到显著峰值MDMA或HMMA之间的关系和血清钠浓度的减少我们的第一个研究。鉴于我们研究的中等大小,这些潜在的关系值得进一步调查。

我们的研究支持需要减少危害措施预防并发症MDMA-related低钠血症。莫里茨et al。 63年)提出了一种协议减少危害MDMA用户建模之后,从第二次国际Exercise-Associated低钠血症共识发展会议 64年]。这包括有医务人员出席大型文化活动,吸毒是常见的。这些人员应该具备做现场分析钠浓度暗示MDMA-related低钠血症患者的症状如恶心、呕吐、头痛、混乱,嗜睡,精神状态改变,或没收。莫里茨et al。 63年)表明,个体呈现MDMA-related血症脑病治疗与一个或多个100毫升丸注入3%的氯化钠,以减少脑水肿( 65年]。最后,MDMA用户应该警告说,过度消费的低渗的液体代表低钠血症的危险因素,尤其是在女性( 66年]。

我们的研究也有一些局限性。这两项研究使用研究药物单剂量水平。在我们第一次门诊病人的研究中,参与者的水化状态可能有不同的研究开始的。我们第二次住院研究旨在纠正这些限制。另一个限制是,我们没有测量自我报告的渴。重要的是要建立MDMA在多大程度上可能改变或增加烦渴渴( 19]。最后,我们没有测量尿液同渗重摩,这将极大地帮助解释我们的结果。

总之,我们发现MDMA降低血清钠,但我们不能将这种变化与抗利尿激素或copeptin联系起来。我们还发现MDMA敏锐地夸大了水钠血症的影响,表明低渗的液体摄入量是MDMA-related低钠血症的危险因素。

 信息披露

当前地址的马修·j·Baggott女士是Genentech 1 DNA,南旧金山,CA 94080,美国。

 相互竞争的利益

作者没有利益冲突声明。

 确认

这项研究是由国立卫生研究院DA017716 DA016776和美国国立卫生研究院/国家研究资源中心UCSF-CTSI UL1 RR024131。作者感谢本·坎贝尔Ryne迪迪埃,玛吉张成泽,胡安·卡洛斯·洛佩兹和詹妮弗Siegrist寻求帮助参与者招募,数据收集和法规遵从性。

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