FDA的经验医学动物统治下对策

文摘

美国食品和药物管理局2002年5月做出最后裁决,允许该机构批准药物或生物制品许可动物有效性研究的基础上,用于改善或预防严重或危及生命的条件造成的暴露在致命的或永久禁用有毒生物、化学、放射、核物质。只有两种药物被批准前9年的“动物规则”尽管自2001年以来联邦政府大规模投资刺激生物威胁医疗的发展对策。因此,本文探讨了食品药品监督管理局审查批准后公布这两个药物和公众讨论的一个机构的抗感染药物咨询委员会的生物产品在开发动物统治下。尽管缺乏药物或生物制品许可批准的医疗措施,一些试验性药物一直放在国家战略储备用作医疗对策,如果必要的。

1。介绍

有可能在2001年9月11日以后,世界的化学、生物、辐射,或核攻击美国,平民和军队。支持医学的发展对策(MCM)这样的威胁,政府已投入约540亿美元民用开支从2001财年到2010财年(1]。尽管这个巨大的投资,美国缺乏一系列MCM中列出的卫生和人类服务部MCM企业实施计划(突发公共卫生事件2]。

在2002年,美国食品和药物管理局(FDA)发表了被称为“动物”规则,旨在加快新药和生物产品的开发为MCM化工、生物、放射和核的威胁。动物规则仅适用于新的药物或生物产品明确人类功效研究无法进行,因为这将是不道德的故意暴露健康志愿者致命或永久禁用有毒生物、化学、放射、核物质。

动物规则发布以来,只有两个为人类被FDA批准的药物产品功效的基础上,研究动物。本文总结了动物的上下文规则形成,动物统治的监管规定,公开信息FDA审查动物功效研究药物或生物产品的支持应用程序用于人类。

2。医学的威胁

1980年9月,伊拉克入侵伊朗的战争一直持续到1988年8月。在战争期间,伊朗报道,伊拉克使用化学武器对伊朗士兵。一个生化武器的实例报道伊朗,在Hoor-ul-Huzwaizeh 3月13日,1984年,是由一个国际专家小组核实派往伊朗的联合国秘书长。举出的证据报告由联合国团队很大程度上证明了的指控伊朗伊拉克化学战争期间至少其他六次从2月26日到3月17日的那一年(3]。

十年后在1990年8月,伊拉克入侵科威特。一个国际联盟的国家部署军队到沙特阿拉伯,解放科威特做准备。在那个时候,伊拉克被认为拥有生物以及化学武器。

在随后的海湾战争后的十年里,联合国通过了16个安理会决议呼吁伊拉克大规模杀伤性武器的完全消除。联合国特别委员会(联合国特委会)成立监督伊拉克遵守销毁化学、生物和导弹武器设施(4]。还是联合国特别委员会轮值得知伊拉克下令媒体从英国公司Oxoid吨增长,而伊拉克的医院消费增长的媒体每年只有200公斤。Rihab拉希德Taha,一名伊拉克微生物在英国接受教育,还是联合国特别委员会轮值核查人员承认她已经19000公升的肉毒中毒和8000升的炭疽热,以及少量的其他危险的生物。她还进行了研究与骆驼痘病毒,这引发了人们的担忧:伊拉克计划武器化天花病毒。

2001年9月18日,在伊拉克显然与事件无关,一封信是寄在特伦顿,新泽西州,NBC新闻主播汤姆布罗考在纽约市。这封信包含一个棕色的颗粒材料是炭疽孢子。打开信的工作人员出现了皮肤的症状在10月1日9月29日,看到医生。另一封含有炭疽是邮寄《纽约邮报》9月18日,在三名员工发展皮肤炭疽。虽然没有恢复,其他三个字母被认为是同时寄美国广播公司和哥伦比亚广播公司新闻和国家询问报》在纽约的办公室在博卡AMI,佛罗里达。照片编辑AMI发达吸入炭疽和死于10月5日(5]。

2001年10月9日,两个字母从特伦顿邮寄到参议院多数党领袖汤姆•达施勒和参议员帕特里克莱希在华盛顿特区。两位参议员表示担心奥巴马政府提出的“反恐”爱国者法案。这些10月9日信件含有炭疽孢子的形式高度精制、干燥的白色粉末。两名工人在华盛顿附近的布伦特伍德的邮政设施在10月22日死于吸入的炭疽。总之,从四恢复和三个可疑的信件,五人死于吸入的炭疽,至少22人被感染,但从皮肤或吸入的炭疽中恢复过来。成千上万的其他人认为是暴露于炭疽被放置在抗生素治疗5]。

一年多后,2月5日,2003年,在联合国安理会发言,美国国务卿鲍威尔表示,花了不到一茶匙干炭疽关闭美国参议院(6]。

2003年,基地组织签发了一项决议授权使用的生物、化学和核武器对付异教徒(7]。2005年3月,Robb-Silverman大规模杀伤性武器的报告记录,基地组织在阿富汗的主要生化武器的努力在2003年(8]。

3所示。僵局在FDA医疗对策

在1980年代,伊拉克和伊朗战争的时候,军队正在调查溴吡斯的明(PB)作为一个潜在的预防神经毒气索曼。军队与FDA讨论了其承诺动物结果,向军队在1988年解释说,它没有监管途径批准药物在动物实验的基础上。

1990年10月,在海湾战争准备解放科威特,美国国防部(DoD)要求FDA建立权力放弃其知情同意试验性药物的使用要求9]。在不到两个月,FDA宣布临时最终规则,人类药物和生物制剂的知情同意:决心,知情同意是不可行的10]。一个星期后,国防部要求豁免PB和炭疽疫苗;请求后18天,FDA批准豁免(9]。沙漠风暴行动开始后11天豁免是理所当然。下命令,士兵在战斗中了PB作为实验保护神经毒气索曼。科威特解放之后,许多老兵患有未确诊的疾病,共同被称为“海湾战争综合症。“退伍军人团体称,试验性药物造成这些疾病,和总统海湾战争退伍军人的疾病咨询委员会成立于1995年(11]。

1992年12月,FDA颁布新法规促进治疗的发展获得免疫缺陷综合症(艾滋病)基于代理标记(12]。代孕标记,如cd - 4白细胞数量,可能新的抗病毒治疗的问题迅速做出反应,而这可能需要数年时间来评估新的抗病毒药物长期的影响艾滋病患者的生存。这些“加速审批”规定要求代孕标记必须合理地预测临床受益。军队中看到这个新规定许可的前进道路PB作为保护索曼神经毒气和向FDA的新药申请(NDA)今年5月,1996年。

1997年3月,十个月后,保罗·伯博士FDA Neuropharmacological药物产品的部门主管,有争议的军队声称代孕的标志他们的临床试验是合理地预测临床效益为军事用途。他认为,代孕的预测能力必须显示在人类之前“理性人”可以预测临床受益。他认为人类临床效益的推断基于动物实验是不合理的13]。

罗伯特·寺庙FDA药品评估我的办公室主任,不同意他读博士雷伯氏本质上绝对的结论动物数据连接血液胆碱酯酶的抑制PB防止神经毒气,连同人类血液胆碱酯酶抑制作用的证据,可以从来没有作为证据的有效性规则下加速审批新药的严重或危及生命的疾病。1998年8月在他的备忘录,寺庙博士指出:“正如我写道,序言的一部分,我同意它。“除了一般原则,然而,他同意,胆碱酯酶抑制军队并没有被证明是合理的代理为生存受益13]。

伯博士说,备忘录1998年9月,博士指出,寺庙是不正确的在他的断言他,伯博士写道,动物数据可能“从不”作为依据达成以下结论加速批准规定。伯博士指出,他的备忘录说为什么,从认识论和科学的角度来看,这将是鲁莽的推断的影响动物模型中观察到一个结论关于人类干预的有效性13]。

4所示。FDA的反应化学、生物、放射性和核的威胁

4.1。动物的规则

1997年7月,FDA要求评论其拟议的规则可访问性新药用于军事和民事紧急状态,当传统人类功效研究不可行14]。具体地说,FDA问下面的问题。(1)应该知情同意的规则允许豁免在非常有限的情况下,涉及军事紧急状态被撤销或修改吗?这个问题很快就变得毫无意义。(2)什么时候,如果有的话,是道德让志愿者接触有毒物质的测试解药?FDA收到9个评论。一个评论建议这些药物的开发人员,如果他们相信这些药物都是安全有效的,应该给自己最后测试的安全性和有效性。国防部的强烈反对测试有毒物质也表示,测试将不提供信息的亚致死剂量的有毒物质。(3)什么证据的有效性,除了从人体试验,将适当的证明产品的安全性和有效性提供防止有毒化学和生物物质吗?FDA收到9个评论,其中大多数没有提及特定类型的信息,需要批准。公民诉讼集团拒绝是非法的,没有细化,认为动物数据可以作为解毒剂批准的基础。

这个立法是不值一提的1999财年国防授权法案,该法案授权总统放弃FDA的知情同意要求在某些军事情况。因此,1999年10月,美国食品及药物管理局撤销其1990年临时最终规则和发布了一个新的临时最终规则,这对总统建立标准和标准应用(15]。

还在1999年10月,FDA发布规则,提出新的药物和生物制品;需要证据证明疗效的新药对致命或永久使用禁用有毒物质当功效研究人类道德无法进行(16]。拟议的规则也适用于田间试验时意外或恶意曝光后并不可行。人类需要安全性研究支持许可。

FDA收到评论该规则从制药公司只有两个,一个医生附属于一所大学,美国国立卫生研究院。最后的规则是,2002年5月发行,以修改后的标题,新的药物和生物药物产品;需要证据证明新药的有效性当人类功效研究不是道德或可行的17]。

这个规则被称为动物统治。规则的范围和有效性的标准是复制下面代码的联邦法规,作为作者,曾供职于FDA,刻意避免套用规则:

标题21-FOOD和药物

章I-FOOD药品监督管理局

卫生和人类服务

分章D-DRUGS供人类使用

部分314年食品和药物管理局申请批准市场的一种新药

新药的部分I-Approval当人类功效研究不是道德或可行的
(我)秒。314.600范围。这部分适用于某些新药产品的安全性和有效性研究改善或预防严重或危及生命的条件造成的暴露在致命的或永久禁用有毒生物、化学、放射、核物质。这部分只适用于那些新药产品明确人类功效研究无法进行,因为这将是不道德的故意暴露健康志愿者致命或永久禁用有毒生物、化学、放射,或核物质;田间试验研究产品的有效性意外或恶意曝光后没有可行的。
(2)314.610秒。批准基于证据的有效性研究动物。

(一)FDA可能格兰特营销批准新药产品的安全已经建立和基于足够满足314.600的要求和控制动物研究当动物研究的结果证明该药物产品合理可能导致人类临床受益。在评估动物数据的充分性,该机构可能会考虑其他数据,包括人类的数据,可用的机构。FDA将依靠的证据研究动物提供充足的证据证明这些产品时的有效性(1)有一个合理的理解病理生理学机制的毒性物质及其预防或大幅削减的产品;(2)多个动物物种中演示的效果是将反应响应预测人类,除非效果演示了在一个动物代表一个足够良好的动物模型预测人类的反应;(3)动物研究端点显然是人类所需的相关利益,通常生存或预防主要发病率的提高;(4)动力学和药效学上的数据或信息产品或其他相关的数据或信息,在动物和人类,在人类允许选择一个有效剂量。

迄今为止,九年建立动物统治后,没有生物产品许可使用这种监管途径(18]。动物统治下的两个批准新适应症的药物以前批准的其他迹象。在2008年的一次分析医疗措施的成本和成功的可能性估计失败率在85%以上(19]。

FDA的2012财政年度预算要求医疗对策(包括以下18]:FDA MCM目标:(1)提高MCM的审查过程通过建立公共健康和安全行动团队(PHSATs)(+ 24199000/85美元FTE);FDA MCM目标(2)推进监管科学MCM的发展和评价(+ $ 36903000/60 FTE);FDA MCM目标(3)现代化的法律、监管和有效的公共卫生政策框架响应(+ $ 5267000/20 FTE)。

这些资金的要求提高MCM的审查过程和推进监管科学在FDA表明一个准备不足的FDA在某种程度上已被负责的缓慢的过程MCM批准或许可,而不是化学,MCM的制造和质量控制,动物的功效需求规则本身固有的困难。

4.2。FDA背景炭疽

FDA已经主动对炭疽疫苗和疗法的发展自2001年恐怖袭击:(我)2002年4月:美国食品药品管理局,国家过敏症和传染病研究所和国防部主办研讨会炭疽疫苗:功效测试车间和免疫指标;(2)2004年6月:FDA,疾病控制中心和美国国家卫生研究院赞助策略研讨会发展疗法直接目标炭疽菌及其毒素;(3)2007年11月:食品药品监督管理局,国家过敏和传染病研究所和美国卫生与公众服务部办公室生物医学高级研究和发展机构赞助的一个研讨会上炭疽疫苗:弥合人类保护动物免疫原性的关联;(iv)2010年11月:FDA的疫苗及相关生物制品咨询委员会认为许可的途径保护Antigen-based曝光后的炭疽疫苗预防指示用动物法则。

2004年研讨会疗法包括会话(我)发病机制的炭疽杆菌;(2)体外表征;(3)动物实验;(iv)人体试验;和(v)在产品开发的挑战和机遇。

会话在动物实验包括以下。(我)动物的规则应用吡斯的明神经毒气的曝光和庆大霉素瘟疫。(2)GLP的问题。(3)动物的功效:(一)物种:鼠,大鼠、仓鼠、几内亚猪、兔子,和非人灵长类动物(猕猴恒河),(b)动物实验技术方法;(iv)小组讨论。

FDA并没有呈现当前思考动物功效研究在一份事先准备好的讲话,而是解决问题的小组。FDA主持人认识到抗生素疗法可能会与抗体结合使用,也许其他类的代理;因此,他要求小组成员如何设想设计有效性研究多个代理被研究时,为了确定正确的临床实验治疗的时机和剂量(a)曝光后预防指示和(b)治疗指示。

第一点是,每个代理需要单独理解,研究组合之前,为了有个更好的主意关于时间的联合协议。主持人问到是否足以单独研究每个代理,显示每一个都比控制,和回复,这将取决于产品预计将做什么。FDA代表该委员会指出,这可能是一个复杂和资源密集型的物质,以确定一个代理协同或添加剂用于组合。FDA不代表小组一致认为,在更复杂的病例的治疗,而不是预防,特别是如果有潜在的使用代理相结合,而不是单独开发人员需要与审查部门在开始设计之前的研究。他说,FDA是期待与人互动发展干预,试图使这一过程尽可能的高效。

关于时间的治疗在治疗的一项研究中,一位听众问是否合理治疗组动物先后在以后的时代里,而不是监控动物昼夜发烧。一个FDA代表小组回答说,这取决于研究试图证明什么- - - - - -如果开发者想说,干预应该使用在发烧的证据,他们会监控他们的动物和设计实验视发烧,因为使用的指令将基于证据的发烧。另一位观众说,他听说对实际的临床表现发生在动物,没有帮他设计研究在动物身上,将有助于治疗症状性炭疽热。他指出,一些模型的讨论,在动物感染了代理之后,接下来是临床上明显的是死亡,这是一个小后期治疗。他想听到来自动物模型的数据,可用于设计的研究治疗炭疽热感染症状。(掌声中指出这一点的成绩单)。FDA代表一致认为,有很多信息是不存在的。

也许最突出的评论在这些公共场所对动物统治在2007年研讨会的形式从统计学家乔治框下面的报价。

从本质上讲,所有模型都是错的,但有些是有用的(20.]。

5。动物统治下的批准

5.1。溴吡斯的明(PB)

PB 1955年在美国被批准用于治疗重症肌无力,一种罕见的神经系统疾病的乙酰胆碱受体(ACh)太少导致肌肉无力。乙酰胆碱酯酶(疼痛)是广泛存在于人体和分解课时。铅是一种可逆的抑制剂的疼痛,因此允许ACh能保持更长时间的存在,导致改善肌肉力量。PB太多,然而,可能导致过多,导致慢性刺激肌肉迅速导致瘫痪。

索曼是疼的不可逆抑制剂,同样可以导致瘫痪。索曼最初结合疼痛时,它可以取代磷定,但是几分钟内绑定变得不可逆转的。PB的好处预处理索曼中毒源于其可逆结合疼痛,保护的一些疼痛索曼失活。和阿托品必须接种解磷定的几分钟内索曼曝光。当一个PB分子留下了疼痛分子在自由状态下,任何可能最初的残余索曼绑定到免费的疼痛可以取代磷定。

2003年1月3日,仅仅七个月后最后动物统治,军队重新提交的NDA PB建立规则的元素被满足。2003年2月5日,FDA批准的适应症和使用的应用程序如下。

溴吡斯的明表示对索曼神经毒气的致命影响预防中毒。旨在用于吡斯的明与防护服装,包括防毒面具和立即阿托品和pralidoximine疗法在第一个神经毒气中毒的迹象。吡斯的明应该停止在第一个神经毒气中毒的迹象。

的有效性的证据吡斯的明Soman-induced毒性的预防服务是来自动物实验。

没有慢对FDA审查和批准的军队的新动物统治下的应用程序。寺庙博士的备忘录指出,有讨论和支持批准,在某种程度上,分歧是否规则的预期已经达到人类和这些数据的相关性。

寺庙博士指出,有很好的解释,在大量数据的支持下,由许多调查人员,动物物种之间的明显差异的保护比PB(和他们的不同敏感性索曼)减轻引发的担忧在一些明显的最小保护物种。保护猴子之间的比率的差异/豚鼠和啮齿动物/兔子可以解释为不同级别的Soman-binding酶、羧酸酯酶在不同的物种保护这些物种(特别是啮齿动物)从索曼中毒。基于人类羧酸酯酶的水平,人类的反应PB因此更有可能类似于猴子和豚鼠(大量保护索曼杀伤力)较小的保护比兔子和啮齿动物。

寺庙博士指出,强烈支持的数据提出PB防止索曼毒性的作用机制(要求1),导致结论结果在猴子和几内亚猪将预测结果在人类(要求2)。他因此得出结论,我们理解“相当不错”的PB的保护作用和病理生理学的影响在猴子和豚鼠实际上是将预测的影响在人类21]。

5.2。羟钴胺素

羟钴胺素冻干制剂的羟钴胺素作为解毒剂治疗患者已知或疑似氰化物中毒。氰化物的羟基取代羟钴胺素,导致维生素B12的形成,这是维生素B12。羟钴胺素几十年来一直是一个批准的药物治疗维生素B12缺乏症,尽管在成千上万的褶皱比用于羟钴胺素低剂量。羟钴胺素的目前市场上通用的形式于1978年批准了。

羟钴胺素被授予营销授权在法国1996年5月,基于一个前瞻性研究和回顾性研究几个受害者吸入烟雾,包括血液采样前羟钴胺素治疗氰化物水平测量,连同一个回顾性研究受试者暴露于氰化物被火或烟。没有安慰剂对照的研究,如预期的那样在测试解毒剂的预期的作用机制是有效的。研究结果表明,许多受试者的幸存原本已经致命剂量的氰化物。FDA认为缺乏比较有限的解释这些研究结果,得出结论,氰化物在人类的水平在法国研究类似于氰化物水平中致命的狗。生存在法国很低的受试者在研究心脏骤停,但是相当高的受试者心脏骤停。

羟钴胺素FDA要求默克桑特考虑寻求批准在美国。2001年3月,FDA会见了孤儿医疗,Inc .,与默克公司子公司签订了一份意向书。FDA的医学评估羟描述了NDA的需求建立在那次会议之后和几个交互和包括功效研究动物按照21 CFR 314部分即孤儿医疗进行了动物实验和提交的NDA预期结果演示效果。羟钴胺素被批准在美国2006年12月,主要基于一个安慰剂对照研究中一个物种(狗)22]。

6。一个接近完成的炭疽解药

6.1。商业开发炭疽的解药

关于医疗对策治疗炭疽热疾病的发展,人类基因组科学公司(硫化汞)宣布以下新闻稿或在2009年10月会议的简报包相关的疫苗和生物制品咨询委员会(23,24]。(我)2002年10月:pre-IND会晤硫化汞和食品及药物管理局;(2)2003年2月:使用的蛋白质和抗体药物开发能力来开发治疗候选人解决微生物目标包括炭疽;(3)2003年3月:发现一个人类单克隆抗体药物是有效防止炭疽在多个实验动物模型;(iv)2003年5月:向FDA提交印第安纳州;(v)2003年6月:间隙从美国食品和药物管理局(FDA) raxibacumab开始人体试验;(vi)2003年7月:临床发展的起始raxibacumab炭疽感染的预防和治疗;(七)2003年8月:指定从FDA raxibacumab作为快速跟踪产品;(八)11月:孤儿药为FDA raxibacumab授予称号;(第九)2004年3月:在第一阶段试验发现,raxibacumab安全和耐受性良好健康的志愿者,取得必要的相关动物模型预测的血液水平承担重大免受致命炭疽毒素的影响;(x)2004年至2007年:一系列的会议与FDA关于额外的动物功效研究需要支持许可和/或使用的国家战略储备。这些交互建立;(一)需求展示效果在两个物种(兔子和猴子);(b)动物必须有证据的系统性炭疽疾病时raxibacumab政府表明治疗治疗;(c)血清保护抗原(PA)可以触发治疗治疗;(d)抗生素暴露在动物raxibacumab /抗生素组合研究应近似暴露通过人类的推荐剂量。

协议之间的分工研究支持提交所需的印第安纳州疾病预防控制中心在国家战略储备和使用raxibacumab许可所需的额外研究也取得了。在2007年,硫化汞提交协议和分析兔子和猴子功效研究计划。兔子和猴子的协议raxibacumab /抗生素组合的研究在2008年夏天完成。(我)2005年7月:第一阶段研究结果发表在临床感染性疾病;(2)2005年10月:奖两阶段的合同,为美国政府提供raxibacumab。根据第一阶段的合同,硫化汞会供应十克raxibacumab比较卫生和人类服务部在体外和在活的有机体内测试。根据第二阶段的合同,政府可以选择订单100000剂量的raxibacumab国家战略储备;(3)2006年6月:政府行使购买选择权20000疗程的raxibacumab国家战略储备;(iv)2008年10月:Pre-Biologics许可申请会见美国食品及药物管理局;(v)2009年2月:开始交付20000剂raxibacumab国家战略储备;(vi)2009年5月:提交生物制剂许可证申请raxibacumab (BLA);(七)2009年7月:出版的新英格兰医学杂志》上的两个关键动物有效性研究的结果,显示的拯救生命的潜力raxibacumab吸入性炭疽发生危及生命的疾病;(八)2009年7月22日:政府行使购买选择权额外45000剂raxibacumab国家战略储备;(第九)2009年10月:考虑BLA raxibacumab FDA的抗感染药物咨询委员会;(x)2009年11月:FDA发布完整的意向函请求更多信息有关BLA raxibacumab;(十一)2010年3月:1.802亿美元的销售额raxibacumab的国家战略储备在2009年(第一为公司产品销售);(十二)2011年1月:硫化汞与FDA密切合作获得批准raxibacumab吸入治疗;(十三)2011年2月:raxibacumab的4720万美元的销售额在2010年国家战略储备。

6.2。FDA顾问委员会

2009年10月,FDA的抗感染药物咨询委员会召开考虑生物制剂许可证申请从人类基因组科学公司raxibacumab注入,单克隆抗体产品治疗吸入性炭疽(25]。会议一开始,FDA表示,检查的结果分析化验raxibacumab和环丙沙星的临床药理数据的可靠性提出质疑。因此,FDA将讨论药代动力学和药效学结果也没有人类的剂量的选择。

6.3。人类基因组科学的视角

莎莉Bolmer博士人类基因组科学公司提出了炭疽挑战研究的结果在新西兰白兔和猕猴,吸入的炭疽的特征模型。Raxibacumab剂量20和40毫克/公斤浓度至少高达炭疽的PA水平最高的动物。关键动物功效研究平行组织,动物随机raxibacumab或安慰剂。模仿人类的临床情况下,其他的研究中进行了动物的一些治疗组接受抗生素在出现症状后炭疽的挑战。序言Bolmer博士指出,然而,动物的规则描述了需要一个广泛的治疗方案治疗生物恐怖病原和专门引用了炭疽热。她进一步指出,序言指出,没有要求新疗法提供有意义的治疗利益主体在现有的治疗方法,也不需要没有有毒的代理证明治疗。最后她报道,伴随管理raxibacumab用抗生素在动物没有改变抗生素疗效或药物动力学。换句话说,raxibacumab动物模型是有效的,和抗生素在动物模型是有效的,并没有降低有效性raxibacumab管理时用抗生素。Bolmer博士得出结论她的话通过引入丹尼尔Lucey博士,谁是主要的传染病服务在华盛顿医院中心在华盛顿特区,在2001年炭疽袭击。

Lucey博士指出,在受控实验设置,抗生素可以实现高达100%的生存,但在真实世界临床使用抗生素并不成功。他指出,在美国在20世纪,死亡率吸入的炭疽炭疽菌的抗生素敏感菌株(90%26]。炭疽袭击的2001年,生存是55% 11吸入的炭疽病人,和Lucey博士认为,快速血培养结果,使用两种或两种以上的抗生素(理想情况下至少一个穿过血脑屏障,以预防或治疗炭疽菌脑膜炎),和胸膜液引流改善生存。然而,45%的死亡率非常不能接受,他认为一个需要抗毒素作为额外的治疗方式,因为毒素仍然控制抗生素的细菌复制后产生有害的影响。

Lucey博士接着说,前症状的发展,抗生素是非常有效的在2001年曝光后预防。即使是在第一个五天的前驱症状类似流感的症状,及时的治疗用抗生素可能会大有好处。吸入的炭疽感染的前驱期进展是紧随其后的是一个中间阶段表现为菌血症和/或胸膜积液和/或纵隔腺病。最后,发展为晚期重型阶段可能发生迅速,导致死亡在6到24小时。在这么晚的暴发性阶段,没有证明受益于抗生素,和所有五个病人去世在2001年已达到这个阶段。最后,Lucey博士指出,使用抗毒素的治疗范式结合抗菌素也建立了破伤风。

人类基因组科学博士Thi-Sau Mignone详细描述了关键与raxibacumab动物研究。炭疽的挑战剂量是LD的200倍₅₀(引起致命性的剂量在动物的50%)。在这个剂量,大多数兔子3和5之间天死亡而大多数猴子死了,4 ~ 6天。积极的菌血症和炭疽PA的血液发生在24小时36小时的兔子和猴子。显著升高的温度也看到兔子在24小时内,但是猴子有一个强大的昼夜节律,温度上升并没有观察到36小时。当raxibacumab管理40毫克/公斤出现这些症状,44%的兔子和猴子幸存下来的64%。

抗生素的研究和raxibacumab coadministered出现症状,像预计的那样在人类临床实践,进行了测试raxibacumab是否会干扰左氧氟沙星和环丙沙星。研究没有设计检测联合治疗的优势或非单独用抗生素治疗,而是检测优势联合治疗的安慰剂。兔子和猴子,生存显著更高的结合raxibacumab和左氧氟沙星(兔子)或环丙沙星(猴子)与安慰剂相比,但生存并不是不同联合治疗和抗生素治疗。

动物模型相比,在人类2001年的炭疽袭击,发达暴露4至6天后,症状和死亡发生后5到8天的出现症状,死亡的总时间在9到14天。

丹Hanfling博士特别顾问的应急准备和响应Inova卫生系统和临床急诊医学教授乔治华盛顿大学,回顾了raxibacumab风险-效益的状况。他曾参与应急管理的整体反应在2001袭击在国家首都地区,在此期间两个邮政工人成功地诊断和治疗。他指出,超过33000人接受预防性抗生素后2001攻击和报道,预防大规模杀伤性武器委员会最近警告说,炭疽孢子释放的一名给作物喷洒农药可以杀死更多的美国人比死于第二次世界大战。尽管人类基因组科学公司没有测试的耐抗生素菌株炭疽,他指出,PA是高度保守的在所有已知的炭疽菌株raxibacumab因此作为一个单一的代理会将对抗生素耐药菌株有效。他得出结论,它是合理的预测,有利于风险在人类强烈阳性raxibacumab作为治疗炭疽热感染。

6.4。FDA的角度来看

医疗官员博士Yuliya Yasinskaya特殊病原体和移植产品分部的药物评价和研究中心,提供了一个FDA raxibacumab动物研究视角。她指出,动物研究受到一些局限性在预测反应人类,其中是干预的时间,这可能是不同的动物在受控的研究环境和人类之间在临床设置。抗生素在动物研究非常有效,接近100%的生存。

FDA也很关心这一意外发现一个更大的发生率和严重程度的中枢神经系统(CNS)损伤与安慰剂相比,raxibacumab-treated动物死亡动物死亡。Yasinskaya博士指出,尽管只有一个兔子和一个猴子死于联合治疗组,有优质的中枢神经系统病变100%的动物,而在安慰剂组优质病变的发生率很低。Yasinskaya博士得出结论,问题仍然在于,人类的raxibacumab添加抗生素将提供额外的好处或额外的风险。由于动物研究的局限,它仍然不确定抗生素治疗多长时间可以推迟,因此多晚raxibacumab或许能够在这些模型提供改善生存。

6.5。咨询委员会的观点

经过初步讨论,FDA问题是阅读和咨询委员会投票如下。(1)做动物模型评估的证据raxibacumab 40毫克/公斤IV预测治疗反应的人类吸入的炭疽疾病?如果没有,应该进行额外的研究什么?

一个委员会成员解释指单药治疗的问题。另一个委员会成员指出,这个问题可以采取平均响应随时曝光后或在任何阶段的临床疾病。

委员会投票16票赞成,7反对,,1票弃权。几个委员会的成员,无论他们投票赞成或反对,表示希望看到数据从动物研究抗生素治疗并不是100%成功,要么因为剂量会更符合人类的剂量或因为政府将被推迟的时间,这样的额外好处raxibacumab可以观察如果额外的好处确实存在。指出,在灾难的情况下,人类可能会出现一个星期或更多的接触后,他们可能已经PA阳性一段时间后,一个非常不同的情况比动物研究。

一个委员会成员说的措辞问题几乎是犹太教法典的,投票赞成或反对的人往往都是一样的原因相同,所有的问题但伤口即将在围墙的一边或另一边。一位委员会成员投票赞成说她认为元素1到3的动物统治了我们应该推进这种药物。其他委员会成员投票赞成说他们狭隘的解释与raxibacumab指单药治疗的问题。一个委员解释了他为什么反对由于问题的措辞对炭疽疾病,血液中指出的PA的动物不是炭疽疾病。(2)在这些研究提供的证据支持这样的结论,raxibacumab不会减少的预期疗效在吸入的炭疽抗菌素?如果没有,应该进行额外的研究什么?

一个委员会成员立即指出,FDA已经指示委员会忽视药代动力学数据,因为对他们的可靠性的问题。因此,他要求委员会如何回答这个问题,如果忽略了药代动力学数据?FDA建议他应该投票,他相信他可以投票,然后提供他的观点为什么他投票,他怎么可能投票根据什么样的临床资料。

11委员会投票10票赞成,反对,3票弃权。第一委员会成员要求解释他投票指出,有一个主要的控制杆失踪,raxibacumab孤独,所以这对他来说是非常困难的做出比较。另一个投票反对说,到目前为止一直在服用抗生素剂量高于其治疗阈值,如果是raxibacumab产生不利影响,它可能没有被发现在这些研究。一个委员会成员投票赞成,因为他知道没有先例的抗体等蛋白质治疗改变小分子抗菌的行为。另一个投票赞成他说没有相反的证据。

统计委员会成员计算,需要大约400只动物检测95%存活之间的一个统计上的显著差异在另一组和85%。他认为研究的动物数量听起来像一个不可能实现的。一个成员说,他投了弃权票,因为他不能投票,委员会投票决定哪些方法验证了他的感情。最终,一个成员说,他投票反对,因为狭窄的施工提出了,他投票赞成(笑声中指出这一点的成绩单),因为狭窄的建筑的百分比是相同的。最后一个成员说,他最后一次看生物化学课本,抗生素可以蛋白结合的,这里有一个严重的问题,动物应使用抗生素治疗剂量,我们将使用来治疗一个人。(3)证据应要求raxibacumab贡献了一份单独抗菌的功效在兔子和猴子模型?如果是的,什么类型的额外研究应该请求,然后?

委员会投票17票赞成,6反对,,1票弃权。一种常见的情绪,在其他的研究中,应该给动物研究材料一次,是真正的治疗,而不是预防。一个成员投票赞成指出,问题没有说谁将进行研究,他无法确定,“可怜的赞助商”不幸的发展这种化合物应该做所有这些研究。另一个成员投票赞成认为这可能是一个很难满足的酒吧的赞助商。成员投票反对指出raxibacumab可能受益作为单一疗法前如果是正确,但要知道这可能帮助拯救病人,推迟了抗生素治疗。另一个成员投票反对说,它可能是一个不合理的负担说raxibacumab好处每个病人收到它。他认为有充分的理由认为raxibacumab是安全的和有效的,将有利于那些得到的一个重要部分。(4)你有什么建议如何(中枢神经系统发现)可能进一步评估?

尽管一些委员会成员提倡进一步的研究在脑膜炎模型中,一个成员指出,他们的理解是有偏见的,唯一的数据来自nonsurviving动物。他指出,确定是否存在因果关系的唯一方法就是看幸存者,看看他们有中枢神经系统毒性。两个委员会成员关心抗体复合物作为一个潜在的毒性。(5)有额外的评论或进一步建议安全性评价人类?如果是,这些建议是什么?

一个委员会成员建议,一些工作需要做,以确保raxibacumab用于孩子会很安全,和另一个建议相同级别的保证是老年病人所需。

7所示。讨论

7.1。溴吡斯的明(PB)

2008年,国会任命为研究海湾战争退伍军人的疾病咨询委员会报告称,大约25%的697000退伍军人被折磨。暴露在铅和农药大量使用在战争期间也受到牵连,导致疾病(27]。

然而,一个国家科学院委员会回顾了证据的研究咨询委员会的报告和2010年出版的人类流行病学证据并不足以建立任何特定药物之间的因果关系,毒素,羽毛,或其他代理人,单独或组合,海湾战争疾病(28]。

争议的动物统治出生试验性药物和生物制剂的士兵在军事订单没有知情同意,在知情同意免除行政规则在某些军事紧急状态。既然PB已经被FDA许可在动物的统治下,应该有未来的军事紧急状态使用索曼的预期,知情同意将不再是一个问题在命令士兵把批准的药物预处理对可能的攻击。因此使用PB的法定情形已经改变,但PB的安全性当然不会改变了,因为它的从一个临床实验的一个授权监管过渡。

7.2。羟钴胺素

FDA的批准是羟钴胺素主要是基于狗研究中,尽管一个前瞻性和回顾性研究几个一直在人类身上进行的。显然FDA从狗对人类更愿意推断功效比做出医疗决定基于开放标签研究羟钴胺素的功效在法国。FDA似乎不愿意偏离随机的黄金标准,盲、安慰剂对照试验,显然让更多的人从狗比统计分析的数据从人类医学上的证据。

FDA可能比氰化物水平在法国病人心脏骤停和死亡中氰化物的含量在心脏骤停的患者的治疗和生活。它不会很难评估是否不在心脏骤停的患者数量水平基线氰化物致命的受试者已经发展到心脏骤停在治疗之前,但FDA必须想看看可以从法国的数据。如上所述,FDA认为只在法国,氰化物水平患者类似于狗氰化物水平是致命的,因此显然不愿做出医疗决定基于证据,并未有一个黄金的统计学意义。最后,五年多默克桑特请求寻求批准后,进行了一项随机、安慰剂对照的动物研究中,羟钴胺素FDA批准有效,如法国监管机构已经在无控的人体研究的基础。

7.3。Raxibacumab

关于中枢神经系统毒性的具体问题,因为raxibacumab不跨越一个完整的血脑屏障,FDA的基础的关注并不完全清楚。毕竟,如果raxibacumab是有效的在防止损伤其他组织炭疽毒素,有人可能认为延迟死亡确实在这些组织和疾病进展的时间更长在raxibacumab-treated动物死亡相比,接受安慰剂的动物,died-thus留下更多的时间来开发大脑的损伤。事实上,在raxibacumab-treated兔子在关键的研究中,组织病理学的发病率和严重程度在nonsurvivors相同或低于安慰剂组兔子为所有组织除了大脑。尤其在肺部病理严重的情况下,接受安慰剂的动物,但低raxibacumab-treated动物。Mignone博士的话说,中枢神经系统病变更有可能由于不同的网站有利于raxibacumab比实际的有害影响。即使血脑屏障损害如炭疽疾病进展和raxibacumab然后进入中枢神经系统,目前还不清楚为什么有些咨询委员会成员担心与PA蛋白单克隆抗体形成的免疫复合物,由于raxibacumab绑定只单一抗原决定基PA和预计不会交联PA蛋白在大脑。

关于抗生素剂量组合的具体问题研究,硫化汞简报包指出,50毫克/公斤兔子产生类似的暴露在报告的批准人的500或750毫克的剂量左氧氟沙星。因为很多人类体重50公斤至75公斤,人类因此剂量的范围10毫克/公斤。硫化汞无法反驳咨询委员会的批评,他们利用动物的剂量超过人类的剂量,因为FDA采取任何讨论的药代动力学数据。以简报包声明类似抗生素暴露的表面价值,认识到硫化汞和FDA同意,抗生素暴露在推荐剂量的动物应该近似人类,咨询委员会的批评似乎是错误的。

关于FDA提供指导的一般情况下硫化汞在整个课程的临床开发和动物研究的具体协议,它似乎是一个尴尬的对食品及药物管理局监管的姿势前瞻性同意的设计组合raxibacumab-antibiotic回顾性研究但然后要求硫化汞需要评估是否raxibacumab提供了额外的好处之外,单独提供的抗生素。问题是否额外的好处必须证明使用一个新的治疗干预结合抗生素已经筹集了2004在车间,所以FDA非常清楚。此外,硫化汞进行了试点研究的左氧氟沙星与炭疽兔子的挑战,与左氧氟沙星剂量由温度上升引起的。左氧氟沙星很有效10毫克/公斤,25毫克/公斤和50毫克/公斤,后者在兔子被发现相当于人类在暴露在批准剂量。这项研究的结果已经提交给FDA,预言生存将是非常高的左氧氟沙星和raxibacumab研究提出的组合,这意味着额外的好处raxibacumab无法检测到,只有损害。我们只能从外部假设FDA审查小组决定显示额外的好处raxibacumab抗生素就没有必要的好处之外,同时,他们回顾了硫化汞协议旨在评估raxibacumab是否对抗生素效果产生不利影响。FDA建议在2004年的一个开发者研讨会开始之前与FDA审查部门动物研究年后出现在了2009年1月起草指导工业:动物模型- - - - - -基本要素来解决动物统治下功效。

FDA强烈鼓励赞助商提交开发计划和沟通经常与动物统治下该机构在开发产品时。动物有效性研究的协议应该讨论与FDA, FDA审查和评论,有足够的时间研究之前进行。

从硫化汞的描述与FDA从2004年到2007年的交互协议的动物功效研究,似乎与现在的硫化汞所畏惧FDA指导。在FDA的一边,2004年研讨会后的主题策略用于开发治疗炭疽菌及其毒素的直接目标,评估团队应该更好的准备为发展提供指导,硫化汞raxibacumab比他们似乎是。

8。结论

在2012财政年度的预算请求,FDA要求3690万美元推进监管科学MCM开发和评估,这意味着资金60全职等价物。然而,FDA人员缺乏,导致nonlicensure raxibacumab,而是缺乏深谋远虑FDA人员硫化汞是否需要证明他们的解毒剂炭疽毒素提供了额外的好处吸入的炭疽热疾病的抗生素治疗。

成千上万瓶raxibacumab现在居住在国家战略储备,试验性药物,毫无疑问将使用在未来先进的患者吸入的炭疽病例。显然有不同的标准为国家储备一方面和FDA批准的药物或其他许可的生物制剂作为生化武器的医疗措施。至少两个临床实验的生物药物,炭疽菌免疫球蛋白和肉毒中毒抗毒素Heptavalent,也居住在国家战略储备(29日]。

动物规则开发提供依据批准某些药物或授权某些生物产品医疗对策生物威胁人类没有疗效数据,另一种是保留这些产品的试验性药物,需要从人类受试者知情同意之前使用。个人,为了他的孩子,作者是松了一口气,有前途的医疗措施不需要FDA批准或许可以大量生产和储存唾手可得的事件大规模生物恐怖袭击美国。

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