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临床研究|开放获取
一项随机试验评价依折麦布在南亚的加拿大人与冠状动脉疾病或糖尿病的效果：INFINITY研究
米娜马丹
,1
斯Vira,1
Emmanouil Rampakakis,2,3.
阿努普古普塔,4
Anil Khithani,5
林恩Balleza,1
朱莉·瓦兰蔻,2
斯特拉Boukas,2
约翰Sampalis,2,3.
和
Emidio de结论:(6
1加拿大多伦多大道湾景D380-2075 Sunnybrook健康科学中心，舒立克心脏中心
2JSS医学研究公司，9400 Henri-Bourassa W.， St-Laurent, PQ，加拿大
3.麦吉尔大学，加拿大蒙特利尔
4加拿大多伦多东部综合医院，Pape大道751号，多伦多东部综合医院心脏病科
5加拿大斯卡伯勒芬奇大道东3430号
6默克加拿大公司，16711跨加拿大Hwy.，科克兰德，PQ，加拿大
摘要
背景。关于南亚患者降脂治疗的有效性和安全性的数据很少。方法。64名患有冠状动脉疾病或糖尿病并持续高胆固醇血症的南亚加拿大人接受他汀类药物治疗，随机分为依zetimibe 10毫克/天，与他汀类药物(EZE +他汀类药物)联合使用，或加倍他们目前的他汀类药物剂量(STAT)2)。Primary outcome was the proportion of patients achieving target LDL-C (<2.0 mmol/L) after 6 weeks. Secondary outcomes included the change in lipid profile and the incidence of treatment-emergent adverse events through 12 weeks. Exploratory markers for vascular inflammation were assessed at baseline and 12 weeks.结果。在6周时，EZE +他汀类药物的患者的主要结果明显更高(68%对36%;)， OR (95% CI)为3.97(1.19,13.18)，考虑基线LDL-C并根据年龄进行调整。12周时，76% EZE +他汀类药物的患者达到目标LDL-C，相比之下只有48% ()的2患者(校正或(95% CI) = 3.31(1.01,10.89))。除CRP外，探索性标志物组间无显著差异。结论。接受依zetimibe和他汀类药物治疗的患者在6周和12周后比服用双倍剂量他汀类药物的患者更有可能达到目标LDL-C。在这组南亚加拿大患者中，依折麦布/他汀联合治疗耐受性良好，不存在安全性问题。
1.介绍
尽管过去25年与冠心病相关的死亡率稳步下降，冠心病仍然是加拿大人死亡的主要原因[1]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的血清浓度升高与冠心病风险增加的直接关系是众所周知的[2- - - - - -8]。原发性高胆固醇血症患者的主要治疗目标是降低LDL-C以降低CAD风险[9]。2009年加拿大血脂异常指南推荐使用降脂药物治疗LDL-C水平≥2.0 mmol/L的冠心病或与冠心病风险相当的患者[9]。随着下降LDL治疗目标，可能需要多次的治疗，以实现这些目标。
羟甲基谷氨酸辅酶a (HMG-CoA) redu-ctase抑制剂(他汀类药物)被认为是治疗高胆固醇血症的一线药物[9]。对于未达到其目标LDL-C水平的患者，可以尝试增加他汀类药物的剂量，改用另一种他汀类药物，或联合使用他汀类药物的辅助药物。胆固醇吸收抑制剂依折麦布降低胆固醇在小肠的吸收[10]。当他汀类药物不能耐受时，可单独使用，或与他汀类药物联合使用以协同作用[10]。此外，如果大剂量他汀类药物治疗导致不良事件如肌病或肝功能受损，依zetimibe可能是他汀类药物保留的。由于它们的互补作用机制，依zetimibe和他汀的联合应用应该在相对低剂量的他汀时提供高LDL-C降低效果。
南亚人是加拿大一个突出的民族(来自印度、巴基斯坦、尼泊尔、孟加拉国或斯里兰卡的民族背景的加拿大人)，代谢综合征和CAD的高发[11,12]。基因易感性、饮食习惯或假设西方饮食可能影响南亚高胆固醇血症的发病率及其对治疗的反应[11,12]。在这个种族中评估和比较降脂治疗的数据是有限的。目前的研究比较了每天10毫克依zetimibe与当前他汀类药物剂量共给药与将当前他汀类药物剂量加倍的策略在南亚的加拿大人冠心病或糖尿病患者(高危患者)中的有效性和安全性，这些患者在服用他汀类药物治疗时LDL-C仍高于目标水平。
2.方法
这是一项为期12周的多中心、前瞻性、随机和开放标签临床试验。(1)加拿大人，民族背景为印度、巴基斯坦、尼泊尔、孟加拉国或斯里兰卡;(2)根据病史、血管造影或实验室证据，有原发性高胆固醇血症和已知的CAD或糖尿病;(3) LDL-C≥2.0 mmol/L，而在登记前至少4周他汀类药物低于最大日剂量。未使用他汀类药物的患者和由于他汀类药物最大剂量已经存在或耐受/安全问题而无法使他汀类药物剂量增加一倍的患者被排除在外。额外的排除标准是:(i)用鱼油、胆甾蛋白、胆汁酸隔离剂、烟酸或纤维蛋白治疗;(ii)活动性肝病、不受控制的内分泌疾病、肾脏疾病或肌酸激酶(CK) >高于正常(ULN)上限50%。该研究得到了独立的中央研究伦理委员会(加拿大盾伦理审查委员会)的批准。
2.1。访问
在知情同意后，研究参与者参加了4次临床访问。在第1次访问时，对空腹血脂、CK和肝功能参数进行评估。符合条件的患者进入4周的稳定期，在此期间他们继续服用目前的他汀类药物(图)1)。在第2次访问中，另一空腹血脂状况证实了随机分组的资格。符合条件的患者(LDL-C≥2.0 mmol/L)被随机(1:1比例)接受每日10毫克依zetimibe与当前他汀剂量(EZE +他汀)或双倍的当前他汀剂量(STAT二线)。按照LDL-C基线水平(≥2.0 mmol/L和<3.0 mmol/L、≥3.0 mmol/L和<3.5 mmol/L、≥3.5 mmol/L)进行分层随机化，采用交互式语音应答系统集中协调。检测指标(c -反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)、载脂蛋白B、载脂蛋白A1、脂联素和瘦素)在第2次来访时进行。6周后(访视3)，进行简短的检查，空腹血脂水平抽血，并回顾发生的任何不良事件。对于EZE +他汀类药物的患者，如果LDL-C水平为2.0 mmol/L，他汀类药物的剂量在接下来的6周内增加一倍。为统计2对于LDL-C 2.0 mmol/L的患者，他汀类药物的剂量在接下来的6周内再次加倍。如果患者已经达到他汀类药物的最大剂量，医生可以自行决定是否添加依折麦布10mg /天(交叉)。在第12周(第4次来访)，患者接受了简短的检查，回顾不良事件，空腹血脂状况和重复探索标记。统计2接受依折麦布治疗的患者，在依折麦布开始治疗前，在第3次疗程中接受探索性标记测试。
2.2。定义
主要终点是各治疗组患者在治疗6周后达到目标LDL-C浓度(<2.0 mmol/L)的比例。主要次要终点包括在12周时达到目标LDL-C浓度(<2.0 mmol/L)的患者比例、研究期间脂质参数的绝对变化和百分比变化、治疗紧急不良事件的发生率以及基线和12周时的探索性标志物水平。
2.3。样本大小的计算
样本量的计算是基于主要的结果测量，即在6周时达到目标LDL-C。在统计中2试验(13， 40%的他汀类药物与依zetimibe联合使用6周后LDL-C < 2.0 mmol/L，相比之下，使用双倍剂量他汀类药物治疗的患者中只有18%的患者达到了这一水平。为了检测这一结果的相似程度的差异(5%的显著性和90%的效力)，每组共需要111名患者。由于文献中报道了少数民族的招募和保留困难，最初假设了25%的流失率，从而使得目标样本量为每组150名患者，共计300名患者。由于招募和登记方面的挑战，没有达到目标样本量。64例患者(EZE +他汀类药物组34例，STAT组30例)主要终点效应量的事后功率计算2组)的95%水平的精度(双尾阿尔法0.05)导致74%的功率。然而，由于样本量小，必须谨慎解释本研究的结果。
2.4。统计分析
所有的分析都在意向性治疗（ITT）人群，包括谁是随机的所有患者。有没有与辍学的异常缺失值的归责等于目标LDL-C成绩故障的方法。频率和比例的报道，分类变量;手段和标准偏差（和中值，最小值，非正态分布参数极大值）报告的连续变量。组间比较进行了评估与卡方检验分类变量，该独立样本学生的统计学意义t-连续变量和Mann-Whitney检验U非正态分布连续变量的非参数检验。采用Logistic回归来评估组间LDL-C目标实现的差异，同时考虑LDL-C基线值(分层随机化时，≥2.0 mmol/L至<3.0 mmol/L与≥3.0 mmol/L至<3.5 mmol/L与≥3.5 mmol/L)，并对潜在的混杂因素进行调整。组内比较采用单样本t以及。所有统计检验均为双侧检验，alpha水平为0.05。所有分析均使用SPSS 12.0版本(SPSS，芝加哥，IL, USA)进行。
3.结果
3.1。研究参与者
筛选的147例患者中，64例(44%)符合纳入/排除标准并被随机化(图)2)。排除的最常见原因是基线LDL-C <2.0 mmol/L。在纳入的64例患者中，56例(88%)患者完成了6周的评估，52例(81%)完成了12周的评估。在研究过程中，有12名患者提前停药;5例失访，6例发生不良事件，1例不依从。在28个统计数字中2完成6周治疗的患者中，有2人有资格进行交叉治疗，因为他们没有达到LDL-C的目标，而他汀类药物的最大剂量(80mg)治疗了6周。他们都在他汀类药物治疗中加入了依折麦布，因此，在6到12周的时间里，他们转入了EZE +他汀类药物治疗组。2例交叉组患者的最终处置情况分别为29例和23例EZE +他汀类药物和STAT2组,分别。
3.2。基线特征
大约一半的参与者知道冠心病，2/3的队列研究是糖尿病1)。多数患者来自印度或斯里兰卡。关于整个队列的1/3有一个升高的BMI，或代谢综合征;腹部肥胖是常见的。随机分配到结+他汀类药物的患者比STAT年龄较大2患者(60岁和54岁，)。尽管没有明确规定，所有患者在基线时都服用阿托伐他汀(10mg、20mg或40mg)。
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| *药物治疗**代谢综合征定义:其中3个危险因素:腹部肥胖(男性腰围> 90厘米，女性腰围>80厘米);甘油三酯升高1.7更易/ L;空腹血糖水平升高6.2更易/ L;低hdl -胆固醇水平(男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L)，血压升高> 130/85 mm Hg |
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4.血脂
表2和3.描述整个研究中患者组的血脂状况。总的来说，基线时两组间的脂质参数具有可比性(表)2)。与STAT相比，EZE +他汀类药物组LDL-C基线水平略低，但无临床差异2组。EZE +他汀类药物组与STAT组相比，LDL-C、总胆固醇、甘油三酯和TC/HDL-C比基线有更大的改善，尽管没有统计学上的差异2组在治疗6和12周(表)3.)。敏感性分析排除了两个交叉患者从12周时间点对结果没有显著影响。
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| LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇。 *12周结果在治疗分配中占2个交叉，反映了实际接受的治疗(图)2)。 |
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| LDL-C低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C的高密度脂蛋白胆固醇 *基于一个样本的值t-检验(显著不同于零)Alpha水平为0.025以解释多重比较 **12周结果在治疗分配中占2个交叉，反映了实际接受的治疗(图)2) ***12周敏感性分析排除了2次交叉，只对各自治疗组维持治疗的患者进行分析。 |
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在完成6周治疗的患者中，EZE +他汀类药物患者的目标LDL-C (<2.0 mmol/L)达到显著高于STAT2组(68对36%，)(图3(一个))，其比值比为3.97 (95% CI: 1.19-13.18)，根据基线分层LDL-C水平并根据年龄进行调整。12周时，76%的EZE +他汀类药物患者达到目标LDL-C水平，相比之下，48%的STAT患者达到目标水平2患者(,图3 (b))。基线纳入分层LDL-C水平和年龄作为协给出的3.58的OR（95％CI）（1.02，12.54）。
(一)
(b)
在一种更为保守的方法中，已经退出的患者被认为是治疗失败(未达到LDL-C水平<2.0 mmol/L)， EZE +他汀类药物组和STAT组的比例分别为56%和33%2在第6周和12周达到目标LDL-C组（校正OR（95％CI）= 2.39（0.80，7.16））和61％对39％（调整OR（95％CI）= 2.59（0.88，6.64））， 分别。
经过6周的治疗，18个数据2需要增加他汀类药物剂量的患者中，有2人转用EZE +他汀类药物联合治疗，相比之下，EZE +他汀类药物组有9人(64%对32%，)。12周后，两组44%的高剂量患者达到目标LDL-C水平。
4.1。安全
14例(21.9)患者报告了21例非严重不良事件，EZE +他汀类药物组34例(11.8%)患者报告了4例，STAT组30例(33.3%)患者报告了10例2组。最常见的症状是腹部不适、CK升高和肌痛(见表)4)。在研究期间，无患者丙氨酸转氨酶或CK >3 XULN升高。报告了两起严重不良事件;一不稳定心绞痛事件，发生在STAT2患者，和1例脑血管意外导致死亡前随机分组。
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| 患者被计算一次用于相应的优选的术语和机构系统。 不良事件与医学词典监管活动的12.0版本进行编码。 __百分比以每组患者的总数为基础。 §在（相同）的交叉患者发生不良事件。 |
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4.2。探索性的标记
基线中CRP水平在两个研究组中均为正常(>3.0 mg/L表明未来心血管事件的风险增加[14];表格5)。与STAT相比，EZE +他汀类药物组患者在12周时CRP的中位水平显著降低2组。基线median IL-6 levels were normal (with >3.1 pg/mL indicating an increased risk of future cardiovascular events [15])。从数字上看，在接受STAT的患者中，IL-6在12周内进一步升高2而在EZE +他汀类药物组中，比例较低。两组患者的载脂蛋白B水平在基线时均升高(高危患者的最佳水平<0.80 g/L [9])。12周后，我们观察到两组患者的载脂蛋白B均有所下降。两种治疗方案的载脂蛋白A1相对不变。基线ApoB/ApoA1比率已经是最佳的(最佳比率< 0.8 [9)和进一步下降，尽管两组不显著。在EZE +他汀类药物组脂联素水平轻微升高，而在STAT组脂联素水平下降2组。瘦素水平在两个治疗组都有所上升，但在STAT组中更明显2组。除CRP水平外，两组在基线和12周时所有探查参数均无显著差异。
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| *对有资料的患者进行分析 * * Mann-WhitneyU独立样本或独立样本的非参数检验t-检验，根据分布评估与正态性的Shapiro-Wilk检验。 __对于参数不是正态分布，中位数而不是平均值应该是首选。 |
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5.讨论
南亚人是加拿大移民人口增长最快的群体之一。到2017年，他们可能会成为全国最大的少数民族，达到170万人。12,16]。与一般人群相比，南亚人有非常高的冠心病患病率，特别是在年轻的时候，没有传统的危险因素。这一人群中较高的CAD风险可能部分与较高的胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病患病率有关。就2型糖尿病而言，他们患这种疾病的可能性是白种人的3倍，而且与一般人群相比，这种疾病出现的年龄更小。12,17]。在南亚，积极的一级和二级预防策略是必要的，以解决与冠心病和糖尿病相关的高发病率和死亡率在这个民族。
虽然南亚人心血管事件和糖尿病风险的升高已经得到了很好的证明，但很少有研究研究该种族人群中降低风险的实际策略。在这个随机试验包括南亚加拿大建立CAD或糖尿病患者(高危病人),我们证明了一个策略使用ezetimibe 10毫克每日与他汀类药物治疗流行性流感减毒活疫苗是更有效的实现目标密度< 2.0更易与L在6 - 12周比翻倍他汀类药物治疗的策略。虽然没有统计学意义，但我们观察到EZE +他汀类药物组的总胆固醇、LDL-C、甘油三酯和总胆固醇/HDL-C的百分比变化在数字上更高。本研究对依折麦布治疗耐受性良好，不良事件发生率低。据我们所知，以前没有研究评估过南亚以依折米贝为基础的策略。
首个仅在南亚进行的降脂研究是瑞舒伐他汀在南亚的研究[18]。IRIS was a 6-week randomized open-label trial comparing rosuvastatin and atorvastatin in 740 South Asians with hypercholesterolemia (66% of the patients were at high risk for CHD with a National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III treatment goal of <2.6 mmol/L and 40% had diabetes). LDL-C decreased by 45% with rosuvastatin 10 mg versus 40% with atorvastatin 10 mg ()和by 50% with rosuvastatin 20 mg versus 47% with atorvastatin 20 mg (值不显著)。
高危患者在6周时，瑞舒伐他汀10和20 mg使42%和56%的LDL-C达到小于1.8 mmol/L的目标，而阿托伐他汀10和20 mg分别使18%和42%的LDL-C达到目标。未观察到瑞舒伐他汀10或20毫克组与阿托伐他汀20毫克组有更明显的差异反应。在非裔美国人和西班牙人中分别进行的他汀类药物试验也发现了类似的结果[19,20.]。所有不良事件的发生率约为30%，最常见的不良事件是肌痛、便秘、头痛和关节痛(均<3%)。因不良事件而停药的情况很少(2.4%瑞舒伐他汀和0.8%阿托伐他汀)。无患者出现肝功能障碍，只有1例服用阿托伐他汀的患者CK水平明显升高(>10XULN)。
他汀类药物在某些亚洲人群(主要是东亚人)的代谢和疗效可能发生改变[21]。提高响应东亚他汀类药物的潜在机制涉及到肝酶和药物转运的水平，他汀类药物的代谢基于遗传的差异。研究表明，他汀类药物降低剂量实现东亚患者剂量较高时观察到那些在白种人可比脂质改进[21]。2006年加拿大血脂异常准则，所有的亚洲人使用较低剂量的他汀类药物建议[22]。不同种族(实践)注册的加拿大人心血管风险和治疗前瞻性评估评估了他汀类药物在已确诊冠心病的南亚和高加索患者中的作用[23]。6周治疗后，阿托伐他汀20 mg/d对南亚(43%)和高加索(41%)患者的低密度脂蛋白(LDL-C)产生类似的降低，对南亚(19%)的高密度脂蛋白(HDL-C)和高加索(12%)的升高。辛伐他汀20 mg/d治疗6周，南亚患者LDL-C降低35%，高加索患者降低37%，两组HDL-C升高12%。这些结果表明，阿托伐他汀和辛伐他汀对南亚人和高加索人的LDL-C和HDL-C水平的调节程度相似。因此，2009年加拿大血脂异常指南不再建议南亚患者使用不同剂量[9]。
尽管他汀类药物被认为是治疗血脂异常的主要药物，但仍有一些高危患者无法单独使用高剂量他汀类药物达到目标LDL-C，或者他汀类药物治疗导致明显副作用。我们的研究增加了文献发现依折麦布+他汀是一种有效且耐受良好的策略[10,24]。虽然在我们的研究中没有进行专门的测试，但这种策略可能对无法耐受大剂量他汀类药物治疗(他汀保留疗法)的南亚人实现LDL-C目标非常有帮助。
5.1。探索性的标记
炎症在冠心病发生、发展中的作用日益被人们所认识[14,15,25- - - - - -27]。我们测量了6种可能与冠心病相关的血管标志物。在我们的研究队列中，载脂蛋白B升高，证实这些患者未来发生心血管事件的风险更高。在研究期间，在两个治疗组中，载脂蛋白B下降，这在接受降胆固醇治疗的患者中是可以预料的。2009年加拿大血脂异常指南建议载脂蛋白B作为LDL-C的主要替代靶点[9]。许多专家认为载脂蛋白B比LDL-C能更好地反映低密度脂蛋白治疗的有效性。广泛的载脂蛋白B测量仍然受到临床医生和大多数实验室的限制[9]。本研究中CRP基线水平正常，但在EZE +他汀类药物组患者中显著下降。这是否可以解释为依折麦布+他汀策略的差异抗炎潜力还需要进一步研究。ApoB/ApoA1比值在12周内也下降了，这在接受降胆固醇治疗的患者中是可以预料的。低脂联素水平和高瘦素水平与心血管风险增加有关[11]。虽然没有统计学差异，是在STAT中观察到更多的脂联素水平下降，瘦素以上升高2病人。我们的样本量小，很难从这些数据中得出明确的结论。
5.2。限制
由于招募的样本量小，我们的结果必须谨慎解释。虽然我们在几个重要的脂质参数上观察到显著的改善，但在随访期间，几个探索性指标没有显著的改变，这可能是由于研究没有足够的能力来检测这些差异。此外，对有风险的稳定门诊患者的评估可能限制了我们随着时间的推移识别这些标记物的巨大差异的能力。最佳基线ApoB/ApoA1比率可能是这方面的一个指标。开放标签研究设计可能会对不良事件的评估或报告产生偏差;然而，不良事件的发生率与其他主要涉及白种人的研究相当。由于所有受试者都在服用阿托伐他汀，所以我们不能评论其他他汀类药物联合依zetimibe的疗效。
在针对某一特定族群进行研究时，我们遇到了招募、登记、随访和保留等方面的挑战。具体来说，我们面临的挑战有:参与意愿、难以理解随机试验的概念、不服从，以及由于依赖年轻的工作家庭成员而缺乏前往诊所就诊的交通而退出。我们的经验导致我们无法招募到预期的样本量(登记的64名患者与最初计划的300名患者相比)，19%的辍学率突出了少数民族在临床研究中获得有意义的参与的一些困难，并降低了研究结果的外部有效性。少数民族的这些困难在文献中已有报道[28- - - - - -31]。的招聘和后续的新方法（如参观社区中心，并进行家访）的作用应该探索对此类病人，以提高他们在重要的研究列入。
6.结论
依折麦布联合给药和他汀类药物治疗的南亚裔加拿大人更可能的病人相比，增加一倍的他汀单一6周和12周的治疗后达到目标LDL胆固醇水平。依折麦布/他汀类药物联合治疗的安全性是相似的文献为其他患者人群的报道。
致谢
参与这项研究中心Sunnybrook健康科学中心，多伦多（马丹）多伦多东综合医院，多伦多（古普塔）;斯卡伯勒（Khithani）;斯卡伯勒（卡尔拉）;汤顿健康中心，奥沙瓦（纹波Dhillon博士）;米西索加（Arvinder格罗弗博士）;威廉·奥斯勒健康中心，布兰普顿（米兰Gupta博士）。INFINITY是由默克公司加拿大公司，柯克兰，魁北克，加拿大不受限制的经费资助的研究者发起的研究。
信息披露
该研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT00664469。
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