用于神经记录的晶体管的设计优化

摘要

神经元直接培养在开门场效应晶体管上产生一种混合器件，神经元-场效应晶体管。文献中报道的神经元-场效应管放大器电路采用神经元-场效应管换能器作为电流模式器件与跨阻放大器相结合。在这种配置中，换能器不提供任何信号增益，需要在放大电路外对换能器进行表征。此外，该电路需要一个复杂的偏置方案，必须对漂移进行补偿。在这里，我们提出了一个替代策略基于单级共源放大器的优化设计方法。的设计方法有助于神经元fet的电路表征，并提供了改进作为神经元fet换能器的晶体管工艺设计的方法。测试用例的仿真数据显示了晶体管设计的优化和显著增加的增益超过电流模式的实现。

1.介绍

晶体管代表了一种独特的换能器，因为它既能将一种能量转换为电信号，又能同时放大由此产生的信号。为了放大信号，必须选择正确的放大电路拓扑。一个聪明的设计师将优化放大器电路和晶体管作为迭代设计过程的一部分。据我们所知，目前还没有一个系统的方法来优化神经元- fet的晶体管结构和放大电路。这里提出的方法依赖于一种电路设计策略，该策略使用的是级反转方法，也称为方法(1- - - - - -3.］.这种技术最近在集成电路设计社区中获得了广泛的关注，因为它提供了用于降低功耗和旨在执行模拟信号处理的电路中的带宽最大化带宽的技术。

设计过程可能会因设计师控制下的参数而发生很大变化。印刷电路板级工程是用分立元件完成的。这些系统级工程师从一系列可用设备中选择元件，然后对其进行适当偏置。这是通过选择适当的DC（静态）来完成的操作点。使用分立元件的设计不允许设计者控制固有器件参数（即宽度、长度、氧化物厚度、迁移率等）。相反，集成电路工程师选择工艺技术，然后选择尺寸（宽度和长度）单个晶体管。然而，集成电路设计师很少控制用于制造晶体管的工艺。工艺设计对晶体管性能的影响可能非常显著。任何电路都将受益于工艺技术层面上应用的设计优化技术。在数字电路中，晶体管s通常针对低关断状态泄漏、高驱动电流和快速开关进行优化。对于模拟电路，晶体管优化取决于电路的功能。例如，相同的电路拓扑可以在晶体管设计级别针对速度或低噪声进行优化，但不能同时优化两者。

器件工程师通过调整材料参数、氧化物厚度和晶体管结来优化晶体管制造工艺。在这个级别上的设计优化可能是非常多样化的。典型的方法包括栅工程、氧化物工程、源漏工程、沟道和衬底工程。已开发的广泛的晶体管拓扑阵列的一个出色的调查在[4］.用作传感器的晶体管是优化设计的一个更为特殊的例子。通过制造晶体管结构并通过能量转换调节沟道区域的电场，晶体管换能器元件很容易制造出来。例如，在没有栅极的情况下制作晶体管并将其浸入溶液中，溶液中的离子电荷就会在通道上产生电势，调制流过器件的电流[5，6］.如图所示，如果神经元被培养在通道区域，门通常会驻留1，可以直接检测神经元的电生活性。以这种方式使用开放式栅极场效应晶体管首先提出[7，8]之后，一个神经元直接耦合到晶体管上[9］.包括神经元-场效应晶体管的发展和应用的优秀综述是[10- - - - - -13］.

神经元-硅混合晶体管代表了一个有趣的晶体管和电路设计优化案例。除了低噪声和高增益的要求，晶体管器件的尺寸是受限制的，不一定是可控的。晶体管大小的界限是由所研究的神经细胞的大小以及它们与沟道区域的结合程度决定的。较短的长度和较宽的沟道面积导致较大的内在增益晶体管。然而，对于神经元- fet，实际的宽度和长度是由附着在通道区域的细胞膜面积决定的。因此，一个大的电池可能只有一小块贴合到衬底足够近的膜，从而在晶体管沟道区域产生一个电势。有几种微结构正在研究中，以增加和控制细胞粘附底物的面积，但这些不会在这里回顾。

培养的神经元大小范围很大，从直径小到2μ米为黑腹果蝇(果蝇)神经元到大细胞(300μ米)从加州海兔（海蛞蝓）。常用于培养的哺乳动物细胞包括鼠形(大鼠)海马神经元μ培养的无脊椎神经细胞包括来自水蛭Medicinalis(水蛭)(60μm），椎实螺属Stagnalis（池塘蜗牛）（30-100嗯）[14),而螺旋Aspersa(土地蜗牛)(100μm)。因此，神经元-场效应晶体管的有效宽度和长度有一个上限由细胞大小决定，但实际上是由贴壁膜贴片面积决定的。在每种情况下，长度都应设定为最小值，以确保薄膜贴片覆盖整个晶体管长度，否则从源极到漏极的载流子流将无法被调制。晶体管长度的下限是由通道长度调制对固有增益的影响决定的。宽度设置为神经细胞将驻留的近似区域，希望在通道区域的宽度上形成一个显著的粘附斑块。

由于无法进入闸口终端，设计变得更加复杂。门区被神经元和电解质溶液所覆盖，因此不易获得。神经元-场效应晶体管最常见的应用是在阵列拓扑中同时感知多个神经元的响应。微电极阵列(MEA)是测量大量神经元的工业标准方法。神经元- fet提供了实现MEAs显著优势的可能性，因为电极必须完全被神经元覆盖以保证信号保真度[15］.由于神经元很少粘附在具有完美圆形足迹的基质上，在低密度神经培养中，短路到浴液是一个常见的问题。与MEAs不同的是，神经元场效应管可能能够记录换能器的一部分暴露在浴电位下，但在神经元场效应管阵列中，所有终端的栅极直流电位都是短路的。因此，单个晶体管的单独直流栅偏置是不可能的。这也意味着在栅极或栅极电阻上的去耦电容不能成为电路设计的一部分。其余的设计参数是一个相对狭窄的长度范围和对源和漏端子的访问。

第三个主要的设计挑战是缺乏稳定的阈值电压和固有的直流栅极偏置。众所周知，ISFET具有阈值电压漂移[16- - - - - -18］.漂移有几个来源，包括电介质的水化、离子渗透、培养条件下的电介质侵蚀，以及由于清洗和灭菌程序而暴露的电介质的磨损。漂移被认为是沟道区域介质层水化过程的一部分。在硅器件的顶部培养神经元可能会导致移动离子，如钠和钾，作为培养介质所需的部分，穿透门电介质。离子渗透到电介质中也可能引起阈值电压漂移[19］.还有一些证据表明[14这表明二氧化硅在生理盐水中在生理温度下被侵蚀。如果神经元- fet被重复使用，栅极氧化电容也可能通过清洗过程的侵蚀而改变。最后，由于金属-电解液电压电位和电解液-绝缘子偶极子电压之和沿神经元-场效应晶体管通道产生偏置电位[20.］.氯化银电极的典型值约为250 mV。

集成电路设计通常通过调整晶体管的宽度、长度、偏置电压和/或偏置电流来完成。假定晶体管具有稳定的阈值电压和固定的介质厚度。而在生物应用中使用的开门晶体管则不是这样。在使用神经元- fet的放大器设计中，尺寸限制于长度的选择，因此优化制造过程和提供偏置电流和放大的电路变得至关重要。

神经元FET代表一类特殊的离子敏感场效应晶体管（ISFET）。ISFET通常用作换能器，用于检测散装溶液中的离子浓度。在该应用中，ISFET和相关信号放大电路设计成在较慢的时间尺度（秒）上运行，并用于测量具有精确和线性度的离子浓度。在寻找设计灵感的ISFET电路拓扑中，有三个重要问题。首先，ISFET拓扑针对变换非常缓慢（秒）的信号进行了优化，而不是神经动作电位的0.5ms至2ms时间形象。其次，ISFET也没有对晶体管尺寸的约束，因此它们通常是大（宽度和长度），以提高闪烁的噪声性能。通常，反馈系统用于在参考电极处保持电位以改善线性度并增强相对变化的测量。对于该电路实现，ISFET必须保持在强的反转以提供线性输出。对每个ISFET放大器拓扑的拓扑和局限性的良好审查可以在[21.］.我们在这里提到了几个与神经元-场效应晶体管设计相关的案例。在文献中给出的几个例子中，ISFET换能器被用作电路元件。在[22.[介绍了一种具有调谐源电阻的简单公共放大器。该系统的问题在于提供栅极偏置系统的参考电极由使用负反馈回路直接控制漏极电流电位的运算放大器控制。这种架构使ISFET对材料电解质接口的变化不太敏感，对浓度的变化更敏感。前者是神经元 - FET的理想情况，后者为ISFET。提出了一种当前模式技术[23.］.这种方法使用复杂电路和参考FET (reFET)来保持线性。reFET是一种对离子浓度变化不太敏感的晶体管。由于不可能将reFET和神经元- fet放在接近的地方，并且在两个晶体管通道上有相同的贴片，在他们的设计中使用reFET的方法是有限的效用。

在最初关于isfet用于电原细胞转导的报道中，交叉耦合放大器被认为是一种放大信号的方法。这种结构的问题是，它不允许通过神经元fet的电流偏置，从而限制了设计区域。isfet的弱反转运算首次在[24.，25.并在随后的工作中得到发展。弱反转电路是为宽动态范围而设计的，而不是在狭窄范围内的灵敏度。然而，弱反转isfet和放大电路被应用于电路单元的开发，该电路单元用作更大电路的一部分，用于检测沿轴突和轴突的动作电位传播，见[26.］.这种拓扑结构使用了相当大的像素，用于记录神经束。用于神经元场效应晶体管记录的最常见的放大器拓扑是晶体管偏置产生小于单位的增益的跨阻放大器，如图所示2，如[9］.该电路采用神经元场效应晶体管作为电流源，输出馈送到跨阻放大器。这样做的问题是，以这种方式操作的传感器有一个小于单位增益。由于晶体管工作在强反转区，它是一个低阻抗源。由低阻抗源驱动的跨阻抗放大器的噪声增益远高于等效电压反馈放大器的噪声增益。此外，以这种方式操作需要源极和漏极的电压偏置，栅(浴)电极固定在地。为了用参数提取程序来测量增益和阈值电压的变化来表征晶体管，必须去掉这个偏置网络。这是一个问题，因为阈值电压和介电特性的变化会影响传感器的性能，如前所述。

在下一节中，我们将介绍一种方法，在不直接访问门终端的情况下表征神经元场效应晶体管。这种表征策略必须考虑来自参比电极和介质层的电位偏移。在这个表征过程中，包括来自参比电极的偏置。所用的方法与其他方法不同在该过境频率下的设计方法(）不考虑。神经信号远低于大多数晶体管和单级放大器的上频率限制。表征过程驱动增益稳定的公共放大器拓扑的设计。公共源退化放大器是一个优异的选择，因为它提供的增益稳定，简化允许调谐电路部件和偏置控制。将该设计与电流跨阻抗拓扑进行比较。包括噪声的一阶评估。

2.方法论

在这里，我们概述了一个有助于电路设计过程的晶体管表征过程。该方法提供了在晶体管处理和电路水平上改善神经元- fet放大器性能的方法。在第一部分中，描述了神经元场效应晶体管的表征过程。提取的参数是设计所需的，它们提供了改进开门神经元场效应晶体管运行的策略。偏置的引入了优异图，以确定用于偏置峰值增益和低噪声操作的理想漏极电流和栅极电压对。在第二部分中，反馈用于稳定公共源放大器的AC和DC增益。设计流程的验证在存在阈值电压漂移时显着，具有足够的带宽进行放大，以及低谐波失真。根据对设计流程分析的洞察力，在本节末尾概述了多种系统改进机会。

2.1。制造装置的表征

在神经元-场效应管中，晶体管的固有性能可能会有显著的变化。原型晶体管通常采用实验工艺制作，与商业生产工艺制作的晶体管相比，其变异性更大。在操作过程中，漂移对阈值电压有未知的影响，氧化电容也可能是可变的。因此，一个简化的策略提取晶体管性能曲线是至关重要的。此外，应该修改设计策略，以使用简化的提取程序中的数据。本文提出的设计方法只需要两个参数和一个参考图。他们是;中反转漏极电流和通道长度调制参数，［]，或输出电阻，．提取的跨导效率曲线然后允许确定栅极偏压点。谨慎地提取阈值电压，，以及跨导参数，，由于漂移和介电变化而记录变化。通过短路源极端子和将电压源施加到漏极端子以及测量电流的扫描电压以及扫描电压来提取跨导参数和阈值电压。数据被绘制为与．测试电路及结果曲线如图所示3.．计算为

和估计为直线与截距，使用的标准坡度截距形式为；因此阈值电压可以计算为

这允许确定晶体管性能参数和．电化学电位在阈值电压中引入了位移误差。因此，偏移量成为系统设计的一部分。或者，也可以测量将器件作为MEIS(金属电解液绝缘体半导体)电容器处理的本体和参考电极之间的电压偏移量。由于没有灵敏的校准电容电压表，需要将晶体管从工作电路中移除，电压扫描法更有实用价值。实际上，当排水流增大时，坡度会发生显著变化。然而，提取例程是在感兴趣的操作区域执行的。在这个区域，数值比较稳定。

另一个使设计生效的关键参数是输出电阻，．这是通过测量信道长度调制效应来确定的。测试是通过测量漏极电流对漏极电压的栅极电压。然而，在每个固定的宽度和长度处，输出电阻随栅极电压和外加漏极电压的变化而变化。因此，在测量输出电阻之前，需要确定晶体管的偏置点。输出电导是通道长度、门源电压和漏源电压的复杂函数。在中度反演开始时达到最大值，然后在弱反演阶段趋于稳定。

使用功绩的数字，如图所示5，跨导效率和漏极电流之间的关系更容易理解。偏置深度到弱反转区域的晶体管单位电流增益最大，但驱动电流很低。根据，最小可接受的驱动电流可以从产生一个全摆输出通过一个典型的旁路电容的电流确定

在强反转的晶体管单位电流增益较小，因此增益增加的同时，噪声、功耗和驱动电流要求也增加。一个好的折中方法是在两者之间进行过渡，即所谓的适度反转。中反转也描述了高输出电导的区域。补充图4，另一种理解固有增益和输出电阻之间关系的方法是绘制与（未显示）。这两种方法都表明，在中等反演区域，在弱反演开始时，在固定宽度和长度下达到最大增益。

反转系数可以直接测量，通过进一步表征晶体管和提取一个过程相关的值称为比电流。不需要为逆变系数确定一个准确的值，可以扫描二极管连接的晶体管的漏极电压，并可以检查图中弱逆变和强逆变之间的过渡，如图所示5通过二极管连接晶体管并扫描漏极电压进行测量，同时监测漏极电流，收集的数据与估计输出电阻的数据相同。漏极电流相对于漏极电流的变化率(与）用对数绘图的漏极电流绘制而言，如图所示6．这种方法来自

由于如此简化了提取偏置点的过程，因此可以通常作为测量过程的一部分进行定期执行，以便考虑阈值电压和偏移电位的显着变化。

2．2.放大器拓扑的选择

通常情况下,在设计电压不是用来控制反转的水平，而是精确地控制漏极电流。在神经元场效应管设计中，漏极电流由于泄漏电流和固有变化而难以控制。反馈网络是放大器设计的一部分，可以用来减轻晶体管运行中的变化，并将晶体管保持在一个适度的反转状态。使用这种技术可以补偿参考电极的电化学电位产生的偏置、电解质-半导体界面产生的偏置以及漂移的任何影响。从图中确定漏极电流偏压点7允许正确的直流栅极电压偏置，使晶体管保持在适度的反转状态下运行，并随后驱动放大器电路偏置网络的设计。这个优点是通过短路栅极和漏极，测量漏极电压，同时扫描漏极电流而产生的。漏极电压和与掠漏电流的关系。注意，在不同的电压偏置值上，中度反转区域保持稳定。如果电压偏置为正，则弱反转区域不可用。

有三种基本的单晶体管放大器。它们是共源、共漏和共门拓扑。由于神经元产生的电流非常小(nA到pA)，因此它们不适合用于低输入阻抗放大器，如共门放大器。共漏放大器不适合设计，因为增益通常小于1，输出电阻低。只有共源放大器(图8)提供高阻抗信号源的高阻抗输出增益。使用源退变电阻提供了额外的好处，因为偏移电压变得不那么重要，所以小的变化被缓解。

选择旁通电容器以在带宽中的信号覆盖典型的神经信号（约500Hz-10kHz）。使用标准尺寸组件这是一个电容器大小为1 μF和为源电容。基本上，旁路电容在最低工作频率(100hz)的阻抗应该远远小于源电阻的电阻(一般要小10倍)。选择源电阻后，可使用

这反过来又驱动了设备的当前需求。反馈被用来降低增益和在更大范围内稳定电路。所使用的估计是用来设置的等于输出电阻除以10。这使得漏极电阻成为输出电阻的主要影响因素，，从而减小输出电阻的微小变化。然后，通过使用一个值来选择该值，该值在两个方向上分布相等的电压，和神经元场效应晶体管。这就产生了以下的设计关系:

然后,

简化,

结果是通常比．由于直流本征晶体管增益，、方法作为变得很大总直流增益可估计为（）并且通常少于1.交流收益，相比之下，将接近由于旁路电容短路出AC信号。如果晶体管长度足够长然后更大意味着更大的可以在电路中使用，总电路增益可以更大。此外，如果 然后从增益方程中去掉，从而使系统对由于过程变化导致的变化（即，长度和CLM效应的变化）。总的来，电阻器源退化使整个系统通过提供反馈来更稳定。约束是晶体管长度必须足够短，以提供足够的驱动电流来驱动旁路电容，但足够长以减轻信道长度效应。还具有减轻不稳定环境影响的效果．作为趋于无穷,就等于．这意味着在改进K的过程中成为主导和改进_n对整体性能有重大影响。

3.结果和分析

增益和失真的确定为评估设计稳定性提供了有价值的指标。

3.1。获得

数字9清晰地显示出一个稳定的增益约为10。此外，在±0.5 V的阈值变化范围内，增益变化小于3 dB。

３.２．失真

畸变如图所示10在感兴趣的整个信号带宽内保持均匀。峰值为1 kHz是由于输入测试矢量。一次谐波出现在3 千赫。

３．３．噪声的影响

噪声分析揭示了这种放大器拓扑结构的有趣特性。普通源晶体管的电压热噪声为

电流的热噪声

这意味着，如果晶体管要在栅极放大电压信号，晶体管的跨导必须最大，如果晶体管作为电流源输入，则跨导必须最小。源简并共源放大器的热噪声为 不包括旁路电容。这意味着在直流时，源退化共源放大器的噪声大于简单共源级。然而，在输出端旁路电容阻塞直流信号，在交流端旁路电容短路．效果是没有直流噪声传递给放大器，并且交流热噪声等同于没有源退化的公共源放大器。神经元FET通常用作电流源输入到跨阻抗放大器，但这种配置不提供放大或直流阻挡。通过最大化增益并使用神经元FET作为电压放大器，可以实现改进。

噪声是具有小信号的重要问题，这在神经元FET中尤其如此，其中信号如此高度衰减。问题很好地审查了[28.］.isfet的工作主要是噪声，神经元- fet也是如此。神经元与晶体管间粘附的奈奎斯特噪声是另一个重要噪声源[29.］.首先介绍了一种基于斩波放大的噪声效应来缓解基于斩波放大的替代策略30.，但测量结果并不确定。给出了门相关谱噪声密度

在哪里氧化层的电容是多少，是氧化物陷阱的数量，晶体管的宽度是多少μm,晶体管的长度合适吗μm,在Hz的频率。已经知道，增加的宽度和长度增加了较低的噪音;然而，这些变量受到使用晶体管作为神经元场效应晶体管的限制。对公式的评价表明，当所有其他变量保持不变时，氧化物电容的显著增加对栅相关谱噪声密度有显著影响。在[28.，作者还认为，增加氧化电容将导致降低噪音。在我们的实验室，我们已经开始探索用于神经元- fet的高k膜[31.- - - - - -34.］.

4.High-k门电介质

除了电路拓扑结构，晶体管的制造还可以优化。一些实验室报告了晶体管级设计优化的例子。这些包括在栅极上使用高k电介质。除了预期的噪声增强外，高k电介质也可以提高跨导效率。这反过来可能导致更高的单位面积增益，这是神经元fet的重要设计边界。在这两种情况下，跨电导优值都是评估工艺技术的有价值的设计和诊断工具。图中显示了一个使用本文提出的方法评价薄和厚氧化物和短和长的器件的例子11．

4．1.离子渗透到栅极电介质的影响

Wallrapp和Fromherz [35.]提出使用高k电介质，如HFO₂和TiO₂作为介电（氧化物）层，以防止氧化物层的离子渗透。但是，有一些证据表明具有高k电介质的ISFET仍然展示漂移[36.］.提出了HfO的电容测量₂和TiO₂用电解质-氧化物-半导体(EOS)结构测量了厚度从50到190 Å的薄膜。这表明没有离子从电解质渗透。2006年，Meyburg等人[37.，38.使用N沟道和P沟道MOSFET记录来自胚胎大鼠心肌细胞的细胞外信号，并使用与COHEN使用的延伸栅极感测区域相似的延伸栅极感测区域39.，40.］.感应氧化层厚度为70 Å₂. 在长达两小时的暴露时间内，传感器未显示轻金属离子穿透的效果。2007年，Meyburg等人[41.，42.]扩展了他之前的工作，使用完整的CMOS工艺，该工艺具有2- 5位解码器，能够处理32 × 32传感器阵列。2004年，Cohen等人[39.能够测量细胞外电压信号aplysia.采用浮动栅耗尽型MOS晶体管。传感区域由420Å厚的SiO组成₂从晶体管的多晶硅栅极延伸。感测区域的分离和有源通道减少了离子污染从组织培养的影响，并允许感测尺寸通道的设计与通道尺寸的设计分离。耗尽模式晶体管（通常开启）不需要DC偏置来记录神经信号。2006年，科恩等人。［40.]使用这个记录系统来显示神经元的形态控制所测量的场电位的形状aplysia.神经元。该系统在2008年再次使用[43.来证明对神经元施加机械压力可以增加记录的信噪比。这些例子代表了进一步研究的重要途径。

结论

神经元直接培养在开门场效应晶体管的顶部，产生一种混合器件，神经元-场效应晶体管。这代表了一类特殊的离子敏感场效应晶体管(ISFET)。与isfet相比，神经元- fet在操作机制上有显著的差异，这导致了不同的设计边界。这些差异需要专门设计的放大电路来放大来自神经元fet的信号。

因此，我们提出了一种优化电路的方法，该电路包括一个用作记录神经活动的传感器的晶体管。该过程不依赖于晶体管，并将受益于物理晶体管器件的设计优化技术电路设计者可以优化晶体管设计作为设计流程的一部分。使用这种技术，我们能够找到一个足够长的晶体管长度，以提供一个合理的输出电阻，使它可以独立于器件阈值电压变化和测试设置固有的限制，并足够短，以驱动旁路电容器。测试用例的模拟数据显示了对变化的容忍度，与典型实现相比，增益显著增加。

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