范可尼贫血的分子、遗传和诊断聚焦

85年前，Guido Fanconi医生描述了一个家庭，有三个兄弟患有小头症、皮肤色素沉着、睾丸发育不全，他们在5岁到7岁之间患上了致命的贫血症。1，2］.自1931年以来，具有这种临床特征的患者被归类为范可尼贫血(FA)。迄今为止，这种疾病的诊断，正如我们所知，可以表现为不同的临床表现，是基于增加染色体断裂对DNA交联剂的反应。

除贫血外，FA患者高度易患白血病、头颈部鳞状细胞癌和妇科癌症[3.］.FA是由15个不同基因中的一个的双等位基因或X染色体连锁突变引起的，其中8个基因产物(FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL和FANCM)形成一个核核心复合物，必须是完整的，才能泛素化FANCD2和FANCI。泛素化的FANCD2/FANCI异源二聚体随后与下游FA蛋白(FANCD1/BRCA2、FANCJ/BRIP1、FANCN/PALB2、FANCO/RAD51C和FANCP/SLX4)功能性相互作用，介导DNA损伤反应[4］.

本特刊提供了广泛的科学论文和综述，详细检查了诊断FA的技术，FA蛋白功能的分子和遗传机制，各种临床表现的全面细节，研究该病的新模式系统，和潜在的新治疗方法。三篇论文描述了通过染色体断裂分析和多重连接依赖探针扩增(MLPA)的突变检测和基于pcr的Sanger测序(或下一代测序)诊断FA的相关方面。当有证据表明有创始者效应时，就应该采用检测突变的策略，并对相关家庭进行遗传咨询。创始者效应会导致某一特定群体中常见突变的高流行率。在这一期特刊中，Y. de Vries等人提供了FA-C患者的证据FANCC荷兰和加拿大曼尼托巴门诺派人群中的c.67delG突变源自一个共同的创始者。

FA研究的一个障碍是相对缺乏一个真正反映FA造血缺陷严重程度的小鼠模型。在J. H. E. Verhagen-Oldenampsen等报道的数据中，以ercc1缺陷小鼠作为fa样骨髓衰竭模型。虽然没有ERCC1在FA患者中检测到ERCC1突变，ERCC1与FANCP/SLX4相互作用，并具有链间交联修复功能[5， FA/BRCA途径识别和修复的关键类型的DNA损伤[6)(图1)．

图1

FA通路概述示意图。FA途径的作用是维持基因组的稳定性，以响应停止复制叉，特别是在链间DNA交联(ICLs)的背景下，共价连接DNA螺旋的两条链。FANCM传感器复合物检测到复制停滞，并触发rad3相关蛋白激酶ATR的激活，导致多个FA蛋白磷酸化。FANCM成为包括FANCL E3泛素连接酶在内的其他FA核心复合物蛋白的对接平台。核心复合物通过单倍化(Ub)激活ID复合物的两个成员，FANCD2和FANCI，促进ICL修复。切口复合体包括FANCP/SLX和ERCC1，是解决交联的关键。修复和复制叉的重启通过翻译合成(TLS)和同源定向修复(HDR)进一步完成，涉及BRCA2/FANCD1、PALB2/FANCN和RAD51C/FANCO。

本期刊的另一组论文提供了详细和全面的科学综述，涉及多种临床和分子方面的疾病，新的模型系统，和潜在的未来治疗方法。首先，m.d. Milsom等人的综述详细介绍了fa相关的造血干细胞生物学缺陷和导致的骨髓衰竭。与克隆进化和白血病转化相关的FA染色体畸变是S. Meyer等人综述的重点．T. Kaddar和M. carau综述了近年来由于FA途径在DNA修复中的作用而被忽视的FA蛋白功能方面。C. Hodson和H. Walden的文章对FA核心复合物的蛋白质相互作用和功能等方面进行了全面的综述，而mr . Jones和A.M.的文章则对FA核心复合物的蛋白质相互作用和功能进行了综述Rose着重介绍了一种相对较新的FA模型系统——蠕虫的利用秀丽隐杆线虫。他们研究了与FANCJ功能同源的DOG1和FANCD2在链间交联修复中的功能。为了总结这一特殊问题，Jenkins等人总结了在生成和利用FA途径抑制剂作为新型抗癌疗法方面所做的努力。

在分子、细胞和临床水平上理解FA的巨大进展在本期特刊中展示了，这对受FA影响的人产生了很大的影响，但也对血液学、癌症和发育生物学研究做出了巨大贡献。取得这样的成绩,在很大程度上通过密切的科学家之间的相互作用,临床医生和病人,不仅提供一个足智多谋的平台来交流和刺激,但也不断提醒他们的目标research-aiming理解生物学为了让家庭与足总建设一个更加充满希望的。

英国范可尼霍普的鲍勃·达格利什的足总患者支持小组
FA患者虽然在每个国家的人数相对较少，但幸运的是，有一些强大的家庭支持团体在国际基础上协调他们的活动，以确保采取一致的方法支持研究。成立时间最长的组织是美国范可尼贫血研究基金(FARF:http://www.fanconi.org.uk/)负责资助大量的研究超过20年。同样在同一时期存在的还有德国范可尼贫血援助协会(Deutsche Fanconi-Anämie-Hilfe e.V)。http://www.fanconi.de/)，一直积极参与国际范围内的长期研究计划。最近成立的英国组织Fanconi Hope (http://www.fanconi.org.uk/)一直通过FARF科学顾问委员会的赞助，为FARF选定的英国研究项目提供研究支持。
Fanconi Hope和FARF还赞助了一个国际FA基因治疗工作组，该工作组目前已经成立了三年，旨在通过协调国际范围内的活动，加速从研究到FA患者的基因治疗试验的过渡。FA患者及其家人和朋友对本次研究的资金筹集负有很大的责任。这对那些受影响的人来说是非常有益的，因为这让他们相信他们可以做出改变，如果不是对当前这一代FA患者，那么至少是对下一代有益的遗产。

劳拉·e·海斯
斯特凡•迈耶
亨利·j·范·德·弗鲁特

参考文献

S. Lobitz和E. Velleuer，《Guido Fanconi (1892-1979): a jack of all trades》，自然评论癌症，第6卷，第2期11，第893-898页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
范可尼(G. Fanconi)，《熟悉的，幼稚的，狼人与宪法》(perniziosaartige Anamie)。[家族性婴儿恶性样贫血(恶性血象和体质)]Jahrbuch毛皮Kinderheilkunde1927年第117卷，第257-280页。视图:谷歌学者
P. S. Rosenberg, M. H. Greene，和B. P. Alter，“范可尼贫血患者的癌症发病率”，血，第101卷，第1期。3，页822-826,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
J.Soulier，“范科尼贫血，”血液学/美国血液学学会教育计划。美国血液学教育计划， vol. 2011, pp. 492-497, 2011。视图:谷歌学者
S. Fekairi, S. Scaglione, C. Chahwan等，“人SLX4是一个Holliday连接分解亚基，结合多种DNA修复/重组内切酶，”细胞第138卷第1期1，第78-89页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
A. J. Deans和S. C. West，《DNA链间交联修复与癌症》，自然评论癌症，第11卷，第5期。7, pp. 467 - 480,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者

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