一个的 贫血 2090 - 1275 2090 - 1267 Hindawi出版公司 650730年 10.1155 / 2012/650730 650730年 编辑 分子、基因诊断关注Fanconi贫血 海斯 劳拉E。 1 迈耶 Stefan 2 van de Vrugt 亨利·J。 3 1 血液学和肿瘤学部门 医学院的 俄勒冈健康与科学大学 3710年西南美国退伍军人医院的路 R&D-2,波特兰 或97239 美国 ohsu.edu 2 白血病干细胞和蛋白质组学实验室和儿科和青少年肿瘤 曼彻斯特大学 曼彻斯特皇家儿童医院和克里斯蒂NHS信托基金会 曼彻斯特学术健康科学中心 曼彻斯特M20 4 bx 英国 mahsc.ac.uk 3 的生理应激反应 荷兰癌症研究所 Plesmanlaan 121 1066 CX阿姆斯特丹 荷兰 nki.nl 2012年 02 10 2012年 2012年 26 06 2012年 26 06 2012年 2012年 版权©2012劳拉·e·海斯等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

八十五年前Guido Fanconi博士描述一个家庭三个兄弟头小畸型,皮肤色素沉着过度,睾丸发育不全,开发了一种致命的贫血5和7岁的( 1, 2]。自1931年以来,这种独特的组合患者临床特征的分类有Fanconi贫血(FA)。到目前为止,这种疾病的诊断,我们知道可以用各种临床表现明显,基于增加染色体断裂DNA交联剂的反应。

除了贫血,FA病人高度倾向于白血病,头颈部鳞状细胞癌和妇科癌症( 3]。FA是由biallelic或者X chromosome-linked突变在15个不同的基因之一,八的基因产物(FANCA、FANCB FANCC, FANCE, FANCF, FANCG,芳珂,和FANCM)形成一个核心复杂,必须完整ubiquitinate FANCD2 FANCI。的ubiquinated FANCD2 / FANCI异质二聚体然后加功能与足总蛋白(FANCD1 / BRCA2, FANCJ / BRIP1 FANCN / PALB2 FANCO / RAD51C和FANCP / SLX4)调解DNA损伤反应( 4]。

这个特殊的问题提供了一个广泛的科学论文和评论,检查的详细技术诊断FA,足总蛋白质功能的分子和遗传机制,综合不同临床表现的细节,这种疾病的新模型系统研究,和潜在的新疗法。三篇论文描述FA相关方面FA诊断使用染色体断裂分析和突变的检测多路复用ligation-dependent探测器放大(MLPA)和pcr桑格测序,或下一代测序。策略来检测突变和涉及家庭的遗传咨询应适应当有证据表明奠基者效应,从而导致高发病率的常见突变在一个特定的人口。在这个特殊的问题,y de Vries等人提供证据表明FA-C患者 FANCCc。67delG mutation in the Dutch and Canadian Manitoba Mennonite populations originate from a common founder.

一个障碍FA研究相对缺乏的小鼠模型,真正概括FA造血缺陷的严重程度。在数据报告的j·h·e·Verhagen-Oldenampsen et al ., Ercc1-deficient小鼠作为模型FA-like骨髓衰竭。虽然没有 ERCC1突变检测在足总病人,ERCC1在interstrand与FANCP / SLX4和交互功能交联修复( 5),DNA损伤的关键类型识别和修复的FA / BRCA途径[ 6)(图 1)。

FA途径的原理概述。FA途径在应对经营维持基因组稳定复制叉停滞不前,尤其是在上下文中interstrand DNA交联(民)共价连接的两股DNA螺旋。复制停滞FANCM传感器检测到的复杂和触发器Rad3-related蛋白激酶的激活ATR,导致几个足总蛋白质的磷酸化。FANCM成为对接平台其他FA核心复杂蛋白质包括芳珂E3泛素连接酶。复杂的激活这两个核心成员的身份复杂,FANCD2和FANCI monoubiquitination(乌兰巴托)促进ICL修复。切口复杂包括FANCP /基金和ERCC1解决交联是至关重要的。修复和复制叉重启进一步使用translesion完成合成(TLS)和homology-directed修复(HDR)涉及BRCA2 / FANCD1 PALB2 / FANCN, RAD51C / FANCO。

另一组论文这个问题提供详细和全面的科学评论不同的这种疾病的临床和分子方面,新模型系统和未来潜在的治疗方法。首先,审查通过m·d·米尔逊等人细节FA-associated缺陷骨髓造血干细胞生物学和合成失败。FA染色体畸变与克隆进化和白血病相关的转换是由s . Meyer审查的重点等 。t . Kaddar和m . Carreau审查方面的足总蛋白质功能放在影子最近关注英足总在DNA修复途径的作用。本文通过c·霍德森和h·沃尔顿蛋白质交互和功能的全面审查方面英足总核心复杂,而审查通过核磁共振琼斯和点玫瑰侧重于利用一个相对较新的模型系统FA,蠕虫 秀丽隐杆线虫。他们检查DOG1的功能,功能直接同源FANCJ, FANCD2的interstrand交联修复。结论的特殊问题,詹金斯等人总结,努力创造和利用FA途径抑制剂作为新型抗癌疗法。

很大的进步在理解FA在分子,细胞和临床水平见这个特殊问题已经产生了重大影响人们受到英足总,还有一个巨大的贡献血液学,癌症和发育生物学研究。取得这样的成绩,在很大程度上通过密切的科学家之间的相互作用,临床医生和病人,不仅提供一个足智多谋的平台来交流和刺激,但也不断提醒他们的目标research-aiming理解生物学为了让家庭与足总建设一个更加充满希望的。

足总病人支持团体由鲍勃•Dalgleish Fanconi希望,英国

FA的病人,虽然在每个国家的数量相对较少,幸运的是有一些强大的家庭支持团体协调他们的活动在国际的基础,确保一个连贯的方法来支持研究。最长的建立集团、美国俄Fanconi贫血研究基金会(FARF: http://www.fanconi.org.uk/)负责赞助20多年来大量的研究。也存在在一个类似的时期,这家德国集团德意志Fanconi-Anamie-Hilfe汽车。(Fanconi贫血援助协会: http://www.fanconi.de/),一直积极参与国际规模的长期研究项目。最近成立的英国组织,Fanconi希望 http://www.fanconi.org.uk/)一直支持研究通过FARF科学顾问委员会的支持下,英国由FARF研究项目选择。

Fanconi希望和FARF还赞助国际足总基因疗法工作组,已进入第三年,旨在加快从研究过渡到基因疗法试验对FA病人通过协调活动在国际规模。FA的病人,他们的家人和朋友都在很大程度上负责为本研究筹集资金。这是那些受影响的好处,因为这能让他们相信他们可以改变,如果没有当前代FA病人至少作为一个遗留的下一代。

劳拉·e·海斯 斯特凡•迈耶 亨利·j·van de Vrugt

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