椰子纤维缝合线和罗望子籽凝胶联合脱水人羊膜在大鼠创面手术中的应用

摘要

今天，有超过2000种不同的生物材料用于不同的医疗应用，但没有一种生物材料是100%适用于所有人的。椰子纤维广泛使用，但尚未被测试为安全的天然缝合线替代品。未成熟的椰子纤维是不可吸收的，当与脱水的人羊膜(dHAM)结合使用时，对伤口和开放性伤口有效。制备未成熟椰子纤维、罗角籽多糖(TSP)和dHAM对大鼠创面愈合的影响。TSP可增强人皮肤细胞的细胞活力、增殖和迁移，并可单独或与dHAM联合治疗伤口。一种无抗生素的人类羊膜与完整的上皮、罗角籽多糖和未成熟的椰子纤维的组合提供了更快的伤口愈合。11例的伤口愈合明显更高^th根据Wistar大鼠最初的10 mm穿刺活检手术与对照组进行比较。组织学检查显示真皮边缘增厚，中性粒细胞浸润增多。在实验组的切除皮肤组织中，真皮中胶原沉积均匀，再次证明了该程序的实用性。本研究标志着将TSP凝胶与具有创面愈合潜力的“智能贴片”结合使用，这将鼓励进一步研究结合动植物生物材料制作的智能贴片。

1.介绍

伤口愈合是损伤组织自然而复杂的组织恢复过程，涉及损伤部位释放的生长因子和细胞因子。慢性疾病和药物抑制愈合过程等原因可能导致伤口愈合延迟或受损[1］．具有伤口愈合特性的药用植物已用于治疗急性和慢性伤口30年[2，3.］．自古以来，世界人口中有70%至80%的人依靠药用植物治疗各种疾病[3.］．由果胶和胶原蛋白制成的伤口敷料可促进伤口愈合，但价格昂贵[4］．对伤口愈合有效的天然化合物的鉴定将有利于伤口的管理，以一种经济有效的方式。

目前的研究主要是将植物材料和生物膜作为生物相容性的生物材料用于创面愈合。椰子纤维在印度有很多，有不同的用途。这项研究的范围是提出这种未成熟的椰子纤维的新用途，以及其他生物材料的新组合，用于切口和开放性伤口的愈合研究。由于木质素的存在，绿椰子的椰子纤维不成熟且坚韧[5]和生物可降解半纤维素和纤维素的存在，有助于伤口愈合[6，7］．椰子纤维材料从来没有被认为是一种缝合线，也没有被用作一种更便宜、更安全、经济上可行的、容易获得的缝合线材料。这种绿色的，可替代的，不可吸收的缝线(印度专利号:298076)与商业的不可吸收缝合线如prolene, silk，和nylon相比是有效的。

Xyloglucans的Tamarindus籼稻L。目前已探索其伤口愈合的特性，单独或联合通过增强细胞活力、增殖和人类皮肤角质形成细胞迁移愈合伤口[8］．木葡聚糖是罗望子仁的主要成分，富含木糖和半乳糖基取代基。由于其机械性能，在水凝胶生产、薄膜、缓释给药等方面有广泛的应用[9］．木葡聚糖在植物细胞壁中大量存在，包括(β1⟶4)与木糖取代的d-葡聚糖，主要由于粘蛋白样结构而具有粘粘特性，属于多糖组，称为半纤维素[10］．木葡聚糖的黏附特性使其可以作为具有抗菌特性的粘合剂使用，以防止细菌的粘附和入侵[11］．当通过吸附和预吸附将木葡聚糖引入纳米纤维纤维素(NFC)以加强NFC时，显示出最高的吸附、强化、促进细胞生长和伤口愈合增殖[12］．

半纤维素膜已被证明具有止血、吸收和杀菌作用，并在患有带状疱疹感染的白血病患者中显示出有效的上皮伤口愈合[13］．与对照组相比，蜂蜜与乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和琼脂溶液结合的天然水凝胶具有显著的伤口愈合效果。经组织病理学证实，水凝胶可减少伤口大小，由于液体吸收率高，推荐用于烧伤损伤[14］．此外，多孔水凝胶(尺寸:32.8-101.6μM)由具有良好力学性能的壳聚糖和木葡聚糖混合而成，通过添加木葡聚糖提高了壳聚糖的性能，而不影响其对伤口敷料的抗菌活性[15］．因为木葡聚糖对伤口愈合有积极作用[16，木葡聚糖水凝胶可以表现出伤口愈合作用，也可以作为缓释药物的载体来帮助愈合。本研究重点从罗望子仁中提取并鉴定由木葡聚糖组成的多糖，通过环氧氯醇交联制备创伤凝胶，为有效、经济的创伤愈合剂的干预提供平台。

人羊膜(HAM)已被证明是一种良好的伤口治疗材料来源[17，因为它能诱导再上皮化，同时具有抗血管生成和抗菌特性。人羊膜(HAM)缺乏免疫原性，并作为生长、粘附和迁移的基质[18］．HAM的伤口愈合能力说明了生长因子如EGF、KGF和HGF的存在，以帮助伤口愈合[19］．本研究使用的三种生物材料均为生物废弃物，对创面愈合具有积极的作用，本研究将对新型生物材料的鉴定产生很大的影响，这种新型生物材料可以相互结合，提供高的愈合效率。

本研究采用植物和动物生物材料来治疗割伤和开放性伤口。数字1说明了未成熟椰子纤维、罗角籽多糖和脱水人羊膜(dHAM)的制备，以测试大鼠创面愈合。利用植物和人体组织组合进行伤口愈合和管理，使这项研究在其属性上新颖，以前没有进行过或报道过。

2.材料和方法

2．1．未成熟椰子纤维的制备及物理参数评价

2．1．1．未成熟椰子纤维缝合线的制备

将绿色椰子的纤维从坚果的壳中取出，在水中浸泡24至48小时，使纤维分离成几股。然后将纤维束浸泡在70%异丙醇中脱色5小时，并在40 - 50℃的热风烘箱中烘干1小时。

2．1．2．用通用试验机(UTM)测定椰子纤维的拉伸强度

每一根纤维的厚度(以直径计)用百分表测厚。纤维的平均直径(n= 3)，以确定拉伸强度。将每根纤维插入万能试验机，确保两端对称夹紧，使张力均匀分布在截面上。将测压元件的值设为零，移动手柄的速度为10 mm/min。在整个测试过程中，测试长度的变化被记录下来，并一直持续到测试样品破裂。三种薄的和厚的未成熟椰子纤维样品被拿来与脯氨酸缝合线和丝缝合线作比较[20.］．

2.1.3。椰子纤维、脯氨酸和丝线缝合对大鼠的保肤作用

选用14只SD大鼠，用氯胺酮和氧拉嗪麻醉，适应7天。实验动物随机分为两组，每组7只。组1用薄椰子纤维与prolene缝合线进行比较。第2组用厚椰丝缝合线作对照。

无菌条件下，在实验大鼠背部平行做两道3.5 cm全层皮肤切口。立即用4条简单的缝线缝合切口(图)2)．吸入二氧化碳处死大鼠。分别于24、48、72、96、120、144和168 h (n= 1 /组/时间点)。组织病理学分析采用苏木素-伊红、Azur、PAS和van Gieson染色片进行。

2．2．TSP凝胶对Wistar大鼠创面愈合能力的影响

实验选用体重在200 - 250克左右的雄性Wistar白化大鼠(90日龄)。动物(n= 3)以标准的实验室饲料颗粒形式喂养，大鼠有饮水和自由饮水。肌内注射氯胺酮(40 mg/kg体重(b.w)和噻嗪(15 mg/kg体重)，大鼠背部剃毛。通过提升中线两侧进行了穿刺活检，在其脊柱背部颈部以下区域并排进行两个直径8毫米的切除伤口[21，22］．切除的一侧用准备好的TSP凝胶处理(大约0.25 ml解冻凝胶，每天两次，持续5天)，另一侧不处理(对照)。

Postcreation伤口,动物是给定一个广谱抗生素,阿莫西林(0.001毫升/公斤合著、肌内、单剂量),和抗炎止痛剂、吡罗昔康(3毫克/公斤合著,肌内每天3天),和监控任何积极的迹象感染前两天。在研究期结束(7天)，动物被安乐死使用一个充满异氟烷烟雾的气体室。将带周围组织的创面全深度切除，用10%中性缓冲福尔马林固定，并进行常规组织病理学检查。

2．3.创面手术联合生物材料在大鼠模型中的应用

伤口是用用于研究的动物身上的10毫米活检穿孔机造成的。其中一个切除的伤口用制备的生物材料进行治疗(在伤口区域应用大约0.25 ml TSP凝胶，在顶部放置dHAM，并用未成熟的椰子纤维缝合)。Wistar大鼠第1组(n= 3)。同样，第2组动物切除的伤口(n= 3)用TSP凝胶处理，应用于创面(约0.25 ml)，顶部放置dHAM，用未成熟的椰子纤维缝合。另一切口用商业硅胶膜处理，用商业丝线缝合。

创面后给予广谱抗生素阿莫西林(0.001 mL/kg b.w)和抗炎镇痛药吡罗昔康(3mg /克格勃)。W，每天肌肉注射3天)，并在头两天监测任何主动感染的迹象。在研究期结束时(11天之后)，动物被使用充满异氟烷气体的毒气室安乐死。将带周围组织的创面全深度切除，用10%中性缓冲福尔马林固定，并进行常规组织病理学检查。

3.结果与讨论

3．1.未成熟椰子纤维的分析

3.1.1。未成熟椰子纤维的力学性能试验

采用万能试验机(UTM)对未成熟椰子纤维的拉伸强度进行了测试。表格1列出抗拉强度估计的参数。

3.1.2。Wistar大鼠缝合线的组织病理学检查

皮肤部分上皮细胞迁移的所有组织透露,热刺对伤口边缘在表皮层和急性中性粒细胞浸润在真皮和坏死受伤的骨骼肌的肌纤维的最深处的伤口从第一天到第三天类似的严重程度等级。

第4 ~ 6天，上皮细胞增殖导致表皮层增厚。而真皮中，随着肉芽组织的形成和侵袭，巨噬细胞大量取代中性粒细胞的浸润。在所有三种缝合的皮肤样本中观察到最大的新生血管和胶原生成。

第7天，未成熟椰子纤维处理组的表皮层恢复正常厚度(再上皮化)和自角化分化，与丝和脯氨酸处理组相同。真皮层显示重构期，胶原纤维扩散并有组织，肉芽组织形成(图)3.- - - - - -6)．

3．2．TSP凝胶对Wistar大鼠创面愈合能力的影响

将TSP凝胶涂于动物右侧8毫米伤口(n= 3)与未治疗对照组相比，伤口逐渐愈合。7 .对对照组和治疗组的伤口部位进行测量^th天显示特殊的创伤愈合性质的TSP。治疗部位平均缩小到3.5 mm(±0.13)，而未治疗的对照组创面大小为6.5 mm(±0.22)，几乎是TSP治疗部位的两倍，显示了TSP的创面愈合能力。两组的差异是通过学生来测试的t-检验，有统计学意义 ，显示TSP的伤口愈合能力(图7)．

3．3.组织学研究

对照组动物的表皮在切边处增厚。靠近切除区真皮可见丰富的多形性核浸润。在坏死的蜕皮组织和活的蜕皮组织之间形成了分界线。创面下真皮区域可见轻度成纤维细胞增生。可见毛细血管形成形式的新生血管形成。然而，新胶原形成很少(图)8(一个))．

在TSP凝胶治疗的动物中，伤口边缘接近，真皮边缘增厚，更多的多形性核浸润。成纤维细胞增生，沿创面可见胶原沉积。新血管形成明显(图)8 (b))．

3．4．涉及天然生物材料的伤口处理的联合治疗

第一组动物(n= 3)、未成熟椰子纤维与制备的dHAM和TSP凝胶联合缝合10mm创面，11 d后愈合较好。在治疗后的创面区域观察到深度创面缩小，测量2mm(±0.10)，与未治疗对照组测量6mm(±0.10)差异很大(图)9 (c))使用Student测试两组之间的差异t-检验，有统计学意义 ．研究结束后，对动物实施安乐死，并对伤口区域进行组织病理学检查。

第二组动物(n= 3)用dHAM、TSP凝胶和未成熟的椰子纤维处理10mm伤口(图10 ())与10mm创面切除，硅胶膜加丝线缝合为阳性对照。治疗11天后，在试验点(dHAM + TSP凝胶+椰丝纤维)创面1.5 mm(±0.17)，与阳性对照(硅凝胶膜+丝线缝合)进行对比，揭示了生物材料的伤口愈合能力(图)10 (c))．两组之间没有统计学差异 ．.

3．5．I组标本的组织病理学检查

对照组动物在其切边表皮增厚(图)(11日))．靠近切除区真皮可见丰富的多形性核浸润。在坏死的蜕皮组织和存活的组织之间形成了分界线。创面下真皮区域可见轻度成纤维细胞增生。可见毛细血管形成形式的新生血管形成。然而，新胶原形成的情况很少。

在试验(dHAM + TSP +椰子纤维处理)动物中，创面边缘增厚，具有高上皮化特征(图)11 (b))．PMNL浸润呈簇状分布，均匀分布于创面。纤维母细胞增殖在真皮区域很高，并在真皮和皮下基质中增加了新生血管。真皮边缘增厚，多形核浸润。在切除的皮肤组织中，真皮内可见圆形胶原沉积簇。

3.6。II组标本的组织病理学检查

在dHAM + TSP凝胶+椰丝纤维处理动物实验中，创面边缘增厚，上皮化程度高。PMNL浸润呈簇状分布，均匀分布于创面。纤维母细胞增殖在真皮区域很高，并在真皮和皮下基质中增加了新生血管。真皮边缘增厚，多形核浸润。真皮中胶原沉积均匀，在切除的皮肤组织中可见(图)12(一个))．

阳性对照(硅胶膜+丝线缝合)处理的动物，边缘接近，伤口间隙大大缩小。随着大量的胶原沉积在整个切除空间，愈合加快。PMNL浸润已开始清除，上皮细胞增厚(图)12 (b))．

伤口愈合的过程复杂而协调，涉及不同的因素和步骤，需要额外的护理，以防止伤口恶化和异常疤痕的发展。虽然伤口护理的传统疗法已经显示出有益的效果，但仍然存在一些挑战，需要新的治疗方法。伤口闭合技术最初是从包括可吸收和不可吸收特性的缝合材料发展而来的[23］．未受污染的小皮肤伤口最好用局部皮肤粘接剂或胶水密封，这对防止进一步感染具有成本效益。局部皮肤粘接剂也被证明与缝线一起有效使用。由于愈合程度取决于受影响的区域、治疗过程和治疗所用的相容材料，因此对伤口管理进行干预联合治疗将是一个更好的选择，从多角度遏制和治疗伤口[24］．

较大的伤口会造成严重的问题，最好在伤口处安装自体移植物。很少或缺乏移植组织的治疗导致使用同种异体人羊膜/绒毛膜组织作为自体移植的替代，这可以调节炎症和增强组织愈合，从而促进伤口愈合。创面愈合因子的生物利用度和免疫调节人羊膜保存期的延长是其临床应用的主要原因[25］．

我们的多向研究采用联合治疗方法进行切口和开放伤口的处理，结合使用TSP凝胶、人羊膜和新型未成熟椰子纤维缝合。

虽然局部治疗在伤口治疗中很常见，但我们的目标是在伤口治疗中提供最佳的天然替代治疗方案，包括合成材料。多孔硅膜发挥双重作用，作为表皮屏障和支架提供治疗的影响区域。以胶原蛋白为基础的硅胶片，由涂有胶原蛋白的多孔硅胶片组成，已经在几项研究中证实可愈合不同级别的伤口，并可减少外科伤口的增生性瘢痕[26］．使用局部硅片治疗可追溯到20世纪80年代早期，当时硅片用于治疗肥厚和瘢痕疙瘩[27］．研究表明，使用硅胶片治疗的高渗性瘢痕和瘢痕疙瘩有85%的改善[28尽管据报道会刺激皮肤，这是一个众所周知的副作用。dHAM同种异体移植物已被用于愈合伤口，即使在老年人中也没有任何并发症或排斥反应。dHAM的使用可以进一步排除不适和疼痛，这主要是由于膜的抗炎特性及其作为覆盖痛觉受体的屏障的作用[17］．

我们的研究使用了三种不同的生物材料用于伤口治疗，每一种材料都有自己的药用价值，有助于伤口愈合效果。我们的新研究调查和评估联合治疗在伤口愈合和管理的切割和开放的伤口。

未成熟的椰子纤维，无论是薄的还是厚的，都有令人满意的皮肤承载能力，相当于prolene(一种单丝缝合)和silk(一种多丝缝合)。随着7号表皮层恢复到正常厚度，观察到新生血管、胶原蛋白的产生和再上皮化^th在所有三组缝线治疗组的研究中。

罗望子籽仁粉的木葡聚糖作为药物载体影响人皮肤角质形成细胞和成纤维细胞的细胞活力、细胞迁移和基因表达[8］．非致癌性TSP在药物输送系统中的使用说明了其黏着特性和药物持有能力[29］．

TSP凝胶状的稠度，当与水混合时，在治疗过程中保留其特性，为其伤口愈合特性增加了额外的优势[30.］．据一些研究报告，它还作为药物传递的载体[31，32］．其缓慢的药物传递作用确保了其弹性的适当和及时的传递，模拟了支架，有利于控制治疗部位。此外，利用制霉菌素作为药物，它的生物黏附特性已被开发用于治疗念珠菌阴道炎的聚合物薄膜[31］．其高含药性使其易于作为药物缓释载体使用。

未成熟椰子纤维、dHAM和TSP凝胶的组合愈合伤口的速度远快于未处理的对照组，伤口测量值分别为2mm(±0.10)和6mm(±0.10)。同样，与阳性对照(硅胶膜丝线缝合)处理的完全愈合的伤口相比，用生物制剂处理的10mm伤口愈合迅速，伤口测量值为1.5 mm(±0.17)。与单独应用测试材料(TSP凝胶和薄dHAM)相比，手术中硅胶片的硬度、厚度和直接粘贴(阳性对照)可能有助于更好的愈合。TSP作为生长因子和细胞因子从dHAM运输的载体，其水合潜能作为防止皮肤刺激的屏障。组织病理学检查显示上皮化程度高，创面边缘增厚，与阳性对照相似，胶原沉积遍布切除的皮肤组织。本研究证实了由脱水人羊膜、TSP凝胶和纤维缝线组成的生物制剂对创面愈合的治疗效果。动物研究结果清楚地表明，天然生物材料在伤口愈合中的潜力，类似于商业和合成生物材料的治疗。

传统的组织胶布贴片用于伤口处理和医疗器械固定。与组织绷带相比，组织粘接剂，氰基丙烯酸丁酯和辛基氰基丙烯酸酯，在减少伤口闭合时间方面没有效果[33］．与传统贴片相比，多功能智能皮肤贴片具有轻薄、柔韧、融合监控技术等多种功能[34］．具有预防伤口感染和促进组织重塑能力的智能贴片具有很高的价值。近年来，生物质壳聚糖微针阵列配合水凝胶的响应性药物递送的智能贴片已被证明对创面愈合有益[35］．人工智能创面贴片在各个学科中有着广泛的应用，特别是可以用于创面愈合监测和促进[36］．另一方面，先进的、多功能的下一代智能绷带可以在伤口部位输送和监测氧气，目前正在研究中，作为快速愈合的低成本替代方案[37］．

智能水凝胶创面贴片可以作为药物组合传递的载体，也可以作为伤口愈合指示剂，当与改性pH指示剂染料结合时，通过水凝胶贴片的颜色转变监测组织愈合过程[38］．本研究标志着将TSP凝胶与具有创面愈合潜力的“智能贴片”结合使用，这将鼓励进一步研究结合动植物生物材料制作的智能贴片。

4.结论

生物材料(dHAM、TSP凝胶和未成熟的椰子纤维缝线)的天然新组合在动物实验中显示出比未处理的对照组更好的伤口愈合能力和接近商业生物材料的伤口愈合活性。对天然生物材料分别进行了测试，也对其组合进行了测试，并与用于伤口处理的商业生物材料进行了比较。这种材料更安全，而且容易获得，在不久的将来，医学/兽医界可以大量使用。

在目前的伤口护理程序中，使用不同的治疗方法，包括天然物质作为替代或辅助治疗，可以解决未解决的伤口治疗挑战。一种由天然创面愈合剂组成的“智能贴片”是当前的需求，而植物和动物生物材料的结合将促进对新型天然创面愈合材料的探索。

5.限制

未成熟的椰子纤维缝合线长度不能超过25厘米，而商业缝合线有不同长度。治疗步骤包括在伤口上应用0.25 ml TSP凝胶，可以尝试不同的体积，以获得最佳的使用效果。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可根据要求从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢马德拉斯大学附属的马德拉斯基督教学院提供的研究设施。印度政府科学和工业研究部(DSIR)为椰子纤维研究提供资金:DSIR/tepp/861/2010，印度政府。

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