口服Xa因子抑制剂与华法林治疗晚期慢性肾病静脉血栓栓塞

摘要

介绍.华法林仍然是治疗晚期慢性肾病（CKD）患者静脉血栓栓塞（VTE）的首选口服抗凝剂。尽管直接口服抗凝剂（DOAC）已成为一般人群VTE治疗的首选，晚期CKD患者被排除在标志性试验之外。上市后的安全性数据表明口服因子Xa抑制剂（OFXais）例如阿哌沙班和利伐沙班是华法林的替代品，用于预防房颤患者的卒中和系统性栓塞。但是，这些安全性数据是否可以外推到VTE和CKD的治疗中，目前尚不清楚。方法. 2013年1月至2019年10月在纽约大学朗根健康中心进行了一项回顾性队列研究。所有CKD 4期或更高的成年患者均接受VTE抗凝治疗。主要结果是3个月时抗凝治疗的耐受性，定义为出血、血栓栓塞事件和/或停药率的组合。次要转归包括出血、停药和复发性血栓栓塞。结果．共有56例患者接受评估，其中39例(70%)接受华法林治疗，17例(30%)接受OFXai治疗(阿哌沙班或利伐沙班)。48/56例患者(86%)评估了3个月的耐受性。共34/48例患者(71%)在3个月时耐受抗凝治疗，OFXai组12例(80%)，华法林组22例(67%)( ）.有10/48(21%)患者在3个月内出现出血事件，7例使用华法林，3例使用阿哌沙班。3例使用华法林的患者血栓栓塞在3个月内复发，OFXai组无复发。讨论．在一个小队列中，与华法林相比，OFXais在CKD VTE治疗中的耐受性更好，出血、停药和复发血栓栓塞的发生率更低。需要进一步的前瞻性研究来证实这些发现。

1.介绍

慢性肾病（CKD）影响着美国3700多万患者[1.].与无CKD的患者相比，CKD IV期患者（定义为估计肾小球滤过率（GFR）为15-30 与普通人群相比，接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者静脉血栓栓塞（VTE）的发生率增加了四倍[2.].生理学上，ESRD导致内源性抗凝剂水平降低和纤溶系统受损。尽管VTE的风险增加，但接受抗凝剂治疗的CKD IV期或以上患者更容易出血，其风险是普通人群的两倍[3.］.事实上，在一组接受透析治疗的患者中，出血性中风的风险是未接受透析治疗的患者的6倍[3.］.CKD中静脉血栓栓塞的首选治疗策略通常是华法林。基于出血风险和透析中的ESRD患者华法林诱导的钙化耐受，华法林替代治疗方案仍是可取的[4.］.直接口服抗凝剂(DOACs)已成为无肾损害患者静脉血栓栓塞(VTE)的首选治疗策略，因为其与华法林的非劣效性和出血事件风险的优越性[5.–11].虽然阿哌沙班和利伐沙班均获得FDA批准用于ESRD透析，但这些批准并非基于血栓栓塞风险，而是在健康志愿者进行药代动力学研究后获得的[12–15]上市后，由于对肾脏清除率的依赖性有限，阿哌沙班越来越多地用于预防心房颤动（AF）和ESRD患者的卒中和系统性栓塞（SSE）；然而，这排除了VTE患者[13]在一个回顾性队列中，与华法林相比，在ESRD和AF患者中，阿哌沙班的SSE、死亡或出血事件发生率较低[16]此外，在接受透析的AF和ESRD患者中，利伐沙班和阿哌沙班具有相似的SSE和严重出血风险[17］.尽管临床医生可能有兴趣从房颤人群的安全性数据推断，但尚不清楚阿哌沙班或利伐沙班是否可能用于CKD IV期或更大期患者的静脉血栓栓塞治疗。最后，在CKD/ESRD患者中，阿哌沙班治疗VTE的第一周(10 mg，每日2次)和利伐沙班治疗的前3周(15 mg，每日2次)的“引入”剂量策略尚未进行评估[7.,16］.因此，我们旨在评估CKD IV期及以上患者口服抗凝药物治疗静脉血栓栓塞的耐受性。

2.方法

2．1.研究设计

这是2013年1月至2019年10月在纽约大学Langone Health (NYULH)进行的一项单中心、机构审查委员会(IRB)批准的回顾性队列研究，该研究是纽约大学Langone Health (NYULH)的一个825张床位的学术医疗中心。如果患者年龄≥18岁，诊断ICD 9/10编码VTE，估计肾小球滤过率(GFR)小于30 mL/min，并接受了华法林或口服Xa因子抑制剂(OFXai)(包括阿哌沙班或利伐沙班)的口服抗凝治疗，则符合纳入标准[18］.进一步筛查电子健康记录，包括慢性肾脏疾病(CKD)的ICD9和ICD10编码，包括ESRD [19–21].接受口服抗凝剂少于三剂的患者和接受静脉注射少于四剂的CKD患者被排除在外。

回顾性回顾电子病历(EMR)，以获取基线人口统计资料和既往病史，包括静脉血栓栓塞(VTE)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、房颤(AF)、脑卒中、冠状动脉疾病(CAD)、周围血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、心力衰竭、过去6个月内发生过重大手术或外伤、胃肠出血、过去一年吸烟、糖尿病、肝硬化、凝血功能障碍、酗酒、恶性肿瘤活动性和贫血。收集的其他数据包括抗凝剂量和持续时间、同时的抗血小板治疗、住院期间是否放置中心静脉导管、出血事件和血栓栓塞事件。利用研究电子数据捕获(REDCap)来管理数据，这是一个安全的信息学系统，旨在支持跨不同研究学科的数据收集[22］.

2.2. 结果

主要结果是口服抗凝治疗的耐受性，这被定义为安全性、停用抗凝治疗和疗效的综合指标。安全性取决于抗凝治疗开始3个月内出血事件的数量，包括重大、临床相关的非重大和轻微出血事件。主要出血、临床相关非主要出血和轻微出血的定义采用国际血栓与止血学会标准[23］.停药的原因包括大出血或小出血事件、血小板减少、国际标准化比率(INR)检测、治疗费用、其他或EMR中未知的记录原因。次要结果包括安全性、有效性和耐受性作为单个终点。疗效由抗凝治疗后3个月内复发的血栓栓塞事件(包括DVT、PE或卒中)的数量决定。

2.3.统计分析

使用SPSS版本25（IBM，Armonk，NY）进行统计分析，比较华法林和口服因子Xa抑制剂（阿哌沙班/利伐沙班）的疗效。分类变量被描述为具有比例的频率，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量被描述为具有四分位范围（IQR）的中间值，并使用Mann–Whitney U进行分析。双侧α<0.05被认为具有统计学意义。

3.结果

共筛查了533例ICD 9/10编码的VTE患者，477例因口服抗凝剂剂量不足3次、有慢性（非急性）VTE病史或CKD分期而被排除在外 < 4，包括56个用于最终分析（图1.）.在纳入的56例患者中，39例(70%)接受华法林治疗，17例(30%)接受OFXai治疗(N= 14 apixaban;N= 3 rivaroxaban)。华法林组中位年龄为71岁(IQR 52,81)， OFXai组中位年龄为74岁(IQR 63,83)。OFXai组有较多高血压病史(N = 17（100%）对。N = 29 (74%), )第4阶段CKD(N= 12 (71%) vsN = 14 (36%), ),然而，华法林组与OFXai组相比，有5期CKD病史的患者更多(N = 25（64%）对。N= 5 (30%), )或正在接受血液透析(N = 21人（54%）对。N = 4 (24%), ）.值得注意的是，华法林组有更多的患者EGFR降低(ml/min/1.73 m)^2.)（14）（IQR 7 = 8,23）对21（IQR 12,28）， )住院时间（天数）增加（14（IQR 8,23）vs.8（IQR 4,11）， )与OFXai组相比，在华法林组和OFXai组中，19（49%）和10（59%）在VTE诊断时接受抗血小板治疗。两个治疗组之间的所有其他基线人口统计数据相似（表1）1.）.

口服抗凝治疗最常见的VTE指征是治疗急性DVT（OFXai）N = 14（82%）对华法林N = 29 (74%), )其次是急性PE（OFXai）N = 4（24%）与华法林N = 10 (26%), ）.与上肢DVT（OFXai）相比，两组患者的下肢DVT更为常见N = 11（65%）对华法林N= 20(51%))。所有急性dvt均由静脉双超诊断，所有急性pe均由计算机断层扫描诊断。在诊断为急性静脉血栓栓塞后，大多数患者在双臂使用静脉未分离肝素(UFH) (OFXai)N= 10 (59%) vs.华法林N= 36 (92%))， OFXai组1例，华法林组1例，静脉滴注阿加曲班。阿哌沙班组静脉UFH的中位持续时间为2.2天(IQR 0.5, 15)，利伐沙班组为2.7天(IQR 0.2, 6)，华法林组为7.4天(IQR 2.2, 36.6)。阿哌沙班组开始口服抗凝药物的中位时间为3天(IQR 0.6, 4)，利伐沙班组为6天(IQR 0.4, 6)，华法林组为2天(IQR 0.4, 10)。其余10例患者未接受任何静脉抗凝导入(N = 阿皮沙班队列中的8名和N = 华法林组2例）。诊断急性VTE时OFXai的中位“引入”剂量为阿哌沙班5 每日两次（IQR 2.5,10）mg，利伐沙班15 毫克，每日两次（IQR 5,15）。在评估的3个月期间，华法林的INR百分比中位数为35%（IQR 25,52）。

3.1.主要结果：耐受性

48/56例患者(86%)评估了3个月的耐受性。华法林组3个月随访丢失6例，OFXai组随访丢失2例。在3个月时共34/48(71%)的患者耐受抗凝治疗，OFXai组12 /48(80%)，华法林组22 /48 (67%)( )（图2.）.

3.2.安全性：出血事件

有10/48（21%）患者在抗凝剂开始使用后3个月内发生任何出血事件（表1）2.）.在整个队列中，发生任何出血事件的中位时间为39天(IQR 9,63)。OFXai组和华法林组在大出血事件方面没有发现差异( ）.主要非手术出血事件3例（6%），临床相关非主要出血事件5例（10%），轻微出血事件2例（4%）。在经历过重大非手术性出血事件的患者中，1（6%）发生在服用阿哌沙班时，2（6%）发生在服用华法林时。阿哌沙班的出血事件发生在剂量为2.5%时 mg，每日两次，未发现相互作用的药物。华法林的2个主要非手术出血事件发生在超治疗性INR、4个INR伴胃肠道出血和7个INR伴腰大肌血肿的情况下。在5例临床相关的非主要出血事件中，1例发生在服用阿哌沙班5的过程中 急性和慢性肾损伤患者每日两次mg，华法林治疗时发生4次，出血时有3/4患者出现超治疗性INR。在2起轻微出血事件中，1起发生在剂量为2.5%的阿哌沙班上 mg，每日两次，华法林治疗INR时发生1例。

3.3.停止抗凝治疗

在3个月的随访期内，有11/48（23%）患者停止了抗凝治疗(N = Xai和N = 8华法林）。在3例XAI停药中，所有停药都是由于阿哌沙班的出血事件所致。在8例华法林停药中，7例是由于出血事件，1例是由于患者临床医生的偏好。在我们的队列中，我们没有观察到由于华法林的成本或实验室监测需要而导致的任何停药。

3．4．功效:血栓栓塞事件

在接受抗凝治疗时，血栓栓塞的复发是罕见的，只有3/48（6%）患者在诊断为急性VTE的中位数为26天（IQR 25,26）时出现复发性血栓栓塞事件。所有3例复发患者（2例DVT，1例缺血性卒中）均在事件发生时服用华法林，OFXai组在3个月时无复发( ）.

4.讨论

我们在这个小的回顾性队列中评估了口服抗凝剂治疗CKD IV期或以上患者急性VTE的耐受性。对于IV期或以上CKD患者，口服抗凝剂治疗急性VTE的净临床益处尚不清楚。我们发现71%的患者具有适度的耐受性，其中14/48患者在诊断VTE后3个月内停止抗凝治疗，出现出血事件，或出现复发性血栓栓塞事件。尽管没有统计学意义，但考虑到我们有限的样本量，我们观察到与华法林相比，OFXai在CKD IV期或更高阶段患者治疗急性VTE的耐受性更强，出血事件更少，3个月后无复发性血栓栓塞事件。

鉴于缺乏对肾脏清除的依赖性，华法林仍然是晚期CKD患者首选的抗凝剂。然而，狭窄的治疗指数、药物-药物相互作用、药物-食物相互作用以及实验室监测的需要，使得OFXai等替代方案成为有吸引力的评估选择。此外，净临床包括华法林或阿哌沙班在内的口服抗凝剂在晚期CKD患者中的适用性受到质疑，特别是在预防中风伴心房颤动（AF）的情况下[24–28]在一项荟萃分析中，口服抗凝剂，包括华法林、达比加群和利伐沙班，与AF和CKD患者血栓栓塞风险降低无关，与出血风险增加相关[28］.对于晚期CKD IV期或以上急性静脉血栓栓塞的抗凝治疗，仍然缺乏评价数据。在一组肌酐清除率小于25 mL/min的患者的回顾性队列研究中，阿哌沙班与华法林的出血和血栓栓塞事件发生率相似[29］.由于阿哌沙班的肾清除率有限，仅为27%，因此仍有兴趣评估这种治疗策略在晚期CKD中的急性静脉血栓栓塞[13］.然而，这种治疗策略还没有在随机试验中得到评价。血栓栓塞的风险在3个月内急性静脉血栓栓塞的诊断可能会比放在口服抗凝减少SSE设置的房颤的风险。因此,评估所有选项应该评估最优的抗凝容忍。由于具有里程碑意义的DOAC试验排除了CKD IV期及以上患者，像我们这样的小型回顾性队列可能会让我们了解哪种OFXai可能是首选[5.–11]在我们OFXai组的17名患者中，14/17的患者服用了阿哌沙班，这可能是由于晚期CKD患者的肾脏清除率有限，并且在房颤患者中预防SSE的益处有限[16］.静脉血栓栓塞和口服抗凝剂出血的风险随着年龄的增长而增加[30.].我们队列的中位年龄为72岁（54,81岁），这可能是适度耐受性的原因。此外，对于心血管共病，我们观察到联合抗血小板治疗的高发病率为29/56（51%）阿司匹林、氯吡格雷或替卡格雷。先前的数据发现，口服抗凝剂抗血小板治疗患者出血事件的风险增加[31]虽然我们没有观察到三联抗血栓治疗，但同时接受抗血小板和抗凝治疗的患者在CKD IV期或更高阶段出血的风险可能更高。在VTE抗凝治疗期间暂时停止抗血小板治疗应进一步探讨，类似于急性冠脉综合征的治疗策略[32］.

在急性VTE中OFXai的剂量考虑，以降低复发性血栓栓塞的风险仍然未知。尽管OFXai的里程碑式VTE试验评估了阿哌沙班10的“引入” 每日两次，连续1周，利伐沙班15分钟 在维持给药前，每天两次，连续3周，这些剂量即使在晚期CKD患者的药代动力学模拟中也未进行评估[7.–9］.因此，临床医生可能有兴趣在诊断静脉血栓栓塞时评估静脉内肝素等替代药物。在我们的队列中，我们观察到初始静脉抗凝药物的高发生率(45/ 56,81%)，其中大多数发生在华法林组。这可能是由于华法林起效较慢，建议与华法林新起效进行至少5天的“桥接”。我们观察到两组患者的住院时间存在差异，华法林14天vs OFXai 8天。未来的研究应该评估晚期CKD患者的安全性和耐受性，要么采用肠外抗凝导入，要么采用更高剂量的OFXai。我们观察到，在OFXai组中有11/17的患者接受了静脉抗凝药物治疗，但是，时间比华法林组短。在晚期CKD静脉血栓栓塞急性期治疗中，静脉注射未分离肝素的替代方案仍然有限。低分子量肝素依诺肝素在CKD 5期的研究;然而，由于对肾脏清除率的依赖，剂量调整是必要的[33］.因此，应该探讨阿哌沙班或利伐沙班的直接口服策略。

我们的研究受其回顾性、无法评估整个治疗期间的依从性、样本量小以及需要入院接受研究的急性VTE诊断等因素的限制。尽管存在这些局限性，本研究强调了对晚期CKD患者口服抗凝剂的真实评估。

总之，治疗CKD IV期或以上患者VTE的首选口服抗凝剂尚不清楚。在我们的小型研究中，我们发现OFXai，特别是阿哌沙班，在晚期CKD患者中是华法林的可接受、可能更安全的替代品。这与更大的回顾性研究的结果相似与华法林相比，在CKD和AF患者中应用阿哌沙班预防SSE[16]然而，最佳剂量、是否需要更高的导入剂量或是否需要静脉抗凝剂导入应在更大的队列中进行评估。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据存放在一个存储库中，如有必要，可根据要求访问该存储库。

附加分

口服Xa因子抑制剂(包括阿哌沙班和利伐沙班)治疗慢性肾脏病IV期及以上患者VTE的耐受性可能优于华法林。然而，与华法林相比，阿哌沙班或利伐沙班在CKD IV期及以上患者中口服抗凝血药物出血事件仍较高。为了证实这个小队列的研究结果，有必要进行未来的前瞻性研究，评估CKD IV期及以上患者静脉血栓栓塞的治疗策略。

伦理批准

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准。

利益冲突

作者表示，他们没有利益冲突需要披露。

作者的贡献

T.Ahuja设计研究、分析和解释数据，并对研究和手稿进行重要的审查、编辑和监督。塞萨进行了研究，分析和解释了数据，并撰写了手稿的初稿。C.Merchan解释了数据并提供了对手稿的评论。格林和帕帕佐普洛斯对手稿进行了重要的评论。所有作者负责并批准了手稿的最终版本。

致谢

作者感谢Arun Manmadhan医学博士周到的编辑协助。

工具书类

1. 肾脏疾病，“基础国家肾脏基金会”，2014年，https://www.kidney.org/news/newsroom/factsheets/KidneyDiseaseBasics．浏览：谷歌学术搜索
2. A.O.Molnar，S.E.Bota，E.McArthur等人，“透析患者静脉血栓栓塞的风险和并发症，”肾脏透析移植，第33卷，第5期，第874-880页，2018年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. h。王,S.-Y。挂,人类。唱,K.-Y。挂,j。Wang，“与普通人群相比，长期透析患者中风的风险，”美国肾脏疾病杂志，第63卷，第2期4, pp. 604-611, 2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
4. M. Hayashi, I. Takamatsu, Y. Kanno, T. Yoshida, T. Abe, Y. Sato，“日本终末期肾病患者钙化耐药的病例对照研究”，肾脏透析移植，第27卷，第4期，第1580-1584页，2012年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. S.Schulman，C.Kearon，A.K.Kakkar等人，“达比加群与华法林治疗急性静脉血栓栓塞，”新英格兰医学杂志，第361卷，第24号，第2342-2352页，2009年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
6. S.Schulman，“达比加群或华法林治疗急性静脉血栓栓塞症及合并分析，”血管医学号，第129卷。7日,2014年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
7. G.Agnelli，H.R.Buller，A.Cohen等人，“口服阿哌沙班治疗急性静脉血栓栓塞，”新英格兰医学杂志，第369卷，第2期。9, pp. 799-808, 2013。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. T. Einstein调查者，“口服利伐沙班治疗症状性静脉血栓栓塞，”新英格兰医学杂志，第363卷，第26号，第2499-25102010页。浏览：谷歌学术搜索
9. 爱因斯坦PE研究者，“口服利伐沙班治疗症状性肺栓塞，”新英格兰医学杂志，第366期。14，第1287-1297页，2012。浏览：谷歌学术搜索
10. Granger，“阿哌沙班与华法林对房颤患者的疗效比较，”新英格兰医学杂志，第365卷，第11期，第981-992页，2011年。浏览：谷歌学术搜索
11. M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg等，“利伐沙班与华法林在非瓣瓣性心房颤动中的作用”，新英格兰医学杂志，第365卷，第10期，第883-891页，2011年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 詹森制药公司X(利伐沙班)[处方信息]，杨森制药公司，美国新泽西州泰特斯维尔，2019年。
13. 百时美施贵宝公司，Eliquis（阿哌沙班）[处方信息]，百时美施贵宝公司，普林斯顿，新泽西州，美国，2019。
14. C. Dias, K. T. Moore, J. Murphy等，“利伐沙班在慢性血液透析中的药代动力学、药效学和安全性，”美国肾脏病杂志号，第43卷。4, pp. 229-236, 2016。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. X.Wang，G.Tirucherai，T.C.Marbury等人，“阿哌沙班在终末期肾病血液透析受试者中的药代动力学、药效学和安全性，”临床药理学杂志，第56卷，第5期，第628-636页，2016年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. K.C.Sinotis，X.Zhang，A.Eckard等人，“美国终末期肾病和心房颤动患者使用阿哌沙班的相关结果，”循环，第138卷，第15期，第1519-15292018页。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
17. B. Miao, N. Sood, T. J. Bunz，和C. I. Coleman，“利伐沙班与阿哌沙班在伴有终末期肾病或接受透析的非瓣瓣性心房颤动患者中的比较，”欧洲血液病学杂志，第104卷，第104号4, pp. 328-335, 2020。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
18. ICD-10-CM代码I.82，“40急性下肢深静脉栓塞和血栓形成”，2020年，https://icd.codes/icd10cm/I8240．浏览：谷歌学术搜索
19. ICD-10-CM Code N18， " 4种慢性肾病"，2020，https://icd.codes/icd10cm/N184．浏览：谷歌学术搜索
20. ICD-10-CM Code N18，“5种慢性肾脏疾病，第5阶段”，2020，https://icd.codes/icd10cm/N185．浏览：谷歌学术搜索
21. ICD-10-CM代码N18，“6终末期肾病”，2020，https://icd.codes/icd10cm/N186．浏览：谷歌学术搜索
22. P.A.Harris、R.Taylor、R.Thielke、J.Payne、N.Gonzalez和J.G.Conde，“研究电子数据捕获（REDCap）-提供转化研究信息学支持的元数据驱动方法和工作流过程，”生物医学信息学杂志，第42卷，第2期，第377-381页，2009年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
23. S.Schulman和C.Kearon，“S的抗凝控制小组委员会，国际T标准化委员会，非手术患者抗止血药物临床研究中主要出血的止血定义，”血栓形成与止血杂志，第3卷，第2期。4, pp. 692-694, 2015。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
24. W. C. Winkelmayer, J. Liu, S. Setoguchi, N. K. Choudhry，“华法林启动治疗老年血液透析患者并发房颤的有效性和安全性，”美国肾脏学会临床期刊，第6卷，第11期，第2662-26681011页。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
25. M.Shah，M.Avgil Tsadok，C.A.Jackevicius等人，“关于文章的回复”，华法林的使用和接受透析的房颤患者中风和出血的风险循环号，第130卷。25, pp. E428-E429, 2014。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
26. K.Dahal、S.Kunwar、J.Rijal、P.Schulman和J.Lee，“心房颤动和慢性肾病华法林使用者的中风、大出血和死亡率结果，”胸部，第149卷，第2期。4, pp. 951-959, 2016。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
27. T.Kuno，H.Takagi，T.Ando等人，“长期透析房颤患者的口服抗凝治疗，”美国心脏病学院杂志，第75卷，第5期3, pp. 273-285, 2020。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
28. T.A.Mavrakanas，K.Garlo和D.M.Charytan，“阿哌沙班与非抗凝治疗合并房颤的长期透析患者的比较，”美国肾脏学会临床期刊，第15卷，第8期，第1146-11542020页。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
29. C.Hanni，E.Petrovitch，M.Ali等人，“肾功能不全患者阿哌沙班与华法林的相关结果，”血液的进步，第4卷，第11期，第2366-23712020页。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
30. J.A.Heit，“预测静脉血栓栓塞复发的风险，”美国血液学杂志，第87卷，第1期，第63-67页，2012年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
31. J.Oldgren，L.Wallentin，J.H.Alexander等人，“急性冠状动脉综合征后，除了单次或双次抗血小板治疗外，新的口服抗凝剂：系统回顾和荟萃分析，”欧洲心脏杂志第34卷第3期22, pp. 1670-1680, 2013。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
32. R. D. Lopes, G. Heizer, R. Aronson等，“房颤急性冠脉综合征或PCI术后的抗血栓治疗，”新英格兰医学杂志，第380卷，第16期，第1509-15242019页。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索
33. T. Lachish, B. Rudensky, I. Slotki, S. Zevin，“依诺肝素在严重肾功能衰竭患者中的剂量调整:抗Xa因子浓度和安全性，”药物治疗，第27卷，第10期，第1347-1352页，2007年。浏览：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2021 Tania Ahuja等人。这是一篇公开获取的文章，在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原作被正确引用。