亚马逊献血者中缺失的-地中海贫血等位基因

摘要

α地中海贫血在巴西多元社会中高度流行，是一个公共卫生问题。在亚马逊地区，人们对其准确频率和分布的了解有限。因此，了解地中海贫血的频率和负责任突变的流行率是了解和控制计划的重要一步。收集了来自亚马逊血液治疗和血液学基金会（FHEMOAM）989名无血缘关系的首次献血者的血液学和分子数据，以及血清铁和血清铁蛋白。在这项研究中，受试者被筛选出-α^3.7/4.2节/^20.5条, −^海,−^FIL，和-^地中海删除。在2016年至2017年间，对714名（72.1%）男性和275名（27.9%）女性捐献者进行了α地中海贫血筛查。这项分析的目的是描述各种α-地中海贫血等位基因的性别分布，以及它们的基因型相互作用，并说明与每个表型相关的血液学变化。患者中，5.35%(n个 = 53）被诊断为缺失-α^-3.7个而且只有一个捐赠者α^-4.2个删除。从个人 -α^-3.7个，85.8%(n个杂合子和14.20%(n个（7）纯合子。频率-α^-3.7个缺失率男性（5.89%）高于女性（4.0%）。在-α^-3.7个按性别( ).这-α^20.5条, −^海，和-^地中海找不到删除。分析所有受试者的血清铁和血清铁蛋白，其中1.04%为缺铁(n个 = 5）且无任何铁含量非常高（>220 ）µg/dL）。α-地中海贫血-2^3.7千字节缺失是玛瑙斯献血者检测到的最常见的等位基因，这是一个一致的结果，一旦它是最常见的类型α-世界各地都有地中海贫血。正如预期的那样，α-地中海贫血携带者的血液学数据平均值显著降低( ),主要是纯合基因型。白细胞和血小板计数无明显差异。由于在献血者中发现的缺铁个体数量较少，即使在缺铁血液学参数中发现了微小的变化，也不可能对这两种贫血进行鉴别诊断α-地中海贫血。尽管如此，研究表明缺铁供体的血液学参数，特别是MCV和MCH的值较低，特别是与α-因此，区分不同类型的微细胞性贫血可能是有用的。总之，我们认为在献血前筛查地中海贫血特征应作为标准血液检测的一部分。值得注意的是，这是首次对来自马瑙斯地区的献血者进行α缺失筛查的研究，需要进一步研究来观察捐赠的地中海贫血血液的影响。

一。介绍

地中海贫血是世界上最常见的单基因疾病。地中海贫血在意大利、中东、印度、南亚和东南亚等地频繁发生。最常见的缺失型地中海贫血等位基因是-α^3.7条，在全球范围内进行观察，以及-α^4.2款，在亚洲国家很常见[1个–三]。

尽管世界上许多地区仍没有证实的数据，但目前的研究表明，约7%的世界人口至少有一种血红蛋白紊乱[4个,5个]。

目前的巴西人口是由16至18世纪（非洲奴隶）和19至20世纪（欧洲人）的连续移民浪潮形成的。许多关于巴西种群的遗传研究已经证明这种异质性具有非均匀的欧洲、非洲和美洲印第安人模式。一般来说，与巴西其他地区相比，北部人口对非洲和美洲印第安人的贡献更大[6个–11]。

一些实验室测试可用于检测和诊断地中海贫血，如血红蛋白电泳、全血计数、血液涂片、铁研究和DNA分析（基因测试）[12]。

α-地中海贫血携带者无症状，通常没有血液学异常。并发症多见于重型和中型β地中海贫血患者。在无症状地中海贫血状态下，携带者基本无症状，全血计数、血红蛋白电泳和外周血涂片通常正常。显微镜下观察可见轻度低色素和微细胞增生[13–17]。

同样地，地贫筛查可能有助于提供具有最大功能能力的血液和红细胞浓缩物。此外，在献血者中检测地中海贫血可能反映了人群中的疾病谱。

这是在马瑙斯和亚马逊河地区的第一份报告，在海默姆基金会的献血者中发现了地中海贫血携带者。

2。材料和方法

研究人群样本包括2016年至2017年在巴西亚马孙州首府马瑙斯的f血盟大会上的989名首次献血者。只有年龄在18岁以上的献血者和其中声称是第一次献血的人被邀请参加这项研究。

Peripheral blood samples for the hematological analysis were obtained during a blood donation routine, 4 ml volume in ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and 4 ml volume in no anticoagulant BD Vacutainer® blood collection tubes. The hematological investigations performed included a full blood count using the automated hematologic analyzer BC-5800 (Mindray, Shenzhe, China); data have been obtained for the overall count of red blood cells (RBCs), concentration of hemoglobin (Hgb), hematocrit (Hct), mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC), red cell distribution width (RDW), total leukocytes, and platelet count. Iron and serum ferritin were measured as implemented in the automated A25 platform (BioSystems SA, Barcelona, Spain) using the Ferritin K081 kit (Bioclin) and Iron Serum K017 kit (Bioclin) [18,19]。

基因组DNA是从外周血中提取的，使用hiyide基因组DNA提取试剂盒（美国BioAmerica公司）。根据制造商的协议，使用纳米滴剂ND-1000（荷兰Isogen生命科学公司）测量DNA浓度。

使用TaqMan®SNP基因分型分析（加利福尼亚州福斯特市应用生物系统公司）对所有样本进行测试，以确认正常血红蛋白基因型“AA”™ 实时PCR系统（应用生物系统）。

PCR按照前面的描述进行[20.]使用QIAGEN多重PCR试剂盒（1000个反应；产品编号/ID 206143），并稍加改动。简言之，PCR是用50 ng的基因组DNA进行的μL含3 mM氯化镁的反应体积_2个；5x Q-溶液和0.35 μ每种底漆的摩尔/升（表1个)，包括作为内部控制的底漆μ分子/升DNTPs；2.5μTaq聚合酶（Qiagen）和无RNase水（q.s.p）。骑自行车是用T100®梯度热循环仪(Bio-Rad, Hercules, California, USA)，在96°C保持10分钟，然后在96°C保持45秒，60°C保持45秒，72°C保持150秒，最后在72°C保持10分钟。


底漆代码	5′-3′序列	片段大小（碱基对）

LIS1-F标准	通用汽车公司	∼2503
LIS1-R	G A T C C A G T G T G T G A G C G G A C T G	∼2503
α2个^3.7条F型	C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C	∼2022年
α2 R	A G A C C A G A G G G G C G T G	∼2022年
α2个^3.7条F型	C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C	∼1800
^3.7/20.5节右	A A G C A C C T C T A G G T C C A G C G G G	∼1800
海洋-F	C G A T C T G G G C T C C T G T T T C T C	∼1350
SEA-R公司	总成本总成本	∼1350
^4.2款F型	G G T T T C C C A T G T G T G C T C C C	∼1630
^4.2款右	C, C, C, G, T, T, T, G, T, G, G, A, T, C, T, T, T, C, C, C	∼1630
^20.5条F型	通用汽车公司	∼1000
^3.7/20.5节右	A A G C A C C T C T A G G T C C A G C G G G	∼1000
FIL-F公司	总胆固醇	∼1170
FIL-R公司	A T A C T T A T C T G C A C T G C	∼1170
地中海-F	T A C C C T T T G C A A G C A C C G T A C	∼807
地中海-R	T C A T C T C C G A C G C T C C G A C	∼807

血液学资料、铁和铁蛋白状况采用描述性统计。两组间连续变量的差异用t型分别对高斯分布变量和非高斯分布变量进行检验或Mann-Whitney检验。采用单因素方差分析(One-way ANOVA)计算均值和标准差。一个小于或等于0.05的数值被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用GraphPad Prism软件v.5.0（GraphPad Prism软件公司，美国加利福尼亚州圣地亚哥）和SPSS版本19进行。

3.结果与讨论

从989首次献血者，714（72.1％）男性和275（27.9％），女性的血液样本进行了分析，并把它们（5.35％）的53名阳性 -α^3.7条删除。这-α^4.2款仅在一个主题中检测到删除。无受试者-α^20.5条, –^海，以及-^地中海发现缺失，表明可能存在“罕见的”α-亚马逊河地区地中海贫血基因型与其他巴西人群相同。结果汇总在表中2个.


性别	α-珠蛋白基因型					总
性别	αα/αα	−α^3.7条/αα	α^3.7条/α^3.7条	−α^4.2款	^{−地中海, −FIL,海,20.5条}

男性(%)	671（93.9）	37 (5.2)	05（0.7）	01（0.1）	—	714个
女性百分比	264（96.0）	9（3.3）	02年(0.7)	—	—	275
合计百分比	935 (94.4)	46（4.7）	07（0.7）	01（0.1）	—	989年

这个α地中海贫血从随机献血者的样品中发现的等位基因频率是类似于从巴西人口（其中2.5-8％的平均水平），其他研究估计。我们的研究表明较低α-相比之下，Uberaba地区血液中心（Hemominas基金会，Uberaba，巴西）报告的地中海贫血频率为14.89%，所有病例均为-α杂合子^3.7条删除(21–23]。

这个频率可能被低估，因为献血者一般健康的，因此有血液系统的数据与值等于或高于正常参考值相比，参加在医疗站和医院的人口，即使是正常的患者无临床表现。

不出所料，血液学数据的平均值明显较低α-地中海贫血携带者( ).白细胞和血小板计数无显著差异（表三). 在比较血液学参数时，与性别无关，在纯合子基因型的病例中存在最明显的微细胞增生。在所有纯合子病例中都发现了微细胞增生，但也需要注意的是，正常的红细胞指数并不排除α地中海贫血载体(24]. 我们的结果证实了国内外报道的数据，即α地中海贫血，主要是-α^3.7条缺失是无贫血个体微细胞增多和轻度或重度低色素血症的主要原因之一。这些结果在临床医学上有很高的影响，因为这些血液学数据通常被解释为缺铁的指标[25,26]。

参数数据

α-珠蛋白基因型（全部）

值

α-珠蛋白基因型（男性）

值

α球蛋白基因型(女)

值

αα/αα

−α^3.7条/αα

α^3.7条/α^3.7条

αα/αα

−α^3.7条/αα

α^3.7条/α^3.7条

αα/αα

−α^3.7条/αα

α^3.7条/α^3.7条

白细胞（×10^三/μ（左）

6.92度

7.21英寸

7.16英寸1.11英寸

0.174

6.99度

7.33英寸

7.19英寸1.57英寸

0.179

6.68度

6个.84 ± .73

7.11±8多多

0个.802

加拿大皇家银行(×10^6个/毫米长）

4个.74 ± .43

5个.0个4个 ± .35

5.57±.76

< 0.001

4.87度

5.11英寸

5.76±.73

< 0.001

4.42英寸

4.77英寸

5.09英寸

< 0.001

汞（g/dL）

14.13±1.28

14.05度1.41度

12.11度1.38度

< 0.001

14.60英寸1.1英寸

14.47英寸1.2英寸

12.54英寸1.4英寸

< 0.001

12.99英寸1.1英寸

12.35英寸

11.05±点

0.009

Hct百分比

43.21平方英寸

43.13度3.03度

42.01±2.66

.591号

44.26平方英寸

43.81度2.7度

42.58平方英寸

0.292个

40.32平方英寸

39.51英寸2.1英寸

39.1±1.9

0.659个

MCV (fL)

90.39度4.42度

84.97度4.81度

74.49度7.28度

< 0.001

90.91度4.41度

85.83±4.70

74.54平方英寸

< 0.001

89.12度4.2度

81.41度3.6度

73.59英寸

< 0.001

最大持续小时（pg/l）

29.82英寸1.82英寸

27.87平方英寸

21.98度3.09度

< 0.001

29.99±1.7

28.34英寸2.2英寸

22.09±3.7

< 0.001

29.42英寸1.9英寸

25.93度1.7度

21.69±29

< 0.001

MCHC（克/分升）

32.96英寸1.08英寸

32.77度1.42度

29.4个三 ± 1.82

< 0.001

32.99度1.44度

33.0个1个 ± 1.43

29.40平方英寸

< 0.001

32.89度1.2度

31.83英寸1.1英寸

29.4个8 ± .61

< 0.001

RDW (%)

13.27英寸

14.59英寸1.23英寸

16.13英寸1.51英寸

< 0.001

12.43度

13.85度1.2度

16.18英寸1.4英寸

< 0.001

12.88英寸

13.52英寸

15.11英寸2.3英寸

< 0.001

血小板（×10^9个/ L)

278.3英寸

261.6度

277.4±92.8

0.461个

272.2±87.4

261.3英寸

257.4英寸

0.709个

293.3 ± 106.6

263.1±54.9

281.7平方英寸

0.693

血清铁(μ克/分升）

91.29平方英寸19.31

82.15±102.4

60.29±28.2

< 0.001

81.9英寸5.5英寸

76.6±4.5

51.2平方英寸27.5

< 0.001

120.6 ± 17.5

99.5英寸±30.8英寸

78.5度

< 0.001

血清铁蛋白(μ克/分升）

156.1 ± 47.7

157.4±45.9

118.2平方英寸

< 0.001

179.1平方英寸28.1

169.8±21.4

121.12英寸

< 0.001

88.1平方英寸22.6

87.5度

84.4±24.4

.894号

我们提议α-地中海贫血是导致微细胞增多的常见原因，因为携带-α^3.7条删除。随机抽取479名受试者进行铁和铁蛋白检测。结果表明，只有1.04%的人缺铁(n个 = 5）和非常高的储存铁（>220 ）µ未观察到g/dL）。微细胞低色素性贫血是一种常见的血液学异常，通常由缺铁和/或地中海贫血引起，通常α基因缺失。我们的结果指出了调查的重要性α-地中海贫血，除血清铁水平外，预防地中海贫血患者不必要的医疗干预和铁治疗[27–29]。

血清铁和铁蛋白剂量是较好的铁贮存指标，可早期发现缺铁。尽管如此，当铁蛋白水平在参考值范围内或升高时，其他测试如总铁结合能力和转铁蛋白饱和度可能有助于更好地描述贫血类型[30.,31]。

在来自巴西的血库，虽然有刚性，规范的技术，它仍然是一个大问题，以提高所有类型和贫血的原因的鉴定。这是由于需要的鉴别诊断使用不同的方法[16]。然而，一些研究表明，使用常规血液图的血液学参数取得了良好的结果[32,33]。

另一个有趣的发现是红细胞体积分布宽度（RDW）的升高趋势与α基因的丢失成比例，这与文献中的其他研究相证实。地中海贫血患者的红细胞较小且更均匀（主要是微细胞），这导致我们认为，与地中海贫血患者相比，缺铁患者的RDW较高[34–36]。

我们了解筛查α-地中海贫血基因型的困难，特别是对于最终诊断，有必要包括一种目前价格昂贵且很少有人有资格使用的技术。然而，我们认为分子技术应该被纳入献血前的标准血液检测。我们甚至认为，应该重新制定国家政策，选择健康输血所用的血液，而且没有风险。

数据可用性

支持本研究结果的数据可能会在申请后通过电子邮件(jp-mn@hotmail.com).

披露

这项研究的发起人是一般支持科学的公共或非营利组织。他们没有收集、分析或解释数据的角色。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢所有献血者的贡献和参与本研究。此外，作者感谢亚马逊联邦大学(UFAM)分子生物学实验室和Goncalo Moniz研究所(IGM) (FIOCRUZ/BAHIA)的工作人员提供的技术支持。最后，他们也感谢Fundacao de Amparo a Pesquisa do Estado do Amazonas (FAPEAM) (Processo: 1094/2013-FAPEAM)的财政支持。

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D、 Velasco Rodríguez，C.Blas，J.-M.Alonso Domínguez等人，“预测缺失性α地中海贫血受试者α基因缺失数量的血液学参数截止值，”国际分子科学杂志，第18卷，第12期，第2707页，2017年。查看位置：出版商的网站|谷歌学者
G、 Aydogan，S.Keskin，F.Akici等人，“儿童低色素微细胞性贫血的原因和鉴别实验室参数的评估”儿科血液学/肿瘤学杂志，第41卷，第4期，第e221-E2232019页。查看位置：出版商的网站|谷歌学者

血液学进展

摘要

一。介绍

2。材料和方法

3.结果与讨论

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