免疫检查点抑制剂在骨髓增生异常综合征中的崛起时代

摘要

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性疾病，以无效造血为特征，表现范围广泛，从惰性和无症状的细胞减少到急性髓系白血病(AML)。MDS是由克隆细胞及其周围微环境的遗传和表观遗传紊乱引起的。研究表明MDS和其他自身免疫性疾病之间存在关联。在MDS中已经确定了几种免疫机制，这表明免疫失调可能至少部分参与其发病机制。这导致了对免疫调节药物作为潜在治疗选择的作用的严格调查。通过免疫检查点抑制的表观遗传修饰作为晚期实体肿瘤的治疗方法，是一种新的治疗包括高危MDS在内的血液系统恶性肿瘤的方法。一些试验正在研究这些药物在MDS中的疗效，无论是作为一线治疗还是复发，无论是作为单一治疗还是与其他药物联合使用。在这篇综述中，我们探讨了免疫检查点抑制剂在MDS中的应用以及目前评估其疗效的研究。

1.介绍

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组复杂的疾病，以无效造血和广泛的表现为特征，从惰性和无症状的细胞减少到急性髓系白血病(AML)。大多数患者是老年人，绝大多数是60岁以后确诊的[1］.根据世界卫生组织（世卫组织）分类，MDS的诊断仍然基于骨髓和外周血的组织学和细胞学检查。剪接因子和其他表观遗传调节因子的大量体细胞司机突变被认为具有诊断和预后的影响，除了在分类中提到的DEL（5Q）和SF3B1的例外[2，3.)(表1).患者使用多项评分进行风险分层，包括国际预后评分系统（IPSS）、修订版IPSS和MD安德森癌症中心评分。低风险MDS患者在数年内保持稳定，4年生存率为80%，而高风险MDS患者预后差，并迅速发展为白血病，中位生存期不到一年[2］.

MDS的标准护理包括输血支持护理、造血生长因子、来那度胺在del（5q）中的免疫调节以及低甲基化药物（HMA）的表观遗传调节来那度胺和HMA已导致输血依赖性降低和AML进展。尤其是阿扎胞苷与总生存率增加相关[4］.然而，随着时间的推移，对这些药物的反应可能会失去，这强调了获得更深层次的疾病发病机制和发展新疗法的重要性。

2.MDS的免疫机制

一些研究表明自身免疫性疾病和低风险MDS之间存在关联。既往有自身免疫性疾病的人患MDS的比值比为1.5 - 3.5 [5- - - - - -7］.在MDS中发现了几种基于免疫的机制，这表明免疫失调可能至少部分参与了MDS的发病机制。

在骨髓水平上，正常的造血是由免疫系统通过t细胞、细胞因子、先天免疫和间充质基质细胞(MSC)之间复杂的相互作用来调节的1.在MDS中，免疫失调通过多种机制发生，包括T细胞介导的骨髓抑制、细胞因子的表达、先天免疫通路的过度激活和间充质基质细胞（MSC）的改变。我们详细阐述了每种机制，以更好地理解MDS的发病机制。

图1

MDS的免疫机制。早期（低风险）MDS．(1)恶性MDS细胞(M)诱导CD8+ T细胞(T)克隆扩增。(2)CD-8+ T细胞产生TNF-a、INF-Y等细胞因子。(3)导致造血干细胞(HSC)凋亡，导致细胞减少，但也抑制MDS细胞(M)增殖。(4)正常造血过程中的MSC抑制t细胞活化，这一过程在MDS中是异常的。(5) MSC也产生促炎细胞因子。晚（高风险）MDS. （6） 持续的炎症导致更多的造血干细胞（HSC）凋亡和细胞减少恶化，而TNF-a和INF-Y开始在MDS克隆细胞上诱导PDL-1表达。（7） PD-L1允许MDS细胞通过T细胞抑制逃避免疫监视。AML。(8) MDS向急性髓系白血病(AML)过渡。

在低风险MDS中，细胞凋亡通过抑制t细胞发挥关键作用。许多MDS患者有低克隆t细胞，大部分来自恶性MDS克隆。这些细胞毒性CD8+ t细胞识别祖细胞上的MHC-class I分子，抑制生长，导致细胞减少和异常造血。这些细胞毒性t细胞携带特异性的TCR亚型，使造血细胞中毒[8，9］.Wu等人的一项研究表明，t细胞可能的抑制功能可能是由于涉及CD-4+和CD-8+亚群的1型极化[10］.

另一项研究质疑了MDS中t细胞的自身反应性，这是由体外细胞毒性缺陷提出的[11］.总的来说，研究表明，细胞毒性t细胞可能参与了对造血细胞的自身免疫反应。这些免疫机制在一些试验中得到了进一步加强，这些试验显示，通过免疫抑制疗法阻断CD8+淋巴细胞的细胞毒性作用，造血功能恢复和急性髓细胞白血病进展延迟[8，9］.

一些细胞因子在MDS中异常表达，可能是通过克隆细胞或周围的基质细胞。肿瘤坏死因子-α（TNF-α)和干扰素γ (IFN-γ)在MDS中过度表达[12- - - - - -14］.这些细胞因子增加造血细胞Fas受体(FasR)的表达，并增强其与Fas配体的相互作用，导致细胞凋亡[15］.肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ在MDS患者的母细胞中，通过激活核因子-kappa B诱导免疫抑制分子B7-H1 [16］.TGF-的作用β细胞因子对正常干细胞的抑制作用也已建立，其作用途径最近已被多种药物靶向。TGF -β结合一组转化生长因子-β受体并导致细胞内SMAD 2/3蛋白的激活[12- - - - - -15].肿瘤坏死因子水平-αTGF-B与血红蛋白和存活率呈负相关[8］.这些细胞因子还诱导肿瘤细胞表达程序性死亡配体1 (PD-L1)，这是一种可能允许肿瘤细胞逃避免疫介导的肿瘤监测的机制。CD3+ CD4+白细胞介素(IL)-17产生的t细胞已被证明在低风险MDS中上调，而且更高的水平也与更严重的贫血有关[17，18］.

骨髓源性抑制细胞(MDSC)在MDS患者的骨髓中增加。这些细胞过度产生抑制正常造血的细胞因子，并诱导靶向造血祖细胞的机制，导致细胞凋亡增加。MDSC的扩大是由于促炎分子S100A9与CD33相互作用，随后产生促炎白细胞介素-10和TGF-B [19，20.］.

先天免疫在MDS中也有作用。先天免疫依赖于受体(如toll样受体)对微生物标志物的模式识别。MDS患者骨髓中TLR-2、TLR-4表达上调。TLR-4表达与细胞凋亡增加相关[21］.过度活跃的TLRs导致MYD88、TIRAP、IRAK1/4、TRAF等激活因子过表达，miR145、miR146a等抑制因子下调。这随后增强了NF-kB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，最终增加了炎症细胞因子的产生[22- - - - - -24.]有趣的是，MYD88阻断导致红系集落形成增加[25.］.

MDS的特征是低效的树突状细胞(DC)，可能是由于单核细胞完全分化成成熟DC的能力下降。与健康对照组相比，MDS患者外周血单个核细胞体外提取的DC减少。MDS中的DC表达较低水平的CD1a, CD54, CD80和MHC II分子[26.］.未成熟DC细胞因子分泌受损，这可能是其异源刺激能力降低的原因[27.］.

正常的造血是一种微妙的平衡，不仅依赖于造血祖细胞，也依赖于周围的间充质干细胞。它们在MDS克隆和其他髓系恶性肿瘤的产生中起着关键作用。在MDS中，MSC可能由于遗传畸变而缺失或功能失调。小鼠模型MSC细胞中Dicer1基因的选择性缺失被证明可诱导MDS和AML [28.]研究表明，MDS中细胞遗传学异常的MSC导致促炎细胞因子如TNF的产生-α、IL-6、TGF-B和IFN-γ［29.，30.］.正常情况下，MSC通过旁分泌和细胞间的相互作用对周围的t细胞产生免疫抑制作用，然后阻止t细胞进入g1期并减少它们的细胞因子分泌[8，31.］.然而，这种对cd8 + t细胞的免疫抑制作用在MDS中可能变得异常．有趣的是，MSC的免疫调节功能在低风险MDS和高风险MDS之间存在显著差异。在高危MDS中，MSC表现为TGF-B1表达增加、细胞凋亡、免疫抑制率和造血支持能力降低[31.］.低风险MDS的MSC还具有抑制树突状细胞分化和成熟能力差的特点[32.］.

尽管这些复杂的免疫机制表明，免疫调节和免疫抑制疗法可能是MDS的潜在治疗选择，但有趣的是，这些疗法甚至在其潜在机制完全了解之前就进行了试验。抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、环孢素(CS)和霉酚酸酯(MM)等免疫抑制药物已被研究用于低风险MDS [33.]，但由于不同研究报告的数据相互矛盾和反应率不同，在MDS患者中仍未得到充分利用[34.- - - - - -36.］.此外，针对MDS中过度活跃的TLR通路的MAPK和TLR抑制剂目前正在几个临床试验中进行评估[8，37.，38.］.检查点抑制剂是另一个已被批准用于实体肿瘤的药物家族，目前正在研究用于高危MDS和其他血液恶性肿瘤，如AML [1］.

3.免疫检查点抑制剂的兴起

开发针对免疫系统而非肿瘤细胞的疗法的概念源于James Allison博士发现的细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)，这是一种能下调t细胞和免疫系统的t细胞受体。这导致了ipilimumab (Yervoy，百时美施贵宝)的开发，一种人IgG1 CTLA-4检查点抑制剂，可阻断t细胞抑制和上调抗肿瘤免疫防御[39.］.程序性细胞死亡受体(PD-1)和程序性细胞死亡配体(PD-L1)代表了在外周组织水平上参与调节t细胞的免疫检查点。肿瘤可以表达PD-L1，并利用这些配体逃避宿主的免疫系统，使这个检查点成为癌症治疗的潜在靶点[40，41.］.这一途径启发了单克隆抗体的发展，它可以阻断PD-1受体和PD-L1配体之间的相互作用，以帮助恢复抗癌免疫反应[42.］.这些药物已被证明对10多个器官系统的标准化疗方案难以治疗的肿瘤非常有效。

Pembrolizumab (Keytruda, Merck)是2014年9月美国FDA批准的首个PD1抑制剂，用于BRAF抑制剂和ipilimumab难治性晚期黑色素瘤的治疗。Nivolumab (Opdivo，百时美施贵宝)是一种全人IgG4抗pd -1抗体，于2014年12月获FDA批准，用于ipilimumab治疗后进展的不可切除或转移性黑色素瘤和阳性患者BRAF使用BRAF抑制剂治疗失败的V600突变。该批准发生在地标临床试验Checkmate-037后[43.］.除黑素瘤外，Nivolumab目前是FDA批准转移性非小细胞肺癌，转移性肾细胞癌和尿路上癌症，难治性Hodgkin的淋巴瘤，头部和颈部癌症和肝细胞癌。导致非霍奇金的淋巴瘤在耐火卵泡淋巴瘤中有利。结果在自体干细胞移植后复发弥补大型B细胞淋巴瘤在用Pidilizumab治疗后16个月，实验PD-1抑制剂治疗后，总存活概率为82％。多发性骨髓瘤中抗PD-1药剂的单药治疗没有显示任何有希望的结果;然而，目前的试验正在研究抗PD-1剂与标准骨髓瘤治疗的影响。与单独的标准化疗相比，这些试验的初步数据显示了协同效应和更高的反应率[39.，44.，45.］.有几个正在进行的临床试验也在研究PD-1阻断在骨髓增生异常综合征中的作用，无论是单一疗法还是与其他疗法联合。

随着我们更多地了解检查点抑制剂在多种癌症中的疗效，检查点抑制剂的使用预计将大幅增加。然而，这些药物并非无害。一些副作用是轻微的，很容易用全身性类固醇控制，但其他副作用可能是严重和致命的。在他们试图增强免疫反应的过程中，PD-1抑制剂可通过上调自身反应性T细胞而破坏免疫耐受，引起免疫介导反应，如皮疹、肺炎、结肠炎、甲状腺炎、肝炎、肾炎、葡萄膜炎、肾上腺炎、面神经麻痹、垂体炎、无菌性脑膜炎和暴发型糖尿病[41.].自身免疫的作用已被确认为低风险MDS的致病机制，但仍在讨论中，尚未明确界定。在高风险MDS中，自身免疫的作用更不为人所知。检查点抑制剂由于其潜在的自身免疫副作用，在高风险MDS中应谨慎使用。

4.MDS和检查点抑制剂

通过PD-1抑制进行表观遗传修饰是一种新方法，正在考虑用于高危MDS和其他血液系统恶性肿瘤。Yang等人[46.]报道了与健康对照组相比，MDS患者CD34+细胞中PD-L1、PD-L2、PD-1和CTLA4异常上调。这可能是诱发高危MDS的主要机制之一。与低危MDS患者相比，高危MDS患者的母细胞上PD-L1表达率更高。这种PD-1/PD-L1的上调不仅在克隆细胞中很明显，而且在其周围的间充质细胞中也很明显。Dail等[47.使用多色流式细胞术和免疫组织化学的测量PD-L1表达，发现PD-L1在所有MDS患者中超过2％的细胞中可检测到，在非肿瘤造血细胞中发生大部分表达。这支持PD-1 / PD-L1的上调在克隆细胞和MSC中发生。这些细胞与PD-1 / PD-L1之间的相互作用导致T细胞抑制并影响细胞周期进展。这也导致遗传和表观遗传调节导致凋亡增加和癌症耐受性[48.］.这种T细胞抑制的一些机制包括抑制Lck/ZAP-70和PI3K-Akt/MEK-ERK MAPK通路，间接激活p38 MAPK，增加对免疫反应有抑制作用的T调节性细胞的增殖，以及抑制T细胞受体介导的淋巴细胞增殖和细胞因子分泌[2］.

有一些试验评估检查点抑制剂作为MDS单药治疗的作用。Garcia-Manero等人进行了一项Ib期试验，研究PD-1抑制剂pembrolizumab在28例HMA治疗失败的中1或2或高危MDS患者中的疗效和副作用。试验显示了良好的结果。采用IWG 2006年MDS反应标准评估了27例患者的疗效[49.］.观察到1例患者(3%)部分缓解，3例患者(11%)完全骨髓缓解，14例患者(52%)病情稳定，9例患者(33%)病情进展。所有患者的中位总生存期为23周，27例患者中有4例存活超过2年[50.］.28例患者中有10例出现了不良反应，最常见的副作用是疲劳和甲状腺功能减退。3级肠胃炎1例，4级肿瘤溶解综合征1例[1］.

一项Ib期研究显示，CTLA-4抑制剂ipilimumab在11例高危MDS患者中有5例获得稳定[51.］.扎伊丹等[51.在一项多中心Ib期临床试验中，研究了ipilimumab对HMA失败的高危MDS患者的疗效，该临床试验纳入了29例IPSS中-1或2 -高危患者。报告了2例完全骨髓应答(7%)。6例患者病情持续46周及以上，3例患者病情持续54周及以上。中位总生存期为294天，接受伊匹单抗维持治疗的患者为400天。有反应的患者可诱导t细胞共刺激因子(ICOS)表达增加，这是一种t细胞激活的生物标志物。这项试验显示，在某些情况下，伊匹单抗单药治疗虽然有效，但效果有限，应该考虑更多基于联合治疗的方法，以获得更显著的缓解率。

由于检查点抑制剂作为HMA难治性患者的单一疗法的研究显示反应有限，检查点抑制剂目前正在与其他MDS疗法（尤其是HMA）联合研究，以评估协同反应。Wrangle等人[52.]首先是描述HMA对抗PD-1剂的敏化效果。他们注意到非小细胞肺癌患者的高反应率，含氮杂氨酸处理未发生治疗，后来纳入与PD-1抑制剂的试验。发现HMA通过上调内源性逆转录病毒（ERV）来诱导病毒模拟，导致检查点途径的上调，凋亡增加，以及MDS细胞对检查点抑制剂的敏化[53.- - - - - -55.].HMA增加外周血单个核细胞和骨髓细胞中PD-1的表达[46.］.如果对HMA的抗性至少部分是由增加的检查点途径激活介导的，那么结合HMA和检查点抑制剂理论上应该会产生更有利的结果。HMA增加对PD-1/PD-L1抑制敏感性的另一机制是通过抑制骨髓中髓源性抑制细胞(MDSCs) [48.］.虽然HMA被认为通过上调PD-1、PD-L1和PD-L2来增加对PD-1抑制剂的敏感性，但目前尚不清楚阻断PD-1/PD-L1通路是否会导致治疗难治性患者对HMA的敏感性恢复。Garcia-Manero等评估了多个队列，包括队列1单独使用nivolumab治疗，队列2单独使用ipilimumab治疗，队列3联合使用nivolumab治疗。所有三个队列评估了在HMA治疗中进展的MDS患者。研究还纳入队列4，队列5，队列6，队列4联合尼单抗治疗，均为既往未治疗的中-高危MDS患者。单独接受尼鲁单抗的队列1未显示任何显著反应。接受ipilimumab治疗的队列2显示总体缓解率为30%(5 / 16)，18%(3 / 16)患者经历3级或以上与治疗相关的不良事件[56.].队列4中接受阿扎胞苷和nivolumab联合治疗的应答率为80%（17例中的13例）值得注意的是，在队列1中，患者在HMA治疗失败后单独接受nivolumab治疗，没有任何明显的反应，而接受nivolumab和阿扎胞苷联合治疗的队列有良好的反应率，这表明两种药物可能协同工作。阿扎胞苷的反应率越高tidine和nivolumab表明联合治疗比nivolumab单药治疗更有效[1].队列6的数据尚不可用（表6）2）.

PD-L1抑制剂atezolizumab和durvalumab目前正在单独或联合HMA进行研究[39.］.其他正在进行的MDS试验包括派姆单抗联合组蛋白去乙酰酶抑制剂恩替诺他(entinostat)治疗HMA难治性患者。两项正在进行的1b期临床试验正在研究atezolizumab与其他药物联合治疗之前未治疗的患者(见表)2）.

5.结论

MDS是一种复杂的疾病，由克隆细胞及其周围微环境中的遗传和表观遗传紊乱引起。在过去10年中，我们对该疾病的深入了解使阿扎胞苷、地西他滨和来那度胺在药理学和治疗方面取得了巨大进展。不幸的是，结果仍然没有得到证实t最优。考虑到多种信号通路和潜在机制的参与，这并不奇怪，因为患者通常对特定治疗没有反应或随着时间的推移失去反应。对于MDS仍然存在一个重大的知识缺口，需要填补。在MDS中发现了多个体细胞突变，表明精确性靶向IDH1/2、RAS、JAK和FLT3等可作用突变的药物可能是一种有吸引力的方法[57.］.我们应该记住，针对一个特定的突变可能只是一个短期的解决方案，因为克隆细胞可能会发展新的逃逸机制和新的突变导致反应的丧失。我们需要的治疗方案可以用于MDS，而不管基因组概况。免疫疗法是一种独立于基因组背景的新方法[57.]目前尚不清楚免疫检查点抑制剂是否能作为单一疗法提供任何益处。临床试验的初步数据显示，当这些药物与HMA联合治疗最初HMA单一疗法失败的患者时，有希望获得结果，这表明两种药物之间存在协同效应。目前，有一些I期试验研究了检查点抑制剂对MDS患者的疗效，无论是作为一线治疗还是治疗难治性疾病[57.］.

最后，当我们更好地了解MDS的复杂病理生理基础时，假设将多个代理结合在一起并通过不同的机制，可能会达到更多有前途的结果，这是不合理的，这可能是潜在更多的承诺。显着的药物相关不良事件。这种方法可能是未来研究的主要重点。预测MDS的结果是挑战，因为它们可能因特定人群而异。应努力引发特定特征，以帮助预测所选人群的响应。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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