Decitabine相比,低剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病患者进行:一个试点研究安全、疗效和成本效益

文摘

介绍。急性髓系白血病(AML)的发病率随着年龄的递增,其治疗是具有挑战性的。这个前瞻性病例对照研究进行比较安全、疗效和成本效益decitabine与阿糖胞苷在老年AML患者不适合密集化疗。材料和方法。30资格AML患者60岁以上新诊断被分配到接受decitabine或阿糖胞苷。主要终点是总生存期(OS)。次要目标是比较治疗的不良事件和成本效益两个学习小组。结果。在这项研究中,15例收到decitabine和15个患者接受阿糖胞苷。操作系统中位数是5.5个月的每个治疗组。治疗组之间的风险比为0.811,95%可信区间为0.390至1.687。毒性资料在两组相似。每周期的化疗成本INR值为低剂量阿糖胞苷组decitabine 24200和1600。中位数为decitabine组简化成本效益比率为0.00022,0.0034为低剂量阿糖胞苷组。结论。老年AML患者、decitabine和低剂量阿糖胞苷应选用基于病人的选择和支付能力。我们的研究表明,这两种代理也有类似的操作系统和毒性。低剂量阿糖胞苷分数随着发展中国家decitabine更划算。

1。介绍

急性髓系白血病(AML)的发病率随着年龄的递增,从大约每100000名40岁以上15每100000名75岁及以上(1]。与年轻人AML的治疗非常简单,我们的目标是与密集化疗治疗,老年AML患者的治疗决策困难。积极的治疗需要住院和分离从家庭、毒性和潜在的致命的副作用,通常是无效的。老年人的最佳治疗决策AML仍然备受争议,对临床医生治疗这些病人是一个主要的挑战。临床医生必须选择至少有四个不同的方法:支持性护理,减少密集化疗,标准的强化化疗(IC),或报名到一个控制的临床试验。在我们这样一个发展中国家,临床医生必须考虑这样的事实,我们的病人有更高频率的贫困、文盲、营养不良、慢性传染病。因此,有必要探索治疗策略是可行的,负担得起,可以接受的,访问,而且,更重要的是,有效的。本研究进行比较疗效,安全性,和成本效益的decitabine与阿糖胞苷在老年AML患者。

2。材料和方法

这是一个前瞻性病例对照研究根据赫尔辛基宣言由机构伦理委员会批准后。2011年6月至2014年12月,参加我们的门诊患者纳入研究筛查。资格与新诊断患者≥60岁,组织学证实新创或二级AML爆炸(> 20%)不适合密集化疗归纳。排除标准包括急性早幼粒细胞白血病,骨髓inaspirable,艾滋病毒感染。患者必须没有先前的实验性药物化疗(羟基脲除外)或用于招聘前4周。

通知书面同意之前就从所有患者获得协议条目。彻底的历史和身体检查,完整的血细胞计数,生化,胸部x光片,骨髓愿望,活检,流式细胞术和细胞遗传学进行基线。受试者被分配到decitabine或低剂量阿糖胞苷取决于病人的负担能力和病人选择医生的指导下。病人分配到接受decitabine收到小时静脉注入decitabine 20毫克/ m²每天一次连续5天每4周。患者入院治疗或接受化疗灌注在日托。患者选择了阿糖胞苷收到20毫克/ m²阿糖胞苷每天一次皮下注射每4周连续10天。皮下注射是由初级保健医生在病人的家庭或病人被训练抱给皮下注射。治疗直到死亡,不可接受的毒性,缺乏临床益处,并发疾病预防治疗,或病人请求/医生决定停止。治疗发热性中性粒细胞减少延迟的自由裁量权研究员(38.5°C,绝对中性粒细胞计数(ANC) < 1000 /μL)、临床和/或感染的微生物学的证据3到4级中性粒细胞减少(ANC < 1000 / L),或出血4级血小板减少症(< 25000血小板/ L)。如果肾脏或肝脏功能障碍发生,治疗停止,直到解决。

反应评估骨髓愿望是只有血液计数规范化外围涂片没有爆炸。这项研究的主要终点是总生存期(OS)。操作系统被定义为从招聘的时间,直到最后死于任何原因或随访。次要目标是比较不良事件(AEs)和成本效益的治疗两个学习小组。治疗期间的所有不良事件记录并根据国家癌症研究所常见毒性分级标准的不良事件(版本3.0)与调查人员确定与研究药物的关系。简化成本效益比率计算的操作系统是除以化疗的成本(成本包括药物和日托费用)乘以数量的周期。

2.1。统计分析

病人的人口统计数据和基线临床特点被报道使用中值和范围。值和范围被用来比较收到的周期和操作系统。kaplan meier方法用于描述操作系统。操作系统是由生存率较分析。风险比率(小时)和95%可信区间(CI)计算通过使用Cox回归模型。之间的毒性比较治疗报道使用count ()和百分比(%)。

3所示。结果

30个病人被认为是用于分析15例接受decitabine和15例接受阿糖胞苷(表1)。这项研究观察12男性患者和3女患者的治疗机制。范围的平均年龄是65年,60 - 80年decitabine组。同样,范围的平均年龄是62年,阿糖胞苷组60 - 73年。decitabine组中86.67%的患者有新创AML而阿糖胞苷组的病人都是新创的类型。病人的人口统计数据和基线临床特点是平衡的两个研究小组(表中1)。这是一个高危人群的56%患者ECOG PS 2和爆炸计数骨髓中值为40%,基准。

学习小组的患者接受了中位数为4治疗周期(表2)。操作系统中值为5.5的每个治疗组。操作系统基于kaplan meier估计,平均是5.38个月和6.27个月,分别为decitabine和阿糖胞苷组。比较治疗组之间的生存分布没有显著差异(图在5%水平1)。治疗组之间的风险比为0.811,95%可信区间为0.390至1.687。

是观察到的每个手臂感应死亡率2人死亡。OS 6.0个月和5.5个月,中值分别为decitabine和阿糖胞苷组排除感应患者死亡率(表3)。生存分布排除感应患者死亡率的比较观察到治疗组之间无显著差异在5%的水平。观察治疗之间的风险比为0.786,95%可信区间0.357到1.731不包括感应死亡的患者。

Myelosuppression是最常见的毒性观察学习小组(表2)。最常见的3和4级治疗相关的AEs decitabine和阿糖胞苷是血小板减少症(decitabine, 53%;阿糖胞苷,53%)、中性粒细胞减少(decitabine, 47%;阿糖胞苷、53%)和贫血(decitabine, 53%;阿糖胞苷,46%)。发热性中性粒细胞减少发生在33%的病人在两个学习小组。粘膜炎的发生率,低钾血症和低钙血症是相似的在这两个学习小组。

每周期的化疗成本decitabine INR值24200和1600年为低剂量阿糖胞苷组(表5)。平均总成本的治疗是96800年和6400年decitabine和低剂量阿糖胞苷组,分别。中位数为decitabine组简化成本效益比率为0.00022,0.0034为低剂量阿糖胞苷组。

4所示。讨论

AML疾病是一种常见的成年年龄与发病率高峰在65年和70年。老年AML临床实体有别于AML在年轻的成年人或儿童。根据最近的流行病学数据,≥75%的AML患者≥60岁(2]。

AML患者60岁以上,是一种无法治愈的疾病只有不到10%的病人活着在2年3]。这样令人沮丧的结果已经被并存病的赞同和传统解释生物poor-risk AML的特性。尽管上述事实,以人群为基础的研究已经证明,IC延长生存和改善生活质量在所有年龄组,而姑息治疗(4]。然而,只有三分之一的老年病人接收集成电路(5]。

阿糖胞苷阿拉伯糖苷是一种嘧啶类似物徒假并入DNA导致重复的DNA片段。它也抑制糖蛋白和糖脂的合成,从而改变膜结构和抗原性,从而使肿瘤细胞更容易自然免疫机制。阿糖胞苷诱导合成的天然保湿因子和转录因子junfos和军军,从而有助于细胞凋亡(6- - - - - -9]。阿糖胞苷在不同层次行为使得所有AML治疗方案的重要组成部分,尽管在不同的剂量和计划。它有许多优点像皮下给药途径,消除了需要住院和便宜。研究了低剂量阿糖胞苷不同作者发信息给鲍思高堂另Baccarani和(10),Moloney,罗森塔尔(11),Housset et al。12),Kantarjian et al。13巴希尔,et al。14治疗AML的(表4)。巴希尔et al。14使用20毫克/米²阿糖胞苷皮下注射,分两次相隔12小时为每周4天4周构成了感应,其次是重新评估。一个重复周期管理时需要实现缓解之后,完全或部分。低剂量阿糖胞苷是持续了2天/周维护。20%的患者达到完全缓解,30%的患者获得部分缓解,和平均生存时间是18个月。我们选择一种计划来改善病人的依从性和10天时间使用Kantarjian et al。13]。在我们的研究中,皮下注射阿糖胞苷是由他们的初级护理医师或训练有素的老资格的病人。这是方便病人,大多数病人都符合计划。

甲基化参与沉默肿瘤抑制CCAAT /增强子结合蛋白在AML发病机理(15]。Decitabine (5-aza-20-deoxycytidine)是一个hypomethylating代理有双重的作用机制:沉默基因的激活和分化在低剂量和高剂量的细胞毒性。在低剂量“后生”,decitabine充当hypomethylating剂,抑制DNA甲基转移酶,这似乎直接细胞毒性影响和/或影响细胞分化和细胞凋亡。在一个多中心、随机、III期试验,Kantarjian et al。13]相比decitabine与治疗的有效性和安全性的选择(TC)在老年AML患者进行细胞遗传和贫穷——或者中度风险。患者(≥65岁)被随机分配1:1接收decitabine 20毫克/米²每天一个小时静脉输液每4周连续五天或TC(支持性护理或阿糖胞苷20毫克/ m²作为一个每天皮下注射连续10天每4周)。主要分析396人死亡(81.6%)显示无意义的增加与decitabine OS中值(7.7个月;95%可信区间,6.2至9.2)与TC(5.0个月;95%可信区间,4.3 - 6.3;;风险比[HR], 0.85;95%可信区间,0.69 - 1.04)。我们的结果类似于本研究与学习小组有一个类似的操作系统没有统计上的显著差异。虽然decitabine是有用的在老年AML患者的管理,它有许多缺点如静脉输液需要住院治疗和非常昂贵。

“经济学”是一个重要的主题关于发展中国家的癌症治疗。药物经济学是一门科学的学科,比较了不同的价值一个制药药物或药物治疗相比,另一个为他们的利益在一个特定的健康状况(16]。它是卫生经济学的一个分支,考虑成本(以货币形式表示)和效果(表示在货币价值方面,疗效,或提高生活质量)的医药产品和估计成本:比药物中获益。Pharmacoeconomic研究有助于优化医疗资源配置在资源有限的设置。大量的病人患了癌症在印度属于低社会经济组。这些患者表现为晚期疾病和延迟治疗由于成本较高。资源匮乏的印度这样的国家所面临的挑战是制定治疗策略这将使大量的病人接受适当的治疗,以合理的费用和获得一个实质性的好处。

从一个发展中国家的角度来看,阿糖胞苷分数超过decitabine的成本效益,考虑到平等OS效益和毒性。此外,感应死亡率也是类似的学习小组。

我们的研究并非没有限制。首先,作为一个非随机研究,它是容易选择偏见。第二,样本量小和更大样本量的研究只能证实我们的观察。第三,反应评估是没有结束的时候第一个周期的化疗和缓解率没有记录。也,我们做骨髓检查评估只有外周血计数正常化,我们可能会错过许多CRi(与不完整的血细胞计数恢复完全缓解)。第四,没有考虑病人的生活质量。第五,细胞遗传学危险分层没有完成。我们正在计划进一步的随机对照研究保持上述局限性。

最后,我们的研究表明,在老年AML患者不适合积极的化疗,decitabine和低剂量阿糖胞苷同样有效和有相似的毒性。低剂量阿糖胞苷、便宜、容易管理,门诊,是资源贫乏国家更具成本效益的和适当的。我们的研究表明,阿糖胞苷20毫克/ m²/天10天安排给了可接受的操作系统和毒性。低剂量阿糖胞苷可能是安全的,可以接受的,访问,和可行的治疗方案对老年AML患者在发展中国家。

5。结论

老年患者是一个治疗AML的管理挑战。对于不合格的密集化疗病人,decitabine和低剂量阿糖胞苷应选用基于病人的选择和支付能力。我们的研究表明,这些药物也有类似的OS的利率和毒性。低剂量阿糖胞苷分数随着decitabine在发展中国家更便宜,更划算得多。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

1. 国家癌症研究所”,监测、流行病学、最终结果。SEER癌症统计回顾1975 - 2005年,”2009年2月,http://seer.cancer.gov/csr/1975_2005/index.html。视图:谷歌学术搜索
2. g . Juliusson p . Antunovic。Derolf et al .,“年龄和急性髓系白血病:现实世界的数据决定来自瑞典的急性白血病的治疗和结果注册中心,“血,卷113,不。18日,第4187 - 4179页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. f·r·Appelbaum h . Gundacker, d . r . et al .,“年龄和急性髓系白血病”,血,卷107,不。9日,第3485 - 3481页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. s . m .鲁格尔手枪”治疗老年急性髓系白血病患者。”灰教育书,卷2010,不。1,第69 - 62页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j·m·罗”在AML接近事实,”血,卷113,不。18日,第4130 - 4129页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. g·l·比安奇Scarra m .罗姆人,d . a .科et al .,“终端红细胞分化在k - 562细胞系1-beta-D-arabinofuranosylcytosine:伴奏原癌基因的信使RNA减少,”癌症研究,46卷,不。12日,第6332 - 6327页,1986年。视图:谷歌学术搜索
7. g . Juliusson m·霍格伦德k Karlsson et al .,“增加缓解从一个课程适中剂量阿糖胞苷和idarubicin当结合cladribine老年急性髓系白血病。随机人群为基础的第二阶段的研究”英国血液学杂志》,卷123,不。5,810 - 818年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g . Juliusson p . Antunovic。Derolf et al .,“年龄和急性髓系白血病:现实世界的数据决定来自瑞典的急性白血病的治疗和结果注册中心,“血,卷113,不。18日,第4187 - 4179页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h . k . Al-Ali: Jaekel, d . Niederwieser”的角色hypomethylating代理治疗老年AML患者,”老年肿瘤学杂志,5卷,不。1,第105 - 89页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m . Baccarani发信息给鲍思高堂另美国,“分化的骨髓细胞进展期:新疗法的可能性,”英国血液学杂志》,42卷,不。3、485 - 487年,1979页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. w·c·Moloney和d·s·罗森塔尔”与低剂量阿糖胞苷治疗早期急性nonlymphoblastic白血病,”现代人类白血病细胞IV的趋势r . Neth r·c·盖洛,t·格拉夫k . Mannweiler和k .睫毛,Eds。施普林格,页59 - 62年,柏林,德国,1981年。视图:谷歌学术搜索
12. m . Housset m t·丹尼尔,和l . Degos”小剂量ARA-C治疗急性髓系白血病的骨髓白血病细胞的分化?”英国血液学杂志》,51卷,不。1,第129 - 125页,1982。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. h . m . Kantarjian x g . Thomas a . Dmoszynska et al .,“多中心、随机、非盲、decitabine的III期试验和病人的选择,与医师建议,支持性护理或低剂量阿糖胞苷治疗老年患者的新诊断急性骨髓性白血病,”临床肿瘤学杂志,30卷,不。21日,第2677 - 2670页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 巴希尔y巴希尔,吉拉尼,n . et al .,“低剂量阿糖胞苷在老年急性髓系白血病患者:一个经验,“南亚癌症杂志》上,4卷,不。1,4 - 6,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . Agrawal W.-K。霍夫曼:Tidow et al .,”C / EBPδ肿瘤抑制基因沉默在急性髓系白血病,甲基化”血,卷109,不。9日,第3905 - 3895页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r·j·g·阿诺德和郑伊健,“时间的合作在卫生经济学的造型社区,”药物经济学,28卷,不。8,609 - 613年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. h . j . Weh r . Zschaber a·冯·Paleske和d . k . Hossfeld”治疗急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征低剂量阿糖胞苷,”血液学和输血,卷。29日,60 - 62、1985页。视图:谷歌学术搜索

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