性别对凝血功能的影响：用贝伐单抗，伊替康，5-氟尿嘧啶治疗转移结直肠癌患者的研究

抽象的

介绍。我们设计了本研究以评估用贝伐单抗，伊立替康，5-氟尿嘧啶和白草（FOLFIRI）治疗的转移性结肠直肠癌（MCRC）患者在转移结直肠癌（MCRC）患者中如何改变凝血参数。方法。总共48名MCRC患者最初接受贝伐单抗与Fulfiri有资格参加这项研究。在基线和第4次和第4次和第12次化疗中分析了34名患者。结果。有19名男性和15名女性患者。组的基线特征是相似的，但女性的整体存活率比男性更好（14个月与12个月，）。d二聚体水平与男性而不是女性基线相比，在第12次循环后显著下降。男人和女人在早期循环增加了血清纤维蛋白原水平，但这些增加的化疗只在女性第4次循环后，纤维蛋白原水平继续。此外，纤维蛋白原水平没有显著改变，但水平的aPTT男性下降。讨论。这项研究的主要发现是，贝伐单抗FOLFIRI化疗不促进凝血系统的变化。如果化疗和FOLFIRI贝伐单抗治疗的可能副作用很好的管理，那么，凝血级联的变化不会对总生存率和死亡率的影响。

1.介绍

Bevacizumab通常与氟嘧啶的化学疗法组合使用，用于治疗转移性结肠直肠癌（MCRC）[1］.在第一线MCRC的枢轴期III试验中，Bevacizumab与标准伊替替康/氟尿嘧啶（Folfiri）化疗组合增加肿瘤反应率10％并显着延长整体存活率[1那2］.在Bevacizumab Arm中，与控制臂相比，患者的发病率增加了血栓形成事件（19.4％对16.2％，REAC），但这种结果并不重要[1］.在META分析中，鉴定了共有来自15种随机试验的许多类型实体瘤的7956名患者。作者透露，患有贝伐单抗治疗的患者具有统计学上显着的静脉血栓栓塞事件（VTE）的风险，RR为1.33（95％CI，1.13-1.56，)与对照组比较[3.］.Hurwitz等人在10项随机研究中对6055名患者进行了荟萃分析[4.］.这项研究得出结论，添加贝伐单抗到化疗并未显着增加vtes与化疗的风险。VTE的风险归因于肿瘤和宿主因子[4.］.Epistaxis，咯血，呕血，胃肠道出血，阴道出血和脑出血已被报告为与Bevacizumab相关的出血性毒性[5.］.这些有争议的调查结果开放了贝伐单抗以外的因素，例如药物，癌症，年龄，性别或组织，可能导致vtes。因此，我们设计了本研究以评估用Folfiri-bevacizumab化疗治疗的MCRC患者改变凝血参数，例如国际归一化比（INR），活化的部分凝血素时间（APTT）和纤维蛋白原和D-二聚体水平。

2。材料和方法

共有谁最初接受贝伐单抗与FOLFIRI方案治疗48名转移性结直肠癌患者有资格获得这项研究。这项研究是在医学埃杰维特大学医学院肿瘤内科诊所2010年5月和2013年5月患者的周期之间有血液疾病的病史进行，那些谁一直在服用抗凝治疗，并有慢性疾病，如肝硬化或肾功能衰竭，被排除在研究之外。在贝伐单抗治疗期间，谁有3-4级出血的患者被排除在研究。写入和所有患者进行化疗和研究招生，获得口头同意。每2和3个月之间测量治疗反应。如果患者进展或中止贝伐单抗以任何理由（如出血，肠穿孔和转移灶），他或她被排除在研究。在研究结束时，共有34名患者包括和分析。

2.1。药物管理

所有患者接受以下治疗方案：Bevacizumab 5 mg / kg IV与Irinotecan 180 mg / m相结合²IV（第1天），Leucovorin 400 mg / m²IV（第1天）和5-氟尿嘧啶（400mg / m²IV bolus and then 2400 mg/m²continuous infusion 46 h) IV, once every 2 weeks for 12 cycles. All measurements were repeated at baseline and on the 4th, 8th, and 12th cycles of chemotherapy. Chemotherapy was continued beyond the 12th cycle for patients who had a partial response or stable disease.

2.2。样品采集

在基线药物管理前和第4天的第4天的第4天，在最小的滞留下使用19尺针的化疗的第1天收集血液样品。使用Beckman Coulter Gen-S（SM，USA）自动血液计数装置分析血小板计数。

传统的凝血参数，如国际标准化比值（INR），活化部分凝血激酶时间（aPTT），纤维蛋白原，和二聚体d，使用来自Diagnostica公司Stago公司的全自动STA紧凑的装置测量的。

２．３．统计分析

治疗结果被估算为响应率（RR），疾病控制率，OS和无进展生存期（PFS）。OS定义为转移性疾病诊断的日期和死亡的任何原因引起的时间之间的时间。PFS被定义为从转移性疾病诊断的疾病进展或死亡的任何原因引起的日期的日期时间。

使用Kaplan-Meier方法和日志排名测试计算整体生存。被认为是重要的。采用夏皮罗-威尔克检验控制数据对正常范围的适宜性。数据采用双向方差分析和非参数检验进行分析。表中的数据以数据的平均值和标准误差(SE)或中位数和四分位差(IR)表示。小于0.05的概率值被认为具有统计学意义。

结果

在这项研究中，有19名患有MCRC的男性和15名女性患者。妇女的平均年龄为60.1（±7），男性为61.5（±9.9）;组之间没有显着差异（）。组的基线特征显示于表1。所有参数，除了OS，差异无统计学意义。妇女比男人更多的操作系统。与女性相比，男性有更多的肝和肺转移，但差异不显著（15对9，）。

基线的实验室参数结果和第4，第8和第12次循环的第1天的结果1。Delta值被定义为基线与以下每个循环之间的差异：4，8，和12。与男性的基线相比，D-Dimer水平在第12周期后显着降低，但没有女性。男性和女性在早期循环中患有血清纤维蛋白原的水平增加，但在女性中的第4个循环后，纤维蛋白原水平持续增加。相反，男性纤维蛋白原水平和血清APTT水平降低，但不含女性。在男女和女性的前八个循环中，血清INR水平并没有显着变化。然而，在第12周期之后，女性的INR水平显着增加。这种增加在统计学上显着，但没有临床意义。女性在贫血风险较高，比治疗早期阶段的男性更高，因为它们的HB水平从12.7％降低到12.1，而男性未检测到下降。Cox回归分析没有发现实验室参数与OS和PFS的任何相关性。

一些凝血参数根据转移性位点具有差异。在女性中，与其他转移性位点相比，肝转移中的基线纤维蛋白原水平较高，例如骨，腹膜和肺（381mg / dL与348mg / dl，）。另外，与其他网站相比，肝转移血清基线PLT水平较低（170,000 / mm^3.与262,000 / mm^3.那）。关于参数的变化，由于化疗，根据转移性部位的组中Hb水平不同。在妇女中，化疗早期的HB水平显着降低。与肝转移相比，在腹膜和骨转移中滴下HB水平（0.66 GR / DL与0.35 GR / DL，）。实验室参数与男性转移性位点之间没有相关性。在研究终止之后，1名男子和1名女性（6％的研究人群）在没有肺栓塞的情况下具有深静脉血栓形成，并且也没有3-4级出血。

4。讨论

在这项研究中，我们发现Folfiri-bevacizumab化疗对男性的D-二聚体水平降低，雌性的凝血参数有一些变化，治疗早期男性和妇女的纤维蛋白原水平和女性中的血液中的血糖素水平增加。尽管有这些变化，但这些变量都没有对OS和/或PFS产生影响。

一些小型研究报告了乳腺癌化疗的凝血系统标志物的变化，这些报告支持开发化疗诱导的高凝状态[6.］.Kirwan等人。还报道了对止血标记（凝血酶 - 抗凝血酶（TAT），纤维蛋白原，D-二聚体和血小板计数）和功能凝血测定（PT）和APTT和PROPAGULANTES组织因子（TF）的稳定设计的前瞻性研究，癌症促进剂（CP）和血浆血管内皮生长因子（PVEGF））在化疗前测量，在乳腺癌患者的化疗后24小时，4天，8天和3个月内测量。作者揭示了在随后开发VTE的患者的化疗之前凝血标记物和促凝血剂增加[7.］.Additionally, the authors revealed that aPTT showed a marked decrease within 24 h of chemotherapy; however, it was more pronounced in patients who subsequently developed VTE. The reduction in aPTT was maintained for up to 3 months [7.]，而在8天内检测到Pt的显着延长，并且仅在随后开发VTE的患者中发生[7.］.在肺癌研究中，接受化疗的患者揭示了APTT的早期减少（在治疗后的第2,5和7天），并且Pt略微减少（治疗后的第5,7和14天）[8.］.根据这些发现，我们推测，接受化疗的患者的凝血系统存在一些改变。在结直肠癌中，Ustuner等人只出版了一项小型研究。他们检查了18例转移性结肠直肠癌患者的凝血参数的变化，并没有发现基线和后续化疗循环中血小板计数，Pt和Aptt的任何显着变化[5.];但是，他们的学习人口很小，没有性别分化[5.］.在我们的研究中，我们在男性的第8个周期之后发现了缩短的APTT，但不在女性中。然而，这种减少仍然存在于正常限制内，并且在我们研究期间，任何患者都没有临床发现，例如VTE，例如VTE。此外，类似于先前的乳腺癌研究，我们发现从化疗的第0周期到女性的第12次循环延长了最小的INR;在研究期间只有两个女性在1-2级出血，第12次循环后检测到INR延长。如果我们遵循第12次循环，我们可能已经能够展现更多的INR延长，但我们没有长时间的后续结果。

在这项研究中，与男性相比，女性具有更大的操作系统，而且这种发现可能是与女性相比，男性有更多的肝脏和肺转移的原因，因此男性具有更高的转移性肿瘤负担。

在癌症患者中，主要原因是从化学治疗药物和细胞因子介导的促红细胞抑制的直接乳腺毒性[9.］.我们发现，在folfii -贝伐单抗第四周期化疗后，女性患者的Hb有所下降，但男性患者没有。在第4个周期后，我们没有发现男性和女性有任何明显的变化，但我们必须考虑的是，在治疗过程中，特别是在第4到6个周期后，有一些患者进行了输血。

Ustuner等人。在Folfiri-Bevacizumab治疗后没有发现D-二聚体和纤维蛋白原水平的任何显着变化[5.]但是我们发现女性的D-二聚体水平的减少和男性第12个循环后的D-二聚体水平降低。这种结果很有趣，因为它揭示了D二聚体对结直肠癌和肺癌的患者具有预后价值[10.］.此外，Altiay等人。据报道，患者患者患者的响应与局部晚期肺癌患者的D-二聚体水平有显着相关性[11.］.在我们的研究中，我们表现出男性的D-二聚体水平显着降低;这个原因可能是男性较高转移性肿瘤负担的原因，因此，在癌症化疗后，肿瘤负荷和D-二聚体可以降低;但是，与整体生存没有显着的相关性。我们还发现女性纤维蛋白原水平的显着增加，但与整体存活无明显相关性。

我们研究的主要限制是有限数量的患者。我们只有34名患有结直肠癌的患者，我们无法显示长期结果，例如VTE和/或出血并发症。化疗后只有两名患者患有深静脉血栓形成;因此，有限数量的这些患者避免了统计分析。据我们所知，有一些报道类似于我们的研究，揭示了癌症化疗的凝血参数的变化，但我们的研究初步报道了这些变化对结直肠癌患者对OS的任何负面影响。

总之，Folfiri-Bevacizumab化疗根据性别改变了凝血功能。虽然folfiri-bevacizumab化疗有一些效果，但这些变化对整体生存和无进展生存没有任何负面影响。如果化疗治疗和Folfiri-Bevacizumab的可能副作用良好管理，则凝固级联的改变不会对整体存活和死亡率产生任何影响。

利益冲突

所有作者都没有利益冲突，他们没有收到这项研究的任何财务支持。

参考文献

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