贝伐单抗通常与基于氟嘧啶的化疗联合使用，用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者[ 1.]在一线mCRC的关键III期试验中，贝伐单抗联合标准伊立替康/氟尿嘧啶（FOLFIRI）化疗可将肿瘤反应率提高10%，并显著延长总生存期[ 1., 2.]在贝伐单抗组，与对照组相比，患者的血栓事件发生率增加（分别为19.4%和16.2%），但这一结果并不显著[ 1.]在一项荟萃分析中，从15项随机试验中确定了总共7956名诊断为多种实体瘤的患者。作者发现接受贝伐单抗治疗的患者发生静脉血栓栓塞事件（VTE）的风险在统计学上显著增加，RR为1.33（95%CI，1.13–1.56， P < 0.001 )与对照组相比[ 3.]Hurwitz等人报告了10项随机研究中6055名患者的荟萃分析[ 4.]本研究得出结论，与单纯化疗相比，在化疗中添加贝伐单抗不会显著增加VTEs的风险。VTEs的风险归因于肿瘤和宿主因素[ 4.]鼻出血、咯血、吐血、胃肠道出血、阴道出血和脑出血已被报道为与贝伐单抗相关的出血毒性[ 5.]这些有争议的发现揭示了贝伐单抗以外的因素（如药物、癌症、年龄、性别或共病）可能导致VTE。因此，我们设计了这项研究来评估在接受FOLFIRI-bevacizumab化疗的mCRC患者中如何改变凝血参数，如国际标准化比率（INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原和D-二聚体水平。

共有48名最初接受贝伐单抗联合FOLFIRI方案治疗的转移性结直肠癌患者有资格参加该研究。该研究于2010年5月至2013年5月在布朗特埃塞维特大学医学院的肿瘤内科诊所进行。既往有血液病史的患者在贝伐单抗治疗期间，所有3-4级出血的患者均被排除在研究范围之外。所有接受抗凝治疗的患者以及患有慢性疾病（如肝硬化或肾功能衰竭）的患者均被排除在研究范围之外。所有患者均获得书面和口头同意血液治疗和研究登记。每2到3个月测量一次治疗反应。如果患者因任何原因（如出血、肠穿孔和转移瘤切除术）进展或停止使用贝伐单抗，他或她将被排除在研究之外。研究结束时，共纳入34名患者并进行分析。

在本研究中，有19名男性和15名女性患者被诊断为mCRC。女性的平均年龄为60.1（±7），男性的平均年龄为61.5（±9.9）；两组之间没有显著差异( P = 0.59 ).各组的基线特征如表所示 1.. 除OS外，所有参数均无统计学意义。女性比男性有更大的幸福感。与女性相比，男性有更多的肝和肺转移，但差异不显著（15对9， P = 0.7 ).

图中显示了第4、第8和第12个周期的基线和第1天的实验室参数结果 1..δ值定义为基线值与以下每个周期之间的差异：第4、第8和第12个周期。与基线值相比，男性在第12个周期后D-二聚体水平显著降低，但女性没有。男性和女性在早期周期时血清纤维蛋白原水平均升高，但c-纤维蛋白原水平升高仅女性在第4个化疗周期后继续。相反，男性的纤维蛋白原水平和血清aPTT水平下降，而女性则没有。男性和女性的血清INR水平在前8个化疗周期中均无显著变化。然而，在第12个化疗周期后，女性的INR水平显著升高。这一增加在具有统计学意义，但无临床意义。在治疗的早期阶段，女性比男性有更高的贫血风险，因为她们的血红蛋白水平从12.7下降到12.1，而男性没有下降。Cox回归分析未发现实验室参数与OS和PFS有任何相关性。

根据转移部位的不同，一些凝血参数也有所不同。在女性中，肝转移的基线纤维蛋白原水平高于其他转移部位，如骨、腹膜和肺（381 mg/dL与348 毫克/分升， P = 0.007 )此外，肝转移患者的血清基线PLT水平低于其他部位（170000/mm）^3.与262000/毫米相比^3., P = 0.007 ).关于化疗引起的参数变化，根据转移部位，各组的Hb水平不同。化疗早期，尤其是女性患者的血红蛋白水平显著降低。与肝转移相比，腹膜转移和骨转移患者的血红蛋白水平下降更为显著（0.66） gr/dL对0.35 gr/dL， P = 0.04 )研究终止后，1名男性和1名女性（占研究人群的6%）发生深静脉血栓形成，没有肺栓塞，也没有3-4级出血。

在这项研究中，我们发现FOLFIRI-bevacizumab化疗对凝血参数有一些改变，例如男性D-二聚体水平降低，男性和女性在治疗早期纤维蛋白原水平升高，女性INR升高。尽管有这些变化，但这些变量均未对OS和/或PFS产生影响。

一些小型研究报告了乳腺癌化疗后凝血系统标志物的变化，这些报告支持了化疗诱导的高凝状态的发展[ 6.]Kirwan等人还报告了一项关于止血标志物（凝血酶-抗凝血酶（TAT）、纤维蛋白原、D-二聚体和血小板计数）和功能性凝血分析（凝血酶原时间（PT）、aPTT和促凝剂组织因子（TF）、癌促凝剂（CP）和血浆血管内皮生长因子（pVEGF））的精心设计的前瞻性研究，在化疗前和24小时进行测量 h、 乳腺癌患者化疗后4天、8天和3个月。作者发现，随后发生VTE的患者在化疗前凝血标志物和促凝剂增加[ 7.]此外，作者还发现aPTT在24小时内显著下降 h化疗方案；然而，在随后发生室性心动过速的患者中更为明显。aPTT的下降维持了3个月[ 7.]然而，在第8天检测到PT显著延长，并且仅发生在随后发生VTE的患者中[ 7.]在一项肺癌研究中，接受化疗的患者显示aPTT早期降低（治疗后第2、5和7天），PT稍晚降低（治疗后第5、7和14天）[ 8.]根据这些发现，我们推测接受化疗的患者的凝血系统发生了一些改变。在结直肠癌方面，Ustuner等人仅发表了一项小型研究。他们检测了18例转移性结直肠癌患者凝血参数的变化，在基线检查和随后的化疗周期中，未发现血小板计数、PT和aPTT有任何显著变化[ 5.]；然而，他们的研究人群很小，没有性别差异[ 5.].在我们的研究中，我们发现男性在第8个周期后aPTT缩短，而女性则没有。然而，这种下降仍在正常范围内，在我们的研究期间，没有任何患者出现VTE等临床表现。此外，与之前的乳腺癌研究类似，我们发现从第0个周期开始，INR最小值延长女性化疗至第12个周期；研究期间只有两名女性出现1-2级出血，并且在第12个周期后检测到INR延长。如果我们跟踪患者超过第12个周期，我们可能能够显示更多的INR延长，但我们没有延长随访结果。

在这项研究中，女性的OS比男性大，这一发现可能是男性比女性有更多肝和肺转移的原因，因此男性有更高的转移性肿瘤负担。

癌症患者的主要原因是化疗药物的直接骨髓毒性和细胞因子介导的红细胞生成抑制[ 9我们在第四个周期的福尔菲利贝伐单抗化疗后，女性Hb下降，而男性没有。第四个周期后，男性和女性没有发现任何显著变化，但我们必须考虑，在治疗过程中，特别是在第四至第六个周期之后，一些患者接受输血。

Ustuner等人未发现FOLFIRI-bevacizumab治疗后D-二聚体和纤维蛋白原水平有任何显著变化[ 5.]，但我们发现女性的D-二聚体水平无显著降低，男性在第12个周期后显著降低。这一结果很有趣，因为它表明D-二聚体在结直肠癌和肺癌患者中具有预后价值[ 10]此外，Altay等人报告了局部和晚期肺癌患者对化疗的反应与D-二聚体水平之间的显著相关性[ 11].在我们的研究中，我们发现男性的D-二聚体水平显著降低；这可能是男性转移性肿瘤负担更高的原因，因此，癌症化疗后，肿瘤负担和D-二聚体可以降低；但是，与总体生存率无显著相关性。我们还发现纤维蛋白原水平显著升高但与总体生存率无显著相关性。

我们研究的主要局限性是患者数量有限。我们只有34名结直肠癌患者，无法显示VTE和/或出血并发症等长期结果。只有两名患者在化疗后发生深静脉血栓形成；因此，这些患者中的有限数量避免了统计分析。据我们所知，有一些报告与我们的研究类似，揭示了癌症化疗后凝血参数的变化，但我们的研究最初报告这些变化对结直肠癌患者的OS没有任何负面影响。

总之，FOLFIRI-bevacizumab化疗可根据性别改变凝血功能。虽然FOLFIRI-bevacizumab化疗有一定效果，但这些变化对总生存率和无进展生存率没有任何负面影响。如果化疗治疗和FOLFIRI-bevacizumab可能的副作用良好，则生长期，则凝血级联的改变不会对总体生存率和死亡率产生任何影响。