来那度胺治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤

摘要

弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。即使随着免疫化疗的出现，DLBCL的自然史得到了改善，但当前治疗方案获得的生存结果清楚地表明，需要新的药物或新的方法。来那度胺(Revlimid, Celgene Corporation, Summit, NJ, USA)是沙利度胺的类似物，是一种具有多效作用机制的免疫调节药物，有可能加入免疫化疗。我们在座的生物合理使用lenalidomide DLBCL的最新进展在疾病的病理生理学和治疗的最新试验结果发表在文学或在会议上报道在复发/难治性情况以及一线治疗。

1.介绍

在过去的40年里，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发病率在全球范围内呈上升趋势，占所有癌症诊断的4%。在NHL中，弥漫大b细胞淋巴瘤(弥漫大b细胞淋巴瘤，DLBCL)是成人最常见的形式，占NHL病例的25-30% [1]，自国家冰球联盟第一次获分类以来，即获承认为一个实体[2］．然而，在过去十年中，这种疾病的复杂性和异质性已经得到了证实，首先是世卫组织最近的分类，包括不少于13个不同的子实体[3.]，其次是生物学分析，特别是将疾病划分为至少两个分子亚群的基因表达谱分析，即生发中心b细胞样(GBC)和活化b细胞样(ABC)- dlbcl [4］．这些生物学分析不仅能够捕捉到肿瘤细胞的分子异质性[4]，也证明了肿瘤与其微环境之间存在复杂的相互作用，涉及多种信号通路和调节机制[5］．

自2002年以来，DLBCL患者的标准一线治疗是基于利妥昔单抗和CHOP(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和泼尼松)的联合[6］．即使基于这种相关性的治疗改善了DLBCL的自然史，也显然需要改善长期结果。使用R-CHOP，预计5年和10年OS率分别为58%和43.5% [7,8］．为了改善这些结果，传统R-CHOP出现了一些变化，要么缩短周期之间的间隔[9]或给予强化化疗的替代方案[10］．R-EPOCH(托泊苷阿霉素、长春新碱联合环磷酰胺丸、泼尼松)已证明其OS率为73% [11］．在<60岁的患者中，GELA已出现R-ACVBP(阿霉素、环磷酰胺、长春地辛、博莱霉素、强的松)每14天服用一次[10]，随后在其他几项随机研究中证实了R-ACVBP相对于R-CHOP的优越性[12,13］．然而，这些强化方案都不适合伴有合并症或年龄较大的患者，而这些目前治疗方案对DLBCL患者获得的生存结果表明，需要新的治疗模式。

2.第一部分:来那度胺治疗DLBCL的生物学相关性

来那度胺在血液学领域的抗肿瘤特性(综述[14)的研究首先在骨髓瘤中进行，最近在骨髓增生异常综合征和淋巴瘤中进行了研究，并可分为3类:(1)抗血管生成，(2)免疫调节，(3)直接肿瘤细胞毒性。对DLBCL生理病理的一些了解使我们能够推测来那度胺可能靶向的生物学途径(图)1）.

2．1．抗血管新生的影响

除了由肿瘤细胞特征定义的DLBCL的两种生物学和临床上不同的GC和ABC分子亚型[4,15，不同的基质基因标记与预后有关[5,15］．一种与生存率降低有关，包括内皮细胞标记物、血管生成调节因子，并被证明与肿瘤中血管密度(MVD)的定量测量相关[5］．高MVD的不良预后已在CHOP组织芯片(TMA)上得到证实[16]和R-CHOP [17]治疗DLBCL患者。血管内皮生长因子(VEGF)-A是最显著的促血管生成因子，血清VEGF对淋巴瘤的预后有影响(在[18])。然而，肿瘤细胞在DLBCL中mvd和VEGF表达的致病相关性仍存在争议[19］．在这些结果的基础上，在这些结果的基础上在活的有机体内模型(20.]，可以推测以肿瘤MVD增加为特征的DLBCL患者可能受益于来那度胺的抗血管生成作用[21］．

2．2．对免疫微环境的影响

2.2.1。促炎细胞因子和t细胞活化的作用

利用全基因组阵列和多种聚类方法，Monti和同事确定了DLBCL的3个离散子集[22]，包括t -自然杀伤细胞受体和激活途径成分、补体级联成员、巨噬细胞/树突状细胞标志物和炎症介质的表达增加，这被称为“宿主反应”(HR)特征。与持续的炎症/免疫反应的特征一致，HR肿瘤有干扰素诱导基因、肿瘤坏死家族(TNF)配体和受体、细胞因子受体、粘附分子和细胞外基质成分的表达增加。微环境相关细胞因子在DLBCL生理病理中的作用已被另一种方式探讨。宿主免疫基因多态性，包括TNFα和IL10预测前妥昔单抗时代DLBCL患者的晚期生存[23］．因此，两种TNF的联合升高α和诊断时DLBCL患者血清中IL-10的含量已被证明对预后有负面影响[24］．来那度胺对TNF的影响α生产取决于免疫环境。来那度胺已被证明能抑制包括TNF在内的促炎细胞因子的产生α并提高LPS刺激的人外周血细胞中抗炎因子IL-10的产生。相比之下，TNF的产量却显著升高α［25来那度胺共刺激时CD3刺激的t细胞[26已被报道。在本模型中，TNF的增大α是由CD4+和CD8+ T细胞产生的，依赖于il2介导的信号。因此，根据免疫环境的不同，来那度胺可能对DLBCL肿瘤有不同的影响。

2.２.２.对NK细胞的作用

在免疫监测的正常情况下，人体NK细胞有抑制受体，它们在体内几乎每个细胞上都能识别MHC I类分子作为同源配体[27并激活感受器来感知应激细胞，即转化或感染的细胞。因此，NK细胞保留了表达自我MHC I类分子和低数量应激诱导的自我分子的健康细胞，而它们选择性地杀死下调MHC I类分子和/或上调应激诱导的自我分子的应激靶细胞[28］．研究衰老过程中自发性b细胞淋巴瘤的发展βStreet等人[29]的研究表明，NK细胞在b细胞淋巴瘤的天然免疫监测中至关重要。在人类中，变化β据报道，40/53(75%)的DLBCL中2m表达导致HLA-I染色模式改变[30.，这是一种容易激活NK细胞的情况。然而，75%的HLA-I缺陷肿瘤伴随CD58 (LFA3)表达改变，导致NK细胞粘附和激活的潜在缺陷，正如LFA1/ICAM1所显示的那样[31］．的频率β2m和CD58表达缺陷在GCB和ABC DLBCL亚组中具有可比性，但与HR“Monti分型”的相关性尚未见报道。我们之前已经证明外周血NK细胞计数不足与较低的CHOP样诱导团反应率相关[32提示免疫系统对化疗反应的协同作用，这一特征在多个小鼠模型中得到证实[33］．在体外健康个体PBMC中加入来那度胺显著增加了NK细胞的自然细胞毒性(Davies et al.， 2001 [34])， CD4+T细胞和IL-2依赖方式[35,36］．的在活的有机体内来那度胺对DLBCL患者NK细胞的影响正在研究中。

利妥昔单抗的引入极大地改变了DLBCL的临床病程[6,37,38］．除了上述提到的自然细胞毒性外，NK细胞可能通过抗体的Fc部分与利妥昔单抗介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的结合而参与其中γRIII (CD16)受体。事实证明，FcγRIII多态性影响抗体结合，导致更有效的抗体依赖的细胞细胞毒性在体外［39］．与Fc的联系γRIII多态性和临床结果被用来论证美罗华的ADCC作用机制在活的有机体内，但在DLBCL中相关性不那么显著[40]比最初报道的滤泡性淋巴瘤[41］．

来那度胺已被证明能增强NK细胞介导的ADCC和NK细胞IFN-γ生产中有一系列的功能在体外使用利妥昔单抗包被的非霍奇金淋巴瘤细胞系，包括来自DLBCL患者的一种细胞系的实验[42］．

2.2.3。调节性T细胞的作用

调节性T细胞，定义为CD4⁺CD25⁺T细胞，在免疫系统中扮演着重要的角色，不仅通过抑制自身免疫，还通过阻碍抗肿瘤反应[43］．在人类NHL(包括6个DLBCL)中已证实在体外即肿瘤内CD4⁺CD25⁺细胞能抑制活化的抗肿瘤ctl的增殖，并能抑制IFN的增殖和分泌γ和IL-4通过浸润CD4+CD25-T细胞[44］．免疫组化研究对石蜡包埋的DLBCL肿瘤标本评估了FOXP3的表达，FOXP3+调节性T细胞的数量首次被证明不能预测临床结果[45］．然而，FOXP3+浸润T细胞与预后之间的相关性随后在胃癌和非胃癌DLBCL亚组中独立评估[46，由Hans算法定义[47］．尽管在胃癌和非胃癌DLBCL中FOXP3+细胞的绝对数量相似，但大量肿瘤浸润的FOXP3+细胞在胃癌中具有良好的预后价值(DFS)，但在非胃癌亚组中与不良临床结局相关。在本研究中，FOXP3+细胞在肿瘤内的定位，这一特征已被证明影响其在实体肿瘤中的临床价值[48，尚未得到评估。

来那度胺能抑制FOXP3+ CTLA4+CD4+CD25细胞的增殖^高T_注册用IL-2培养健康供体外周血细胞7天[49］．此外，来那度胺还能抑制T_注册细胞对抗自体反应细胞在体外．这种抑制活性与FOXP3和OX40表达的减少有关。然而，据我们所知，还没有关于来那度胺对T_注册从DLBCL肿瘤样本中提取。

2．3.直接作用于肿瘤细胞

ABC DLBCL的一个标志是NF的构成性激活κB途径，它们赖以生存和增殖的途径[34］．NFκ通过影响B细胞受体nf的致癌驱动突变介导的B激活κB信号(在[50])。除了对微环境的影响外，来那度胺已被证明对DLBCL细胞系有直接影响，NF降低κB活性和DNA合成的阻滞[51］．

3.第二部分:来那度胺与DLBCL的治疗

3．1.来那度胺对复发/难治性DLBCL的反应

来自早期临床试验的数据表明，来那度胺对复发/难治性DLBCL有显著的活性，无论是单药治疗还是与美罗华联合治疗。发表结果如表所示1．

第一项II期试验是一项单组、多中心试验(NHL002)，评估来那度胺单药口服(25 mg/天，21天，每28天)对49例复发或难治性侵袭性NHL患者的安全性和有效性[52］．其中26例患者复发/难治性DLBCL。平均年龄为65岁。所有这些患者都经过了四种治疗方案的重度预处理。总有效率(ORR)为19%，包括3个完全缓解(CRU + CR)和2个部分缓解(PR)。

随后进行了一项国际II期研究(NHL003)，纳入218例难治性/复发b细胞侵袭性淋巴瘤患者，并证实来那度胺对这类患者的疗效[53］．纳入108例弥漫大b细胞淋巴瘤患者。与之前的研究一样，治疗包括来那度胺25 mg口服，每天1次，第1-21天，每28天为一个周期。30例患者(28%)表现出客观缓解(8例CR, 22例PR)。有趣的是，来那度胺治疗的反应与肿瘤负担、先前治疗的数量和类型无关。与包括的其他类型淋巴瘤(套细胞淋巴瘤、转化大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、III级)相比，DLBCL患者的无进展生存期(PFS)最短。

相反，转化型大细胞NHL患者()有明显较好的结果[53］．中位无进展生存时间为5.1个月，中位缓解时间为12.8个月。在一项分析33例转化滤泡性淋巴瘤(tFL)、转化慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(tCLL/SLL)患者的研究中进一步探讨了这些结果[55］．来那度胺给药剂量相同。tFL患者的ORR为57%，中位缓解持续时间为12.8个月。来那度胺单药治疗无tCLL/SLL患者反应。

这些令人鼓舞的结果在一项回顾性研究(REVEAL研究)中得到了证实，该研究显示，重度预处理的LNH复发患者在3个疗程后的客观缓解率为69.2% [59］．

当与利妥昔单抗联合使用时，ORR的结果似乎与来那度胺单用相同，ORR为35% [54］．然而，CR的数量似乎更高，因为除1例应答患者外，几乎所有患者都处于CR状态。在本试验中，治疗计划包括来那度胺诱导期(20mg /d，D1-D21(28天一个周期，共4个周期)和利妥昔单抗(375 mg/m2，每个周期第1天和第21天，共4个周期)和来那度胺对应答者(CR, PR, SD)的维持治疗。有趣的是，一名诱导后PR患者在维持期间转变为CR。

有趣的是，来那度胺维持治疗目前正在二线化疗(ICE、DHAP/DHAOx或MINE方案)和利妥昔单抗至少部分缓解的复发DLBCL患者中进行试验，28例患者中25 mg / d，持续21天，直到病情进展(NCT00799513)。

3．2．来那度胺单独治疗DLBCL的毒性

当来那度胺单药治疗以“标准”剂量25mg /d D1-D21循环28天时，最常见的3和4级不良事件是33%至41%的患者出现中性粒细胞减少，20%的患者出现血小板减少。中性粒细胞减少很少并发发热性中性粒细胞减少，报道有2-6%的患者。无神经病变报告。2%的患者出现深静脉血栓形成。其他III-IV级毒性为贫血(<10%)和5%的患者出现乏力。这些毒性需要在两项试验中减少三分之一的患者的剂量[52,53)(表2）.从第一次减剂量或中断治疗的中位时间为33天[53］．导致剂量减少的最常见原因是中性粒细胞减少(56%)和血小板减少(31%)[53］．

3．3.来那度胺在DLBCL一线治疗中的应用

来那度胺和标准R-CHOP21的联合最近已在I-II期几个小组的会议上发表或报道[56］．这种“R2-CHOP”策略被提出给一线治疗的患者(表1)3.）.来那度胺测试的剂量水平在5毫克到25毫克/天之间。治疗周期为10 ~ 14天。剂量限制毒性主要发生于血液毒性，这是最常见的不良事件。28%至88%的患者出现III-IV级中性粒细胞减少，10%至30%的患者出现III-IV级血小板减少。一半的患者观察到I-II级神经病变，约10%的患者观察到III-IV级神经病变。

除了来那度胺和r -化疗的联合，一线给药来那度胺的另一种方法是R-CHOP诱导后的维持治疗策略。来那度胺在维持试验中似乎有吸引力，有几个积极的论点。这是一种口服药物，易于服用。早期的抗肿瘤疗效和免疫调节作用已显现，最终耐受性可接受。该策略目前正在由LYSA进行的一项国际试验中进行研究(EUDRACT编号:2008-008202-52)，该试验建议来那度胺在应答患者R-CHOP21或R-CHOP14后的维持中(CR + PR) [60]，年龄60 - 80岁，至少有一种IPI不良预后因素。

3．4．细胞起源和对来那度胺的反应

基于来那度胺的生物学原理和DLBCL的新分类[4， Hernandez-Ilizaliturri等人最近报道了来那度胺对复发/难治性DLBCL的反应，分析了他们的亚组:生发中心b细胞(GCB- like)或非终末中心b细胞(non-GCB- like)- DLBCL [61］．采用基于免疫组化CD10、BCL6和IRF4/MUM1表达的Hans算法回顾性分析了40例患者[47］．23例为gcb样DLBCL, 17例为非gcb样DLBCL。在缓解率、PFS和OS上观察到差异。非gcb样DLBCL患者的ORR率显著高于gcb样DLBCL患者(OOR率，53% vs 9%，）.完全缓解率为23.5对4.3%。中位无进展生存期分别为6.2个月和1.7个月。未观察到OS的差异。

4.结论

来那度胺是治疗复发和一线治疗DLBCL的一种有前途的药物。一些试验报告了单药治疗以及与利妥昔单抗单独或免疫化疗相关的有趣结果。耐受性似乎是可以接受的，最近发表的试验的长期结果应该有助于确定该药物在DLBCL患者治疗策略中的位置。许多新的治疗分子正在开发或处于I/II期评估中，为了破译来那度胺在DLBCL亚群中的确切作用机制，以开发合理的组合，还需要一些额外的生物学工作[62］．

作者的贡献

C. Thieblemont, M.-H。delfauo - larue对本文的贡献是相同的。

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