二级主要恶性肿瘤在多发性骨髓瘤:一个老对手再现gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

骨髓瘤的治疗在过去的半个世纪里经历了非凡的改进。这些进步都伴随着一个关心二级主要恶性肿瘤(spm)。已经知道了几十年,扩展与烷基化化疗药物治疗,如美法仑,携带的风险增加therapy-related骨髓增生异常综合征和/或急性髓系白血病(AML t-MDS /),累积的风险高达10 - 15%。大剂量化疗联合自体干细胞支持成为骨髓瘤在1990年代被广泛接受。尽管使用高剂量的美法仑,t-MDS / AML的风险这个过程估计不到5%,这归因于移植前治疗风险。最近,lenalidomide可能与spm协会受到审查。为时过早声明一个因果关系,但似乎增加了几项研究报告使用的spm lenalidomide维护。当前研究应该修改和未来研究计划更好的定义spm的风险和风险因素和机制的发展。患者应该被教育关于这种潜在的担忧,但当前使用lenalidomide通常不应该被改变,直到进一步的数据是可用的。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

骨髓瘤治疗的进化的一个成功故事在对抗癌症。当前对骨髓瘤治疗方案包括美法仑,其他细胞毒性剂、糖皮质激素,高剂量治疗自体干细胞移植(热变形/ SCT),而最近,小说bortezomib等代理,萨力多胺,lenalidomide。尽管对骨髓瘤病人预后状况明显改善,疾病是无法治愈的,由多个复发的特点。Therapy-related脊髓发育不良和急性髓系白血病(AML t-MDS /)被认为是治疗的结果与烷化剂和/或蒽环霉素。类似的担忧已经筹集了潜在的增加二级主要恶性肿瘤(spm)骨髓瘤患者暴露于lenalidomide,特别是长期暴露在维护环境。gydF4y2Ba

在本文中,我们将回顾骨髓瘤治疗的发展历史,特别强调二次癌症的风险,并检查的可用数据与lenalidomide spm见过的风险。我们还推测lenalidomide的机制(s)可能会增加第二个癌症的风险。最后,我们做一些建议关于我们目前的理解是如何影响我们的治疗决策和建议为未来的研究方向。随着新数据的出现关于lenalidomide和spm的风险,我们希望本文将有助于把这些信息放在合适的角度。gydF4y2Ba

2。第二个癌症在多发性骨髓瘤gydF4y2Ba

spm不是一个罕见的癌症患者中发生。NCI的SEER程序分析了从1973年到2000年其数据库和报道,spm的累积发病率近14%在25年的跟踪为癌症病人一般(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。骨髓瘤患者的发病率6.1% spm在20年,但总体率不高于一般人群。然而,AML的相对风险增加,慢性粒细胞性白血病,卡波西氏肉瘤。白血病,尤其是AML,占最大的癌症过度,可能反映了烷基化剂治疗。gydF4y2Ba

芬兰白血病组进行了回顾,长期跟踪432与传统化疗患者骨髓瘤(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。二级固体癌症的数量和分布类似于普通人群,但白血病的精算风险几乎是10%,9年。瑞典注册表数据库,其中包括8656名骨髓瘤患者发现spm的风险(5.5%gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。根据他们的分析,骨髓瘤患者显著增加AML的风险(标准化发病率比,比观察/预期gydF4y2Ba;95%置信区间,5.7 - -11.4),轻微的风险增加非霍奇金淋巴瘤(NHL) (gydF4y2Ba;95%置信区间,1.12 - -2.57),降低固体癌症风险(gydF4y2Ba;95%可信区间,0.73 - -0.90)。总之,基于老的注册数据,AML在骨髓瘤患者观察到的风险增加。gydF4y2Ba

3所示。化疗对多发性骨髓瘤gydF4y2Ba

化疗对骨髓瘤的使用始于1962年,当时美法仑被首次报道活动这种疾病(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。许多患者接受无限期继续课程美法仑直到疾病进展或不可接受的毒性gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。组合添加其他化疗药物,如长春新碱、卡莫司汀,阿霉素或nitrosureas美法仑/强的松骨干显示响应率稍高,但没有生存利益(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。无论治疗,所有患者复发,所以维持疗法成为有吸引力的概念与延长缓解的目标。试验后测试维护化疗反应melphalan-based感应没有临床或独自生存利益在观察gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。病人接受维护稍微缓解持续时间长,抵消了低利率的第二个缓解,建议维持治疗导致耐药复发的时候(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

无限美法仑治疗的实践蓬勃发展也受到审查,因为担心次要的恶性肿瘤。凯尔等人是最早提出一个协会之间的长期使用美法仑和脊髓发育不良和/或急性髓系白血病(MDS / AML) (gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。一些质疑MDS / AML骨髓瘤自然历史的一部分,就像在其他血液疾病。尽管这一观点被受几个报告病例的治疗骨髓瘤和并发AML在文献[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba],普遍的结论是,这种情况下代表协会的机会。随着时间的推移,MDS和AML成为公认的并发症等其他肿瘤化疗后霍奇金淋巴瘤(HL)和卵巢癌,很接受,无论指示,化疗是直接负责这风险增加由于机制包括直接DNA损伤。gydF4y2Ba

报道的t-MDS / AML患者骨髓瘤美法仑范围从5年从3%和10%在8年,估计在10年高达25% (gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。更高的累积剂量的美法仑MDS / AML[的风险增加gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。环磷酰胺似乎也有风险,但不如美法仑(所以gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。t-MDS / AML进行严峻的预后的诊断与报告中位数生存不到3个月的gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。然而,使用美法仑依然gydF4y2Ba事实上的gydF4y2Ba几十年的标准。gydF4y2Ba

4所示。热变形/ SCT多发性骨髓瘤gydF4y2Ba

与大剂量使用自体骨髓移植治疗骨髓瘤美法仑成为被广泛接受的标准照顾IFM 90试验显示风平浪静后移植患者和整体生存的这个过程(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。使用热变形/ SCT对实体肿瘤和血液恶性肿瘤,包括骨髓瘤,大幅增加在1990年代(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。例MDS AML /热变形后,发现了一些严重的担忧引起白血病的风险的过程。gydF4y2Ba

t-MDS的风险/热变形后AML / SCT首次更清晰定义的淋巴瘤患者人群。为淋巴瘤患者移植明尼苏达大学的经验累积发病率14.5% t-MDS / AML [gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。与患者年龄和增加的风险负担的移植前(烷基化剂gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。阿甘等人报道15年累积发病率为11%,表明不仅MDS / AML(相对的风险增加gydF4y2Ba),而且淋巴组织障碍(gydF4y2Ba)和实体肿瘤(gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。有趣的是,这种分析包括800名患者自体移植物对各种条件但没有报告病例的MDS AML / 123骨髓瘤患者的子集。gydF4y2Ba

考虑到历史经验与melphalan-associated t-MDS / AML,担心出现在骨髓瘤患者大剂量美法仑的风险。戈文达拉扬等人回顾了188分与骨髓瘤进行了热变形/ SCT阿肯色大学(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。117年病人延长疗程的化疗前串联自体,7例MDS见,而在71名患者接受化疗前移植有限,没有看到例MDS。他们得出的结论是,前治疗可能是MDS的原因在大多数情况下热变形/ SCT之后,这一发现镜像从研究结论霍奇金淋巴瘤(HL) [gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

阿肯色州再次经历了十多年后,这一次包括3077名患者发生热变形/ SCT对骨髓瘤,其中大多数是治疗的总治疗或总therapy-like协议(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。MDS-associated细胞遗传学异常被认为在6%,尽管在这些情况下,大约2/3核型变化只是暂时的。临床上明显的MDS / AML的风险更少,估计只有1%的移植患者。诊断后存活t-MDS / AML移植患者一直贫穷的大多数研究中位数约6个月(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

总之,现代研究表明t-MDS率/热变形后AML / SCT对骨髓瘤组与更高的利率不到5%,收到了更多以前alkyating-containing疗法。这种风险是低于大多数报道系列淋巴瘤,这可以解释说,在某种程度上,早期使用的移植在骨髓瘤,强调避免移植前干细胞损伤因子,和废除使用全身辐照在调节(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

5。Lenalidomide发展和行动机制gydF4y2Ba

免疫调节药物(醯亚氨)代表小说类抗肿瘤药的制剂,包括萨力多胺及其同系物,lenalidomide (cc - 5013)和pomalidomide (cc - 4043) [gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。Lenalidomide有重大活动和骨髓瘤和批准治疗结合地塞米松。Lenalidomide也被证明有活动在各种各样的其他血液恶性肿瘤,包括MDS,非霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病,骨髓纤维化。它有一个指示transfusion-dependent贫血由于低或intermediate-1风险MDS与删除5 q细胞遗传学异常有关。虽然在美国MDS批准,欧洲药品局(EMEA)尚未批准这表明由于初始安全concerns-namely AML进展的风险(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。然而,最近的证据,包括一个随机试验,没有显示风险增加的AML MDS患者lenalidomide [gydF4y2Ba28gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

lenalidomide的故事的发展,广泛的抗肿瘤活性,药品批准考虑其不清楚的作用机制。Lenalidomide有着各种各样的影响,包括抗血管和肿瘤微环境的调制,但似乎其直接杀肿瘤的免疫调节特性在骨髓瘤最相关(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。其杀肿瘤的特性似乎介导部分通过抑制骨髓瘤生存因素,IRF4,导致细胞周期阻滞gydF4y2Ba32gydF4y2Ba],以及caspase-mediated凋亡[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。其免疫调节特性包括刺激的免疫效应细胞,如NK细胞和T细胞(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。的精确的分子目标lenalidomide在多发性骨髓瘤一直难以捉摸gydF4y2Ba35gydF4y2Ba),但最近cereblon已被确定(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。潜在的分子靶点在MDS了其他地方gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

因此,虽然lenalidomide本身是一个简单的化合物,其分子效应是多向性的而知之甚少。此外,这些不同的相对贡献机制antimyeloma活动并没有被很好的特征(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba),可能取决于多个因素,包括肿瘤类型、剂量/时间/ lenalidomide明细表,伴随的药物,和其他病人先前存在的因素。gydF4y2Ba

6。Lenalidomide治疗和关心spmgydF4y2Ba

由于维护令人失望的结果观察化疗,急切地寻求替代品。干扰素(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba和糖皮质激素gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba)都在多个临床试验测试但没有令人信服地证明是有益的(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。小说代理,前所未有的活动,成为了使用维护中设置有吸引力的候选人。gydF4y2Ba

萨力多胺是最好的小说的研究代理post-SCT维护,延长无进展生存(PFS)和/或时间(TTP)在多个研究进展(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。尽管如此,只有2的研究展示了一种生存利益,这可能部分解释为短复发后生存看到一些研究[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba49gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。这再次引发了担忧的选择耐药克隆复发或进展的时候gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。萨力多胺的使用维护从未被大多数常规处方医生由于其副作用和缺乏一致的死亡率。gydF4y2Ba

lenalidomide和bortezomib都被评估为维持治疗。前期和复发的疾病,同时代理提供高水平的活动具有独特但有利副作用概要文件。Lenalidomide口服,普遍缺乏累积神经性萨力多胺或bortezomib的潜力,因此,可能是最有前途的药物在这个设置。小说代理的组合也被研究,作为维护(gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在小说的时代代理,第二恶性肿瘤被忽视的严重关切。三个最近发表的研究,然而,引发了大量的到期利息spm的风险增加(表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。所有三个阶段3、安慰剂对照、随机试验测试lenalidomide作为维持治疗,热变形后/ SCT (IFM 2005 - 002年,100104年CALGB)或诱导治疗后(mm - 015)。这些研究是至关重要的,因为他们代表了第一个也是唯一一个随机试验到目前为止报道,有前瞻性和故意测量spm在多发性骨髓瘤患者维护lenalidomide和安慰剂。gydF4y2Ba

在IFM 2005 - 002年的研究中,患者在65岁之后nonprogressive病热变形/ SCT收到2周期的整合lenalidomide然后被随机分配或者维护lenalidomide(10 - 15毫克每天)或安慰剂(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。Lenalidomide改善无进展生存中值23个月41个月(gydF4y2Ba,gydF4y2Ba)。四年的双臂总体存活率是75%。spm的发病率是3.1 / 100和1.2每100(白细胞数量接受lenalidomide和安慰剂的病人,分别为(gydF4y2Ba)。有13个报告与安慰剂与lenalidomide血液肿瘤和5但MDS的数量(5和4)/ AML相似。令人惊讶的是,7例急性淋巴细胞白血病或霍奇金淋巴瘤lenalidomide维护中记录的胳膊,没有安慰剂的手臂。所有病人收到了至少2年以来lenalidomide和维护的最佳时间是未知的,IFM已经当选为安全原因停止试验,其余患者中断lenalidomide还在缓解。gydF4y2Ba

100104年CALGB研究中,患者年龄在70年以下的阶段》骨髓瘤有诱导治疗热变形/ SCT[紧随其后gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。那些稳定的疾病或更好的被随机天100 - 110具有重要lenalidomide直到进展(10 - 15毫克每天)或安慰剂。估计平均TTP 46个月lenalidomide和27个月的安慰剂,IFM的研究结果相似。spm的累积发病率为8% lenalidomide维护部门和3%的安慰剂的手臂,但更引人注目的,有8例血液肿瘤(包括与MDS 6 / AML)看到lenalidomide只有1和安慰剂。这项研究已经报道与维护lenalidomide获益。gydF4y2Ba

mm - 015随机老年患者1 3武器:MPR-R(美法仑、强的松和lenalidomide感应维护lenalidomide)紧随其后,MPR(美法仑、强的松和lenalidomide感应),或国会议员(美法仑和强的松感应)gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。9周期诱导治疗后,MPR-R手臂收到维修lenalidomide 10毫克每28天,21例,而另两臂接受安慰剂的维护。中位数PFS与MPR-R大大延长(31个月)与MPR(14个月)和国会议员(13个月)。生存无显著差异。有12例MPR-R SPM的手臂,9例MPR的手臂,和4例MP臂(gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。10例MDS / AML的lenalidomide包含武器(发生率2.6%)和1例MP手臂(0.6%)。实体肿瘤的数量很低,没有重大差异群体之间。gydF4y2Ba

其他几个报告提供了长期,尽管事后,lenalidomide安全数据(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba58gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。spm的所有报道相对较低的数字,包括MDS / AML,发病率从7.4%至1.5。spm的观察利率通常是没有根据历史SEER数据高于预期。分析池11参加试验的数据表明,之间没有相关性spm的发展和累积剂量或lenalidomide收到时间gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。随机009/010毫米的分析研究指出更高的利率的非黑素瘤皮肤癌患者随机分配到lenalidomide与安慰剂比较(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。没有spm报道协议治疗停药后导致作者得出这样的结论:在第二个癌症的确定有很大的障碍在长期跟踪。gydF4y2Ba

7所示。讨论gydF4y2Ba

目前,有问题多于答案,所以我们设计了我们讨论的一些最相关的问题。gydF4y2Ba

7.1。有一个真正的风险和Lenalidomide spm吗?gydF4y2Ba

当总体风险相对较小,因为它们似乎与spm在骨髓瘤,它将变得更加困难和确定性的结论。其他一些实用的和统计的局限性分析数据时存在。spm可能低估了如果不专门跟踪后续期间,尤其是在研究。另一方面,overreporting或过度诊断spm可能发生如果他们预计治疗武器。在回顾或事后分析,数据收集的方法可能低于预期。最后,一些报告观察利率spm的非随机人群相比,这有时会误导。有些担忧最小化在分析结果随机、安慰剂对照试验的gydF4y2Ba先天的gydF4y2Ba目的测量spm。然而,交叉,无论是打开或关闭研究中,仍有可能影响最终的结果。100104年CALGB审判,绝大多数(67%)的病人安慰剂的胳膊交叉在lenalidomide截断符号。IFM的2005 - 002 mm - 015试验,截断符号后患者仍在指定的治疗,但很可能他们中的许多人收到时打捞lenalidomide进展。gydF4y2Ba

尽管有这些限制,有一些潜在的重要观察,值得关注和需要验证。入侵的累积利率spm lenalidomide手臂穿过3随机研究是相当一致的,从7到7.8%,从而加强观察。所有3项研究报告增加数字lenalidomide手臂的血液恶性肿瘤,特别是2的研究报告增加MDS / AML的数字。报道固体癌症一直在异构类型。其他审查研究报告lenalidomide患者群的长期结果。这些研究表明低风险的spm的利率不超过预期基于SEER数据。gydF4y2Ba

总的来说,回顾和注册表数据不支持的风险增加spm慢性lenalidomide疗法。然而,最近发表的随机试验证明一个信号表明并非如此。发展中血液恶性肿瘤的风险,包括MDS / AML,似乎大于固体癌症的风险。gydF4y2Ba

7.2。spm的发展的风险因素是什么?gydF4y2Ba

治疗相关的风险因素迄今为止最受关注。当然强相互作用的可能性接触美法仑,接触lenalidomide, MDS / AML的风险增加。在上述随机研究,患者美法仑诱导疗法或维护lenalidomide之前热变形/ SCT的一部分。此时没有数据表明持续时间或增加剂量的lenalidomide对应于spm的风险增加。其他化疗药物的leukemogenicity是否会使lenalidomide仍有待观察。例如,IFM 2005 - 002试验的结果表明增加的血液肿瘤接受串联移植或移植前化疗,其中包括环磷酰胺、依托泊苷、顺铂。gydF4y2Ba

Non-treatment-related因素不太清楚但可能扮演重要的角色。潜在的疾病风险因素包括基线复杂的细胞遗传学和骨髓瘤的亚型。mm——015年的研究指出,最终的MDS患者的3 / AML lenalidomide手臂是一小群11的一部分病人复杂的细胞遗传学基线(gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。免疫球蛋白和IgA同形像开战病人已报告的风险增加MDS / AML [gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。宿主因素,如遗传多态性(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba)、环境因素和行为因素也被假定为危险因素。gydF4y2Ba

7.3。有哪些潜在的因果机制Lenalidomide-Associated spm吗?gydF4y2Ba

一个真正令人满意的解释需要更好的理解如何lenalidomide血液恶性肿瘤患者的工作,更不用说骨髓瘤。这是一个活跃的研究领域,但肯定需要做更多的工作。与传统的细胞毒性化疗,lenalidomide没有显示出诱变在广泛的基因毒性的研究表现在其发展潜力(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]gydF4y2Ba。gydF4y2Ba尽管致癌性试验没有执行,长期在老鼠和猴子的研究并没有发现潜在的致瘤性。然而,lenalidomide显然myelosuppressive杀肿瘤的,经过长时间接触可能会影响干细胞动员和收集的能力。也许这些属性的信号myelotoxicity可能使MDS或者AML。也可以推测lenalidomide的免疫调节特性及其对肿瘤微环境的影响可能允许传播的异常克隆会导致一个恶性肿瘤。行动的复杂机制负责lenalidomide的活动,其分子目标不清楚,很难依靠临床前数据评估lenalidomide安全和肿瘤的潜力。gydF4y2Ba

7.4。骨髓瘤研究社区需要做什么呢?gydF4y2Ba

是一个伟大的需要额外的系统数据采集确定lenalidomide是否真正与spm有关,如果是这样,什么类型。对于正在进行的研究,修正协议应包括加强监测和精确测量的第二个癌症。小心监测MM009/010皮肤癌可能重要研究报告增加数字lenalidomide手臂。虽然大部分皮肤癌在早期发现和治疗的阶段,发现增加的皮肤癌代表理论水平的癌症促进lenalidomide的潜力。gydF4y2Ba

前瞻性随机研究lenalidomide和安慰剂,包括spm作为一个定义良好的端点将是理想的。然而,这种性质的研究可能很难计划现在lenalidomide已经建立了一个有效的标准治疗骨髓瘤。然而,醯亚氨,包括pomalidomide也正在评估各种其他恶性肿瘤以及良性的自身免疫介导的疾病。小心监测spm应该纳入这些试验。未来的协议应包括骨髓检查与常规细胞遗传学分析监测。gydF4y2Ba

小心积累数据的统计分析将至关重要。spm的风险相对较低,少量报道spm可以显著改变结果。我们建议发病率的spm(即风险调整的人力和时间。,每100人年)率。这减轻了可能高估了spm的风险lenalidomide-treated病人由于长患者的生存。gydF4y2Ba

临床和临床前研究才能更好地阐明lenalidomide的作用机理及其在二次癌症潜在的作用。下面列出了一些重要的问题需要解决。gydF4y2Ba(我)gydF4y2Balenalidomide暴露的数量有关系(剂量、持续时间或计划)和spm的风险?gydF4y2Ba(2)gydF4y2Ba做基线细胞遗传学异常增加发展中spm的风险?gydF4y2Ba(3)gydF4y2Ba病人年龄或之前的历史恶性肿瘤的危险因素spm的发展吗?gydF4y2Ba(iv)gydF4y2Ba还有其他治疗(例如,类型的化疗),主机(例如,单核苷酸多态性),或疾病(如基因畸变)相关风险因素或生物标志物spm的发展吗?gydF4y2Ba(v)gydF4y2Ba有什么特点、预后和自然历史的spm吗?发展的时间是什么?对于t-MDS / AML,什么类型的细胞遗传学和分子改变和他们不同的模式已经建立的情况下由于细胞毒性化疗或放疗吗?gydF4y2Ba

7.5。这种改变我们如何治疗骨髓瘤患者吗?gydF4y2Ba

在我们看来,没有足够的证据得出结论,这个时候lenalidomide明确第二癌症的风险增加,但有一个引起人们的关注。患者应该被告知的潜在风险增加spm和一个明智的决定应该记住的风险和好处。lenalidomide治疗活动性疾病的好处在前期和复发设置是证据确凿的,包括更好的和更深入的反应,再无进展生存,再整体存活率与老标准疗法(gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。信息我们现在不应该彻底改变决策过程对于大多数这些病人。gydF4y2Ba

在维护设置,风险-效益分析可能更复杂。扩展lenalidomide疗法的风险不仅包括spm还myelosuppression等著名的毒性,疲劳,和血栓形成。研究一贯表明lenalidomide维护结果在疾病控制的相当大的改善。CALGB 100104研究最近也生存benefit-an激动人心的结果表明,在其他研究中尚未被证实。lenalidomide spm相关的风险,如果有的话,目前定义糟糕但可能估计约7%,讨论的目的。因此,应该牢记的是,对于大多数骨髓瘤患者,死亡的竞争风险由于疾病进展超过spm的风险(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。事后分析CALGB 100104试验包括spm的主要事件(疾病进展和死亡)和EFS仍然显示一个令人印象深刻的改善(HR 0.53, 95%可信区间,0.41 - -0.69)与安慰剂比较,对维护lenalidomide病人。gydF4y2Ba

一种情况也会使医生/病人讨论针对lenalidomide维护是当病人有一个已知的癌症遗传倾向,如BRCA或一个强大的个人或家庭成员的癌症。虽然没有公司在这方面的数据,我们不觉得这完全排除了使用lenalidomide维护,我们的经验,这些病人不愿追求这种策略,倾向于储备的使用这种药物,直到进展的时间。gydF4y2Ba

我们建议所有病人开始lenalidomide维护基线骨髓和细胞遗传学检查,以确保没有明显发育不良或有关细胞遗传学异常的证据。应该有一个低阈值与核型分析骨髓仔细分析原因不明的血球减少患者坚持尽管lenalidomide撤军。病人应该接受适龄癌症筛查措施和临床医生应该高度怀疑的心理指标在评估病人症状或发现可能代表一个恶性肿瘤。gydF4y2Ba

8。最终的想法gydF4y2Ba

Lenalidomide是一个令人兴奋的药物与令人印象深刻的活动范围和深度。不断调查和应用lenalidomide骨髓瘤和其他血液恶性肿瘤,有大量需要定义spm的可能贡献。这种担心是合理的,但,在很大程度上,由于生存在骨髓瘤患者的显著改善。骨髓瘤研究社区有很多工作要做,阐明这一重要问题。与此同时,我们的心境非常相似的凯尔等人谁先认为大约35年前,“晚死亡经过长时间的缓解骨髓瘤多是倾向于早期死亡没有缓解”(gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

h . r . Terebelo说话代表Celgene公司和年。j . a .探测器已经收到了CME项目研究经费,扬声器(没有促销来说)Celgene公司和年。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者要感谢查尔斯·a·希弗的审查。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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